Hormonlar hormon tanımı ve hormonların temel özellikleri
Katekolaminlerin metilasyon reaksiyonları
Yüklə 3,81 Mb. Pdf görüntüsü
|
|
Katekolaminlerin metilasyon reaksiyonları, sitozolik bir enzim olan katekolamin-O-metil transferaz (COMT) tarafından katalize edilir. COMT, Mg 2+ a bağımlıdır ve metil kaynağı olarak S-adenozilmetiyonin (SAM) kullanır. Katekolaminlerin oksidasyon reaksiyonu, mitokondrial bir enzim olan mono amino oksidaz (MAO) tarafından katalize edilir. MAO, çok çeşitli katekollerin yan zincirlerinin oksidasyonunu katalize etme yeteneğinde bir seri izoenzimi kapsar. COMT ve MAO aktivitesi, özellikle karaciğer içinde yüksektir. Epinefrin ve norepinefrinin metabolize olması ile oluşan metabolitler idrarla atılırlar. Epinefrin ve norepinefrinin idrarda en bol bulunan metabolitleri, vanilil mandelik asit (VMA) ve metanefrindir. Katekolaminlerin idrardaki metabolitleri, en büyük kısmı ile, sülfat veya glukuronik asit konjugeleri şeklindedirler.
33 Katekolaminlerin etkileri Epinefrinin etkileri Epinefrin, diğer endokrin organlar dahil bir çok dokuda β- ve α-adrenerjik reseptörlere bağlanır ve onları stimüle eder. β α
-adrenerjik reseptörler, çizgili kaslarda ve karaciğerin parankim hücrelerinde bulunurlar. β- adrenerjik stimülasyon, cAMP üzerinden hormonal etki oluşturur. Epinefrin, β-adrenerjik stimülasyon yoluyla çeşitli organlarda çeşitli etkilerin ortaya çıkmasına neden olur: 1) Epinefrin, özellikle çizgili kaslarda glikojenin yıkılımını artırır ve glikojen sentezini azaltır. 2) Epinefrin, kalp kası üzerine inotropik etki gösterir ve kardiyak debiyi hızla artırır. 3) Epinefrin, düz kasların tonusunu belirli ölçüde düşürür. 4) Epinefrin, yağ dokuda yağların parçalanmasına ve yağ asitlerinin dolaşıma salıverilmesine neden olur. 5) Epinefrin, glukagon, tiroksin, kalsitonin, parathormon, renin, eritropoietin ve gastrin salıverilişini artırır.
α-adrenerjik stimülasyon, kan basıncının yükselmesine neden olur. Epinefrin, pankreasta α-reseptörlere bağlanarak insülin salıverilişini direkt olarak inhibe eder; ancak fentolamin ile α-adrenerjik etki bloke edildiğinde epinefrin, insülin salıverilişini artırır.
Norepinefrin, küçük dozlarda primer olarak α-adrenerjik reseptörlere etki eder. Norepinefrinin iyi bilinen bir etkisi, vasküler venöz konstraksiyondur; kan basıncının yükselmesine neden olur. Dihidroergotamin, -reseptörleri bloke ederek kan basıncını
Norepinefrin, esas olarak sempatik sinirlerde nörotrasmitter olarak görev yapar. Epinefrin ve norepinefrin, belli etki farklılıkları göstermektedirler: 1) Glikojenden glukoz ayrılması ve metabolizma üzerine etki, epinefrinde daha kuvvetlidir. 2) Kan basıncı artması, epinefrinin kan volümünü artırmasından, norepinefrinin periferik damarlarda konstraksiyon yapmasından ileri gelir. 3) Kalbin koroner damarları, hem epinefrin hem norepinefrin etkisiyle genişler. Dopaminin etkileri Dopamin, dokularda dopamin reseptörlerine bağlanarak etkili olur; esas olarak nörotrasmitterdir. Katekolaminlerin aşırı salgılanması ile ilgili klinik durumlar Katekolaminlerin sürekli olarak aşırı salgılanması, feokromasitoma diye tanımlanan, hipertansiyon ile karakterize bir klinik tabloya yol açar. Feokromasitomada neden, kromaffin hücrelerin bazı tümörleridir. Feokromasitomada hipertansiyonu oluşturanın, norepinefrin yüksekliği olduğu düşünülmektedir.
