Neue Modellsysteme zum Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen



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Neue Modellsysteme zum Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen


Neue Modellsysteme zum Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen

  • Einleitung

    • Vom Gen zum Protein
    • Das Gehirn
    • Modellsysteme
    • Transgene Tiere
  • Neurodegenerative Erkrankungen

  • Morbus Parkinson

    • Morbus Parkinson
    • Modelle zu Morbus Parkinson
  • Morbus Alzheimer

    • Morbus Alzheimer
    • Modelle zu Morbus Alzheimer


Einleitung Vom Gen zum Protein

  • Gene steuern das Zellverhalten,

  • indem sie die Proteine

  • kontrollieren, die eine Zelle

  • produziert.

    • Promotoren fungieren als
    • “Genschalter”
    • Enhancer als “Verstärker”
    • Transkriptionsfaktoren, die sich an die
    • Promotor-Enhancerregionen heften,
    • verstärken oder inhibieren die
    • Transkription


Das Gehirn



Modellorganismus Fadenwurm Caenorhabditis elegans



Modellorganismus Fruchtfliege Drosophila melanogaster



Modellorganismus Zebrafisch Danio rerio



Modellorganismus Maus Mus musculus



Transgene Tiere

  • Überexpression (Transgene)

    • Einbringen eines zusätzlichen Gens. Dies führt zu einem Funktionsgewinn. Durch die Wahl des Promotors wird der Ort und die Menge der Expression bestimmt.
  • Knock-out

    • Entfernung eines Gens. Dies führt zu einem Funktionsverlust.
  • Knock-in

    • Veränderung des natürlichen Gens, z.B. Einführung einer Punktmutation, oder Austausch eines endogenen Gens durch ein Fremdgen. Dies führt zu der Expression eines mutierten bzw. Fremdgens in normaler Menge


Herstellung transgener Tiere



Herstellung transgener Tiere

  • Konventionelle Veränderung

  • Gezielte Veränderung

  • (Gene Targeting)

    • Veränderung eines Zielgens durch
      • Einführung eines zusätzlichen DNA
      • Fragments.
      • Einführung einer Deletion.
      • Gezielte Veränderung einzelner
      • Nukleotide


Herstellung transgener Tiere

  • Konventionelle Veränderung

  • Gezielte Veränderung (Gene Targeting)

  • Konditionelle Veränderung

    • Gerichtete genetische
    • Abwandlung, die nur ein
    • spezifisches Gewebe
    • oder einen Zeitabschnitt
    • in der Entwicklung eines
    • Organismus oder beides
    • betrifft.


Neurodegenerative Erkrankungen

  • “ Clearly, neurons are always riding on the edge; with their high metabolic requirements and meager provisions, they are extremely vulnerable cells. …

  • …Happy neurons are all alike: every unhappy neuron dies in its own way ”

  • Hutchings and Barker

  • Why Neurons Die: Cell death in the nervous system (1998)



Neurodegenerative Erkrankungen Definition

  • Familiäre oder sporadische Erkrankungen, die neuropathologisch durch fortschreitenden Untergang bestimmter Populationen von Nervenzellen und Ersatz durch Gliagewebe gekennzeichnet sind.



Neurodegenerative Erkrankungen Klinische Klassifikation

  • Demenzerkrankungen (z.B. Alzheimer)

    • Verlust erworbener intellektueller Fähigkeiten
      • Gedächtnis
      • und mindestens eines der folgenden Merkmale
        • Störung des abstrakten Denkens
        • Vermindertes Urteilsvermögen
        • Störung anderer kortikaler Funktionen
        • Persönlichkeitsveränderungen


Neurodegenerative Erkrankungen Klinische Klassifikation

  • Demenzerkrankungen (z.B. Alzheimer)

  • Zentrale Bewegungsstörungen

  • (Basalganglienerkrankungen z.B. Parkinson)

    • Die Kontrolle der Willkürmotorik, also von Bewegungen, die bewusst ausgeführt werden, ist in Folge von degenerativen Erscheinungen der Basalganglien gestört.


