Neue Modellsysteme zum Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen
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Neue Modellsysteme zum Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen Neue Modellsysteme zum Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen Einleitung Vom Gen zum Protein Das Gehirn Modellsysteme Transgene Tiere Neurodegenerative Erkrankungen Morbus Parkinson Morbus Parkinson Modelle zu Morbus Parkinson Morbus Alzheimer Morbus Alzheimer Modelle zu Morbus Alzheimer Einleitung Vom Gen zum Protein Gene steuern das Zellverhalten, indem sie die Proteine produziert. Promotoren fungieren als “Genschalter” Enhancer als “Verstärker” Transkriptionsfaktoren, die sich an die Promotor-Enhancerregionen heften, verstärken oder inhibieren die Transkription Das Gehirn
Modellorganismus Fadenwurm Caenorhabditis elegans
Modellorganismus Fruchtfliege Drosophila melanogaster
Modellorganismus Zebrafisch Danio rerio
Modellorganismus Maus Mus musculus
Transgene Tiere Überexpression (Transgene) Einbringen eines zusätzlichen Gens. Dies führt zu einem Funktionsgewinn. Durch die Wahl des Promotors wird der Ort und die Menge der Expression bestimmt. Knock-out Entfernung eines Gens. Dies führt zu einem Funktionsverlust. Knock-in Veränderung des natürlichen Gens, z.B. Einführung einer Punktmutation, oder Austausch eines endogenen Gens durch ein Fremdgen. Dies führt zu der Expression eines mutierten bzw. Fremdgens in normaler Menge Herstellung transgener Tiere Konventionelle Veränderung Herstellung transgener Tiere Konventionelle Veränderung Gezielte Veränderung (Gene Targeting) Veränderung eines Zielgens durch Einführung eines zusätzlichen DNA Fragments. Einführung einer Deletion. Gezielte Veränderung einzelner Nukleotide Herstellung transgener Tiere Konventionelle Veränderung Gezielte Veränderung (Gene Targeting)Konditionelle Veränderung Gerichtete genetische Abwandlung, die nur ein spezifisches Gewebe oder einen Zeitabschnitt in der Entwicklung eines Organismus oder beides betrifft. Neurodegenerative Erkrankungen “ Clearly, neurons are always riding on the edge; with their high metabolic requirements and meager provisions, they are extremely vulnerable cells. … …Happy neurons are all alike: every unhappy neuron dies in its own way ” Hutchings and Barker Why Neurons Die: Cell death in the nervous system (1998) Familiäre oder sporadische Erkrankungen, die neuropathologisch durch fortschreitenden Untergang bestimmter Populationen von Nervenzellen und Ersatz durch Gliagewebe gekennzeichnet sind. Neurodegenerative Erkrankungen Klinische Klassifikation Demenzerkrankungen (z.B. Alzheimer) Verlust erworbener intellektueller Fähigkeiten Gedächtnis und mindestens eines der folgenden Merkmale Störung des abstrakten Denkens Vermindertes Urteilsvermögen Störung anderer kortikaler Funktionen Persönlichkeitsveränderungen Neurodegenerative Erkrankungen Klinische Klassifikation Demenzerkrankungen (z.B. Alzheimer) Zentrale Bewegungsstörungen (Basalganglienerkrankungen z.B. Parkinson) Die Kontrolle der Willkürmotorik, also von Bewegungen, die bewusst ausgeführt werden, ist in Folge von degenerativen Erscheinungen der Basalganglien gestört. Neurodegenerative Erkrankungen Klinische Klassifikation Demenzerkrankungen (z.B. Alzheimer) Zentrale Bewegungsstörrungen (Basalganglienerkrankungen z.B. Parkinson) Ataxien (z.B. Spinocerebellar Ataxie) Verlust oder Störung der Bewegungsabläufe und der Haltungsinnervation mit Auftreten unzweckmässiger Bewegungen in Folge gestörter Muskelkoordination. Neurodegenerative Erkrankungen Klinische Klassifikation Demenzerkrankungen (z.B. Alzheimer) Zentrale Bewegungsstörrungen (Basalganglienerkrankungen z.B. Parkinson) Ataxien (z.B. Spinocerebellar Ataxie) (z.B. ALS Amyotrophe Lateralsklerose ALS) Motorische Störungen ausgehend von einem neuronalen Verlust im pyramidalen System. Molekulare Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen Amyloid-Erkrankungen (Alzheimer) Einlagerung von bestimmtem Proteinen (Amyloid oder Paraamyloid) in die Grundsubstanz des Bindegewebes Molekulare Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen Amyloid-Erkrankungen (z.B. Alzheimer) Tauopathien (z.B. Alzheimer) Eine Gruppe von degenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems, die auf eine abnorme Phosphorylierung und Aggregation