34
Feokromasitomada, hipertansiyon ile birlikte hiperglisemi ve glukozüri de vardır; plazmada epinefrin ve norepinefrin düzeyi, normalin 500 katına kadar yükselir; plazmada serbest yağ asitleri artmıştır; bazal metabolizma hızlanmıştır.
Sürrenal korteks hormonları, steroid türevi hormonlardır. Bütün steroid hormonlar, kimyasal çekirdek olarak steran halka sistemine sahiptirler:
Böbrek üstü bezi kabuğunun zona fasciculata bölümünden glukokortikoidler, zona glomerulosa bölümünden mineralokortikoidler, zona retikülaris ve zona fasciculata bölümlerinden sürrenal korteks androjenleri sentez edilir ve salıverilirler. Böbrek üstü bezi kabuğundan yaklaşık 50 kadar steroid izole edilmiştir; ancak bunların pek azı önemli fizyolojik etkiye sahiptirler.
ve 11-dehidrokortikosteron, önemli fizyolojik etkileri olan glukokortikoidlerdir. Kortizol insanda ve balıkta, kortikosteron ise kemiricilerde önemli glukokortikoidlerdir. Mineralokortikoidler: 21 karbonlu steroid hormonlardır. Aldosteron, önemli fizyolojik etkileri olan mineralokortikoiddir. Sürrenal korteks androjenleri: 19 karbonlu steroid hormonlardır. Dehidroepiandrosteron (DHEA) ve androstenedion, önemli fizyolojik etkileri olan sürrenal korteks androjenleridirler. Steroid hormonların biyosentezi Bütün steroidlerin biyosentezinde ilk prekürsör, asetil-KoA’dır. Asetil-KoA’dan önce kolesterol sentezlenir. Kolesterol, böbrek üstü bezi kabuğunda esterleşmiş olarak bol miktarda bulunur. Steroid hormonların sentezi için, kolesterol esterlerinden serbest kolesterol oluşur ki bu olay, ACTH tarafından düzenlenir. Serbest kolesterol, desmolaz enzim sistemi tarafından katalizlenen bir seri yan zincir kopması ve oksidasyondan sonra pregnenolona çevrilir ki bu dönüşüm, ACTH tarafından uyarılır:
35 Pregnenolon, kendisinden diğer bütün steroid hormonların meydana geldiği ana steroiddir. Pregnenolon, ya bir dehidrojenaz etkisiyle progesterona ya da spesifik bir 17-hidroksilaz etkisiyle 17-hidroksiprenenolona çevrilir. Progesteron ve 17-hidroksipregnenolon, endoplazmik retikulum mitokondrilerinde, moleküler oksijene ve NADPH’a gereksinim gösteren spesifik oksijenazlar ve dehidrojenazlar tarafından, C-11, C-17 ve C-21 pozisyonlarına hidroksil veya keto gruplarının eklenmesi suretiyle çeşitli aktif hormonlara çevrilirler:
pregnenolon oluşumunu düzenler. Progesterondan oluşan 11-deoksikortikosteron (DOC), sürrenal kortekste hem kortikosteronun hem de aldosteronun ön maddesidir.
36 Sürrenal korteks androjenleri olan dehidroepiandrosteron (DHEA), 17- hidroksipregnenolondan ve
dehidroepiandrosterondan (DHEA) sentezlenirler. Küçük miktarlarda oluşan böbrek üstü bezi östrojenleri, dehidroepiandrosterondan (DHEA) veya testosterondan sentezlenebilirler.
Kortizon, kortizol ve kortikosteronun 9 α- pozisyonuna flüor gibi bir halojenin sokulmasıyla, tuz tutucu etkileri yuksek olan sentetik steroidler elde edilmiştir. Bunların bir örneği, 9 α-
1.ve 2.karbonlar arasına bir çift bağın sokulmasıyla, tuz tutucu etkileri tedavi dozunda zayıf, antiinflamatuvar etkileri güçlü olan steroidler de elde edilmiştir. Bunlardan kortizonun analoğu prednizon ve kortizolün analoğu prednizolondur. Deksametazon da prednizolonun sentetik bir analoğudur ve kortizolden yaklaşık olarak 30 kat güçlü antiinflamatuvar etkiye sahiptir. Kortikosteroidlerin salıverilişinin düzenlenişi
hormonu olan ACTH tarafından kontrol edilir. ACTH’un salıverilişi de stres sırasında hipotalamustan bolca salıverilen kortikotropin salıverici faktör (CRF) tarafından düzenlenmektedir. ACTH’un salıverilişi, ayrıca dolaşımdaki kortikosteroidler tarafından feedback olarak kontrol edilir ki kortizol, insanda en önemli düzenleyicidir:
Kortizol üretiminde eksiklik, ACTH aşırılığına bağlı olarak sürrenal korteks androjenlerinin de aşırı derecede oluşmasını teşvik eder ve böylece androgenital sendromun çeşitli şekillerinin ortaya çıkmasına neden olabilir. Dehidroepiandrosteronun sülfatlanmış türevi olan dehidroepiandrosteron sülfat (DHEA-SO 4 ), genellikle genç erkeklerin plazmasında yüksek düzeyde bulunur; kadınlarda androgenital sendromun çeşitli şekillerinde yükselir.
37 Sürrenal kortekste bulunan büyük miktarlarda askorbik asit, steroid sentezi için gereken NADPH’a bağımlı hidroksilazlar için indirgeyici ekivalanlar sağlar. Aldosteron sentezi, başlıca hiponatremi, hiperpotasemi ve ekstrasellüler sıvı volümünde bir azalma ile uyarılır. Hipernatremi, hipopotasemi ve ekstrasellüler sıvı volümünde artma, aldosteron salıverilişini bir tip feedback düzenleniş ile inhibe eder. ACTH, aldosteron
Böbrek, renin-anjiotensin sistemi aracılığıyla, aldosteron salıverilişini kontrolde önemli bir organdır. Ekstrasellüler sıvı volümünde azalıştan ileri gelen kan basıncı ve böbreğe kan akımı azalması durumunda böbreğin jukstaglomerüler hücreleri tarafından renin salıverilişi artar. Renin, anjiotensinojeni (renin substrat) anjiotensin I’e çevirir. Anjiotensin I, akciğerlerde anjiotensin II’ye çevrilir. Anjiotensin II de aldosteron oluşturan hücreleri doğrudan uyarır. Aldosteron salıverilişi, siroz, nefroz ve bazı kalp yetmezliklerinde artar. Bunun sonucunda sodyum ve su retansiyonu olur ve bu hastalıkların bazılarının karakteristiği olan ödem, daha ağır hale gelir.
Kortikosteroidlerin trasportu, metabolizması ve atılımı Plazma kortizolünün yaklaşık %90’ı kanda kortikosteroid bağlayıcı globülin (CBG) veya
α-globüline gevşek bağlı olarak taşınır ve inaktiftir; serbestleştikten sonra aktif olur. Östrojenler, transkortini artırarak bağlı kortizolü artırırlar;
Aldosteron, daha çok albumine bağlanarak taşınır. Kortikosteroidlerin inaktivasyonu, karaciğerde steroid çekirdeği değişmeden, NADPH’a gereksinim gösteren dehidrojenazlar etkisiyle halka indirgenmesi ve NADH veya NADPH’a gereksinim gösteren dehidrojenazlar etkisiyle C-3 konumundaki keto grubunun indirgenmesi suretiyle olur. Plazma kortizolü, yaklaşık 4 saatlik yarı ömre sahiptir; %70’i idrarla, %20’si feçesle, geri kalanı olasılıkla deri yoluyla vücuttan atılır. İdrardaki steroidlerin yaklaşık %25-50’si 17 ve 21 karbonlu steroid karboksilik asitler şeklindedirler. Safra ile bağırsak içine atılan serbest veya konjuge kortikosteroidler, kısmen enterohepatik dolanım yoluyla bağırsaktan yeniden emilirler ve en sonunda idrarla dışarı atılırlar. Sürrenal korteks androjenlerinin başlıcası olan androstenedion, karaciğerde, büyük miktarda aldosterona dönüşür. Bu aldosteronun periferik biyolojik aktivitesi yoktur; hemen indirgenme ve konjuge olma suretiyle inaktive olur ve idrarla atılır. Sürrenal korteks androjenlerinin çoğu idrarla 17-ketosteroidler (17-KS) halinde atılırlar. İdrardaki 17-ketosteroidlerin kadında hemen hepsi ve erkekte 2/3’ü sürrenal korteks androjenlerine ait olduğundan sürrenal korteks hastalıklarının tanısında 24 saatlik idrarda 17-KS tayini yapılması yararlı olur. İdrarda kortizol, 17-hidroksisteroid ve 17-ketosteroid atılımının kanda kortizol düzeyinin ölçülmesi suretiyle sürrenal korteks aktivitesi hakkında bilgi edinilebilir.
38 Kortikosteroidlerin etkileri Kortikosteroid hormonlar, solubl proteinler olan intrasellüler reseptörlere bağlanma ve nükleer düzeyde gen aktivasyonu suretiyle hormonal etki gösterirler. Sitozolde, glukokortikoidler ve mineralokortikoidler için iki ayrı spesifik reseptör vardır. Glukokortikoidlerin etkileri Glukokortikoidler, metabolik, antiinflamatuvar, immunosupressif, sekretuvar, osteoporoz yapıcı, sürfaktan oluşumunu artırıcı, eritropoietik sistemi uyarıcı etkilere sahiptirler. Glukokortikoidlerin metabolik etkileri, insüline antagonisttir. Glukokortikoidler, dolaşımdaki glukozu, yağ asitlerini ve amino asitleri artırırlar. Glukokortikoidler, karaciğerde anabolik etkilidirler; kas, lenfoid doku, deri, bağ dokusu ve yağ doku gibi periferik dokularda katabolik etkilidirler. Glukokortikoidler, kalp, beyin ve eritrositlerde oldukça inaktifdirler. Glukokortikoidlerin karbonhidrat metabolizmasına etkileri, karaciğerde amino asitlerden glukoz oluşumunu (glukoneojenez) uyarma ve glikojenden glukozun açığa çıkışını artırma şeklinde; periferik dokularda ise, glukozun alınımı ve glukozun yıkılımını azaltarak glukozu yedekte tutma eğilimi şeklindedir. Glukokortikoidlerin lipid metabolizmasına etkileri, yağ dokusunda yağların parçalanmasını artırma şeklindedir. Ancak, glukoz metabolizması da bozulduğunda, gliserol-3-fosfat azalmasına bağlı olarak yağ sentezi de bozulur. Glukokortikoidlerin protein metabolizmasına etkileri, karaciğerde total protein sentezini artırma; periferik dokularda ise protein sentezini azaltma ve protein yıkılımını artırma şeklindedir. Glukokortikoidlerin elektrolit ve su metabolizmasına etkileri, sodyum ve su tutucu, potasyum ve kalsiyum atılımını artırıcı etkidir. Glukortikoidler, yüksek konsantrasyonlarda hücresel koruyucu reaksiyonları azaltarak, özellikle lökositlerin travmaya uğramış alanlara göç etmelerini geciktirerek antiinflamatuvar etki gösterirler. Bu etkinin bir kısmı, kortizolün spesifik prostaglandinlerin sentez ve salgılanmasını azaltmasına bağlı olabilir. Kortizol, enfeksiyonlar, allerjik haller ve anaflaksi ile ilişkili immun yanıtları azaltır. Steroid etkilerin çoğu, timusa bağımlı lenfositler (T-lenfositler) düzeyindedir. Glukokortikoidler, kanda eozinofil sayısında azalmaya neden olurlar. Glukokortikoidlerle kronik tedavi, mide tarafından hidroklorik asit ve pepsinojen salgılanmasını, pankreastan tripsinojen salgılanmasını artırır. Glukokortikoidler, kemiğin osteoid matriksini azaltarak osteoporoza ve vücuttan aşırı derecede kalsiyum kaybına neden olurlar. Osteoporoz, uzun süren glukokortikoid ile tedavinin önemli bir komplikasyonudur. Glukokortikoidler, akciğerde sürfaktan oluşumunu artırırlar. Bu nedenle, erken doğum olasılığı olan gebelerde bebekte sürfaktan oluşumunu hızlandırmak ve böylece prematüre bebekte respiratuvar distres sendromunu önlemek için kullanılırlar. Glukokortikoidler, eritropoietik sistemi uyarırlar.
Aldosteron, kortizolün 1000 katı kadar etkili olmak üzere böbrek tubulusları tarafından sodyum ve klorür geri emilimini artırır; bunların ter bezleri, tükrük bezleri ve gastrointestinal
39 kanal yolu ile atılmalarını azaltır. Aldosteron, ekstrasellüler sıvı volümü artışına ve hipertansiyona neden olur. Sürrenal korteks androjenlerinin etkileri Sürrenal korteks androjenleri, azot, fosfor, potasyum, sodyum ve klorür retansiyonu oluştururlar. Kadınlarda aşırı miktarda bulunmaları erkekleşme belirtilerine neden olur. Plazmada patolojik sürrenal korteks hormonu düzeyi ile ilgili klinik tablolar Glukokortikoid azlığı ile ilgili olarak insanlarda addison hastalığı, çoğu kez tüberküloz gibi bir enfeksiyon, tümör veya otoimmüniteye bağlı sürrenal korteks hasarı veya ACTH’un yetersiz üretimi sonucu ortaya çıkar. Addison hastalığı, genellikle pernisiyöz anemi, diyabet, hipotiroidizm gibi başka endokrin anormallikle birlikte bulunur. Addison hastalığında, idrarla aşırı derecede NaCl kaybı, hiponatremi, hiperpotasemi (hiperkalemi), kan basıncı düşüklüğü (hipotansiyon), hipoglisemi, kas güçsüzlüğü, düşük vücut sıcaklığı, gastrointestinal bozukluklar ve gittikçe artan kahverengimsi pigmentasyon gibi belirtiler saptanır.
adenomu varlığında oluşur. Hipofiz adenomu varlığında, aşırı ACTH salıverilişine bağlı Cushing hastalığı oluşur. Cushing sendromu ve Cushing hastalığında, yağın santripedal dağılımı nedeniyle trunkal obezite, kadınlarda aşırı kıllanma (hirsutismus) ve akne, aydede yüzü görünümü, sodyum ve su tutuluşuna bağlı ödem, kan volümü artışı ve hipertansiyon, karbonhidrat intoleransı, negatif azot dengesi, hipopotasemi gibi belirtiler saptanır; plazmada ve idrarda kortizol düzeyi yüksektir.
ortaya çıkan primer aldosteronizm (Conn sendromu) ve renal kan akımında azalma nedeniyle ortaya çıkan sekonder aldosteronizm tanımlanmıştır. Primer aldosteronizmde biyokimyasal bozukluk, böbrek üstü bazlerinin 17-hidroksilasyonları oluşturmada ve dolayısıyla progesteronu 17-hidroksiprogesterona saptırmada bir yeteneksizliği olabilir. Primer aldosteronizmde plazma aldosteron düzeyi yüksek, renin düzeyi düşüktür. Primer aldosteronizmde plazmada aşırı miktarda aldosteron varlığı, vücutta sodyum tutulmasına neden olur. Artan sodyum konsantrasyonu, ADH salıverilişini ve su tutulmasını uyarır, potasyum eksikliği oluşur. Serumda devamlı olarak düşük potasyum düzeyi olması primer
hipertansiyon görülürse de ödem ender görülür; hipopotasemiye (hipokalemi) bağlı kas zayıflığı, kardiyak aritmiler, paralitik ileus da önemli belirtilerdir.
doğumdan önceki hiperplazisi nedeniyle ortaya çıkan kongenital erkekleştirici hiperplazi ve doğumdan sonraki hiperplazisi nedeniyle ortaya çıkan adrenogenital sendrom tanımlanmıştır. Kongenital erkekleştirici hiperplazide ve adrenogenital sendromda kadında erkeğe ait sekonder seks karakteristikleri belirir; aşırı sürrenal korteks androjeni üretiminin göstergesi olarak plazmada dehidroepiandrosteron (DHEA) ve idrarda 17-KS’ler artmıştır. Sürrenal korteks androjenlerinin aşırılığının tanısı için plazmada dehidroepiandrosteron (DHEA) ve 24 saatlik idrarda 17-KS tayini yararlıdır.
40 Erkek cinsiyet hormonları (androjenler) Androjenler, 19 karbonlu steroid hormonlardır. Başlıca erkek cinsiyet hormonu olarak testosteron bilinir; dehidroepiandrosteron (DHEA) ve androstenedion, nispeten zayıf androjenlerdir. Dehidroepiandrosteron (DHEA) ve androstenedion, hem sürrenal kortekste hem gonadlarda sentez edilir ve salıverilirler. Erkeklerde ve kadınlarda DHEA’un en önemli kaynağı sürrenal kortekstir. Sürrenal korteks kökenli dehidroepiandrosteron sülfat (DHEA-SO 4 ), genellikle genç erkeklerin plazmasında, testosterondan 400 kat yüksek düzeyde bulunur. Testosteron, testislerin Leydig hücrelerinde kolesterol, pregnenolon, progesteron, 17- hidroksiprogesteron ve androstenedion üzerinden sentezlenir; değişik bir yol, 17- hidroksipregnenolon ve dehidroepiandrosteron üzerindendir. Genellikle genç erkeklerin plazmasında yüksek düzeyde bulunan sürrenal korteks kökenli DHEA-SO 4 testislerde DHEA’a dönüştürülerek ek bir testosteron kaynağı sağlar. Steroid hormonlar olarak androjenler hem sürrenal kortekste hem testiste sentez edildikleri halde glukokortikoidler ve mineralokortikoidler testiste sentez edilemezler. Bunun nedeni, glukokortikoidler ve mineralokortikoidlerin sentez yolunda önemli olan 11-hidroksilaz aktivitesinin testiste olmamasıdır. Testiküler fonksiyon, hipofizer FSH ve LH tarafından kontrol edilir; plazma testosteron düzeyinde artma, LH salıverilişinde feedback inhibisyona neden olur:
FSH, aynı zamanda LH reseptörlerini ortaya çıkarır ve böylece hedef doku cevabını artırır. Cerrahi veya emosyonel stres sırasında kan testosteron düzeyi azalır. Androjenlerin transportu ve metabolizması Androjenler, spesifik bir plazma proteinine bağlanarak taşınırlar. Plazmadaki testosteronun yaklaşık %99’u testosteron bağlayan globüline bağlıdır ve aktif değildir. Östrojen tedavisi, plazmada androjen taşıyan proteinleri artırarak serbest androjenik etkide azalmaya neden olur.
41 Testosteron yıkılımının başlıca yolu, karaciğerde, androstenediona oksidasyonu ve bundan A halkasındaki doymamış bağın satürasyonu ve keto gruplarının indirgenmesidir:
İdrarla atılan başlıca testosteron metabolitleri, idrarın temel 17-KS’leri olan androsteron ve etiokolanolondur. İdrarda 17-KS’ler, glukuronatlar ve sülfatlar halinde bulunurlar. Androjenlerin etkileri Androjenler, diğer steroid hormonlar gibi, nükleer düzeyde gen aktivasyonu suretiyle hormonal etki gösterirler. Bazı hedef dokularda testosteron, 5 α-redüktaz tarafından aktif
Testosteron, epididimisin, vaza deferenslerin, prostatın, vesikula seminalislerin ve penisin büyümesini ve fonksiyonunu artırır; spermatogenezi uyarır ve sürdürülmesini sağlar; ergenliğe eşlik eden kas ve iskelet büyümesine katkıda bulunur; diğer doğal steroidlerden daha yüksek protein anabolik etkilidir:
Testosteron, yüksek protein anabolik yani azot tutucu etkisi nedeniyle, protein anabolizmasında artış yapmak için kullanılmak istenir; ancak, istenmeyen androjenik etkileri nedeniyle kullanılmaz. Protein anabolizmasında artış yapmak için testosteron yerine
42
kullanılmak üzere, androjenik etkileri nispeten olmayan sentetik androjenler üretilmiştir. Fluoksimesteron ve 2 α-metil dehidrotestosteron, önemli protein anabolik sentetik androjenlerdir. Dişi cinsiyet hormonları Dişi cinsiyet hormonları, östrojenik hormonlar (östrojenler) ve progestasyonal hormonlar (gestajenler) olmak üzere iki sınıftır. Östrojenler Yüklə 3,81 Mb. Dostları ilə paylaş:
|