Neurodegenerative Erkrankungen Klinische Klassifikation

  • Demenzerkrankungen (z.B. Alzheimer)

  • Zentrale Bewegungsstörrungen

  • (Basalganglienerkrankungen z.B. Parkinson)

  • Ataxien (z.B. Spinocerebellar Ataxie)

    • Verlust oder Störung der Bewegungsabläufe und der Haltungsinnervation mit Auftreten unzweckmässiger Bewegungen in Folge gestörter Muskelkoordination.


Neurodegenerative Erkrankungen Klinische Klassifikation

  • Demenzerkrankungen (z.B. Alzheimer)

  • Zentrale Bewegungsstörrungen

  • (Basalganglienerkrankungen z.B. Parkinson)

  • Ataxien (z.B. Spinocerebellar Ataxie)

  • Erkrankungen des motorischen Systems

  • (z.B. ALS Amyotrophe Lateralsklerose ALS)

    • Motorische Störungen ausgehend von einem neuronalen Verlust im pyramidalen System.


Molekulare Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen

  • Amyloid-Erkrankungen (Alzheimer)

    • Einlagerung von bestimmtem Proteinen (Amyloid oder Paraamyloid) in die Grundsubstanz des Bindegewebes


Molekulare Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen

  • Amyloid-Erkrankungen (z.B. Alzheimer)

  • Tauopathien (z.B. Alzheimer)

    • Eine Gruppe von degenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems, die auf eine abnorme Phosphorylierung und Aggregation des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau zurückzuführen sind


Molekulare Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen

  • Amyloid-Erkrankungen (z.B. Alzheimer)

  • Tauopathien (z.B. Alzheimer)

  • Synukleopathien (z.B. Parkinson)

    • Neurodegenerative Erkrankungen, bei denen es zur Bildung von Lewy Körperchen kommt. Die Lewy-Körperchen bestehen überwiegend aus Synuklein, einem natürlichen, aber in seiner Struktur krankhaft veränderten Protein.


Molekulare Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen

  • Amyloid-Erkrankungen (z.B. Alzheimer)

  • Tauopathien (z.B. Alzheimer)

  • Synukleopathien (z.B. Alzheimer)

  • CAG Repeat Erkrankungen (z.B. Huntington)

    • Mutationen, die durch CAG-Repeat-Verlängerungen (Wiederholungen des Codons Cytosin-Adenin-Guanin) charakterisiert sind und zu langen Polyglutaminen führen.


Morbus Parkinson

  • Erstmals 1817 von Parkinson in seinem “An Essay on the Shaking Palsy” beschrieben.

    • Familiärer idopatischer Parkinson (<40 Jahre, 5-10% der Partienten)
    • Sporadischer idiopatischer Parkinson (>50 Jahre)


Morbus Parkinson Klinisches Erscheinungbild

  • Gang- und Gleichgewichtsstörungen

  • Zittern

  • Muskelsteifigkeit



Morbus Parkinson Pathologie

  • Primär degenerativ.

  • Verlust von Neuronen

    • Hauptsächlich dopaminerger Neurone der Substantia nigra pars compacta


Morbus Parkinson Pathologie

  • Basalganglienerkrankung

    • Sekundäre Überfunktion des Striatums (Enthemmung)


Morbus Parkinson Krankheits Faktoren

  • Genetische Faktoren

    • -Synuclein (Park1)
    • Parkin (Park2)
    • Sepiapterinreductase (Park3)
    • Ubiquitin C-terminale Hydrolase (Park5)
    • TAU
  • Umwelt Faktoren

    • Unreine Drogen (MPTP in Heroin)
    • Virale Infektion (Influenca A)
    • Trauma (Boxer)
    • Pestizide und Herbizide
    • Mangan
    • Endogene Neurotoxine


Morbus Parkinson -Synuclein

  • Mutationen des -Synuclein führen zu oxidativen Stress



Morbus Parkinson Tiermodelle

  • Synuclein Transgene Tiere:

    • C. elegans
    • Drosophila melanogaster
    • Mäuse
  • Neurotoxin Modelle: MPTP/MPP+ und 6-OHDA

    • C. elegans,
    • Drosophila melanogaster
    • Fische
    • Mäuse
    • Ratten
    • Primaten


Morbus Parkinson in C. elegans

  • Nass et al. (2002)



Morbus Parkinson in C. elegans

  • Nass et al. (2002)



Morbus Parkinson in C. elegans

  • Expression von

  • Mutanten humanen

  • -Synuclein unter

  • der Kontrolle des

  • DAT Promotors führt

  • zu einem Verlust von

  • DA Neuronen



Morbus Parkinson in Drosophila



Morbus Parkinson in Drosophila



Morbus Parkinson in Drosophila



Morbus Parkinson in Drosophila

  • Der Verlust von DA

  • Neuronen kann

  • pharmakologisch

  • aufgehoben werden

  • (Geldanamycin)



Morbus Parkinson -Synuclein Knockout Mäuse

  • Abellovich et al. 2000



Morbus Parkinson in transgenen Mäusen

  • Mutantes humanes -Synuclein in Mäusen



Morbus Parkinson Die Suche nach neuen Faktoren

  • DA Neurone im Zebrafisch



Morbus Parkinson Die Suche nach neuen Faktoren

  • Mutagenese von Zebrafischen zur Identifizierung neuer Faktoren der DA Neuronen Entwicklung



Morbus Alzheimer

  • Erstmals von Alois Alzheimer 1906 als eine "eigenartige Krankheit der Hirnrinde" beschrieben

  • Die Alzheimersche Krankheit ist eine fortschreitende, degenerative Erkrankung.

  • Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz



Morbus Alzheimer Klinisches Erscheinungsbild



Morbus Alzheimer Pathologie

  • Primar degenerativ.

  • Verlust von Neuronen

    • Hauptsächlich Neurone des Vorderhirns und der Großhirnrinde (cholinerge Neurone)


Morbus Alzheimer Pathologie

  • Bildung von Fibrillenveränderungen und pathologischen Ablagerungen in der Hirnrinde

    • “Senile Plaques” mit Amyloid ß-Protein
    • Neurofibrilären Knäulen des TAU Proteins


Morbus Alzheimer Krankheits Faktoren

  • Genetische Faktoren

    • Amyloid Vorläufer Protein (APP)
    • Presenelin1
    • Presenelin2
    • Apolipoprotein E (APOE)
  • Umwelt Faktoren

    • Aluminium
    • Gehirnverletzungen (Boxen)


Morbus Alzheimer Pathologie

  • Die Entstehung von krankhaften Protein Aggregaten



Morbus Alzheimer Pathologie

  • Die Bildung von Amyloid ß-Ablagerungen



Morbus Alzheimer in C. elegans

  • APP transgene Fadenwürmer bilden Amyloid-ß Ablagerungen in Muskelzellen



Morbus Alzheimer in Drosophila



Morbus Alzheimer in Drosophila

  • APP und Psen

  • transgene Fliegen

  • entwickeln Plaques

  • und Neuro-

  • degenerationen



Ausblick Tiermodelle

  • Tiermodelle ermöglichen die…..

    • Identifizierung von neuen Faktoren, die für den Krankheitsverlauf verantwortlich sind.
    • Identifizierung von Faktoren, die die Regeneration oder Neubildung von betroffenen Populationen von Neuronen bewirken.
    • Aufklärung von Mechanismen, die zu einem neurodegenerativen Krankheitsbild führen.
    • Testung in der Arzneimittelentwicklung (High-throughput-Screening)
  • Entwicklung neuer Therapieansätze für neurodegenerative Erkrankungen.



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