des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau zurückzuführen sind Molekulare Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen Amyloid-Erkrankungen (z.B. Alzheimer) Tauopathien (z.B. Alzheimer) Synukleopathien (z.B. Parkinson) Neurodegenerative Erkrankungen, bei denen es zur Bildung von Lewy Körperchen kommt. Die Lewy-Körperchen bestehen überwiegend aus Synuklein, einem natürlichen, aber in seiner Struktur krankhaft veränderten Protein. Molekulare Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen Amyloid-Erkrankungen (z.B. Alzheimer) Tauopathien (z.B. Alzheimer) Synukleopathien (z.B. Alzheimer) CAG Repeat Erkrankungen (z.B. Huntington) Mutationen, die durch CAG-Repeat-Verlängerungen (Wiederholungen des Codons Cytosin-Adenin-Guanin) charakterisiert sind und zu langen Polyglutaminen führen. Morbus Parkinson Erstmals 1817 von Parkinson in seinem “An Essay on the Shaking Palsy” beschrieben. Familiärer idopatischer Parkinson (<40 Jahre, 5-10% der Partienten) Sporadischer idiopatischer Parkinson (>50 Jahre) Morbus Parkinson Klinisches Erscheinungbild Gang- und Gleichgewichtsstörungen Zittern Muskelsteifigkeit Morbus Parkinson Pathologie Primär degenerativ. Verlust von Neuronen Hauptsächlich dopaminerger Neurone der Substantia nigra pars compacta Morbus Parkinson Pathologie Basalganglienerkrankung Sekundäre Überfunktion des Striatums (Enthemmung) Morbus Parkinson Krankheits Faktoren Genetische Faktoren -Synuclein (Park1) Parkin (Park2) Sepiapterinreductase (Park3) Ubiquitin C-terminale Hydrolase (Park5) TAU Umwelt Faktoren Unreine Drogen (MPTP in Heroin) Virale Infektion (Influenca A) Trauma (Boxer) Pestizide und Herbizide Mangan Endogene Neurotoxine Morbus Parkinson -Synuclein Mutationen des -Synuclein führen zu oxidativen Stress Synuclein Transgene Tiere: C. elegans Drosophila melanogaster Mäuse Neurotoxin Modelle: MPTP/MPP+ und 6-OHDA C. elegans , Drosophila melanogaster Fische Mäuse Ratten Primaten Morbus Parkinson in C. elegans
Morbus Parkinson in C. elegans
Morbus Parkinson in C. elegans Expression von Mutanten humanen -Synuclein unter der Kontrolle des DAT Promotors führt zu einem Verlust von DA Neuronen Morbus Parkinson in Drosophila
Morbus Parkinson in Drosophila Die Expression von mutanten humanen Morbus Parkinson in Drosophila
Morbus Parkinson in Drosophila Der Verlust von DA Neuronen kann pharmakologisch aufgehoben werden (Geldanamycin) Morbus Parkinson -Synuclein Knockout Mäuse
Morbus Parkinson in transgenen Mäusen Mutantes humanes -Synuclein in Mäusen Morbus Parkinson Die Suche nach neuen Faktoren
Morbus Parkinson Die Suche nach neuen Faktoren Mutagenese von Zebrafischen zur Identifizierung neuer Faktoren der DA Neuronen Entwicklung Morbus Alzheimer Erstmals von Alois Alzheimer 1906 als eine "eigenartige Krankheit der Hirnrinde" beschrieben Die Alzheimersche Krankheit ist eine fortschreitende, degenerative Erkrankung. Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz Morbus Alzheimer Klinisches Erscheinungsbild
Morbus Alzheimer Pathologie Primar degenerativ. Verlust von Neuronen Hauptsächlich Neurone des Vorderhirns und der Großhirnrinde (cholinerge Neurone) Morbus Alzheimer Pathologie Bildung von Fibrillenveränderungen und pathologischen Ablagerungen in der Hirnrinde “Senile Plaques” mit Amyloid ß-Protein Neurofibrilären Knäulen des TAU Proteins Morbus Alzheimer Krankheits Faktoren Genetische Faktoren Amyloid Vorläufer Protein (APP) Presenelin1 Presenelin2 Apolipoprotein E (APOE) Umwelt Faktoren Aluminium Gehirnverletzungen (Boxen) Morbus Alzheimer Pathologie Die Entstehung von krankhaften Protein Aggregaten Morbus Alzheimer Pathologie Die Bildung von Amyloid ß-Ablagerungen APP transgene Fadenwürmer bilden Amyloid-ß Ablagerungen in Muskelzellen Morbus Alzheimer in Drosophila
Morbus Alzheimer in Drosophila APP und Psen transgene Fliegen entwickeln Plaques und Neuro- degenerationen Ausblick Tiermodelle Tiermodelle ermöglichen die….. Identifizierung von neuen Faktoren, die für den Krankheitsverlauf verantwortlich sind. Identifizierung von Faktoren, die die Regeneration oder Neubildung von betroffenen Populationen von Neuronen bewirken. Aufklärung von Mechanismen, die zu einem neurodegenerativen Krankheitsbild führen. Testung in der Arzneimittelentwicklung (High-throughput-Screening) Entwicklung neuer Therapieansätze für neurodegenerative Erkrankungen. Dostları ilə paylaş:
