Yalliglanishga qarshi dorilar
Yüklə 0,63 Mb. Pdf görüntüsü
|
|
terreusdan ajratilgan biogen moddalar – lovostatin (mevakor) va Penicillinum citrium va
Penicillinum brevicompactumlarning metobalitlari bo’lgan mevastatin (kompaktin) mansubdir. Shunday ta’sir tipiga ega bo’lgan (simvostatin, pravostatin) va sintetik (flavostatin) moddalar yaratilgan. Ushbu dori vositalar 3-gidroksi-3-metilglutaril koenzim-A-reduktaza fermentini ingibitsiyalashi tufayli jigarda xolesterin sintezini susaytiradilar. Jigarda moslanish jarayoni tufayli ZPLP-reseptorlar soni ko’payadi va shuning uchun qon zardobida, endotsitoz va katabolizm ortganligi tufayli, OZLPvaZPLPmiqdori kamayadi. Moddalarning gipolipidimik ta’siri tez va kuchli, ancha jiddiy namoyon bo’ladi. Bundan ham kuchliroq natija ushbu dori vositalarni xolisteramin bilan birgalikda qullanganda yuzaga keladi. Keyingi yillarda statinlarning aterosklerozga qarshi ta’siri nafaqat gipolipidimik ta’sir, balki bevosita tomirlarga ta’siri bilan bog’liq deb taxmin qilinmoqda. Bu endoteliy funktsiyasining yaxshilanishi, yallig’lanish jarayonini tiyilishi, aterosklerotik blyashkalarning turg’unligini ortishi, balki ularning bir qancha regressiyasi, tromb hosil bo’lish ehtimolini kamaytirishga olib keladi. Ushbu guruh dori vositalari ovqat tarkibidagi xolisterinni absorbtsiyasini ham kamaytiradi. Undan tashqari jigarda ZJPLP sintezini ham ingibitsiyalaydi, kamroq darajada qon zordobida ZYuLP miqdorini oshiradi. Eksperimental tatqiqotlar natijasiga ko’ra bunday o’zgarishlar asosida ko’pgina jarayonlar yotadi: arteriyalar miotsitlarining migratsiyasi va proliferatsiyasining kamayishi, monotsitlar, makrofaglar o’sishining susayishi va ularda xolesterin to’planishining ozayishi, makrofaglarni metalloproteinlar ishlab chiqarishini kamayishi, endoteliyda NO- sintetazani hosil bo’lishini kuchayishi, endotelin-1 ni ishlab chiqarilishini susayishi, trombositlar adgeziyasi va agregasiyasini kamayishi va boshqalar. Klinik qo’llash bo’yicha eng ko’p tajriba lovostatinga tegishlidir. U dorining faol bo’lmagan old birikmasi bo’lib uning faol metoboliti jigarda hosil bo’ladi. Lovastatinni kuniga bir marta uyqudan oldin ichiladi. Uning biologik o’tish darajasi past . Dori vosita va uning metabolitlarining ko’pgina qismi qon zardobi oqsillari bilan bog’lanadi. Lovastatinning biotransformasiyasi jigarda kechadi. Lovastatin va uning metabolitlari asosan ichak orqali va kamroq buyrak orqali ajraladi. Bemorlar dori vositani yaxshi qabul qiladilar. Nohush ta’sirlar kamdan- kam rivojlanadi (dispeptiko’z garishlar, bosh og’rig’i, miopatiya, terida mayda toshmalar) 2% bemorlarda jigar transaminlari faolligini ortishi kuzatiladi, lekin hech qanday patologiya bilan kechmaydi. Mushak kreatin fosfokinazasi ortadi (10-11% bemorlarda) va u mushaklarda og’riq, kamdan- kam hollarda, miopatiya va ehtimol shikastlanishi 2 bilan (agar dorini qabul qilish to’xtatilmasa) kechishi mumkin. Homiladorliklarda, faol kechuvchi jigar xastaliklarida, xolestaz, miopatiya, unga sezgirlik yuqori bo’lganda lovastatinni qo’llash man qilingan. Dori vositani bolalarda qo’llash tavsiya etilmagan. Boshqa statinlarni farmakodinamikasi lovastatinnikiga o’xshash. Ammo farmakokinetik farqlari mavjud. Jumladan qon zardobida fluvastatin (leskol) va provastatin (lipostat)ning maksimal kontsentrattsiyasi, lovastatin va simvastatinnikiga nisbatan tezroq hosil bo’ladi. Birinchi o’tishda statinlarni jigarda tutilishi juda ahamiyatli ko’rsatkichdir. Bunday holatni moddani nobud bo’lishi deb hisoblamaslik kerak, chunki aynan gepatotsitlarda ushbu moddalar xolesterin biosintezini ingibittsiyalaydi. Biologik o’tish darajasi ushbu jarayonni belgilovchi faqat qo’shimcha ko’rsatkichdir. Lovastatin va simvostatin yuqori darajada lipofil birikmalarida gematoentsefalik barer va yo’ldoshdan yaxshi o’tadilar. Fluvastatin va provastatin ushbu to’siqlardan deyarli o’tmaydi (fluvastatin provastatinga nisbatan 40 marta lipofil bo’lsa ham) . Har xil dori vositalarni metabolizm yo’li bir xil emasligi jiddiy amaliy ahamiyatga ega. Ko’pgina statinlar jigardagi va ichak devoridagi sitoxrom-P-450 ferment sistemasi hisobiga metabolizmga uchraydi. Bunda P 450 ning turli izoenzimlari qatnashishi mumkin. Lovastatin va simvastatin uchun bu CYP 3A4, fluvastatinga asosan CYP2S9, hamda CYP 3A4 va CYP2S8. Provastatinning biotransformasiya yo’li tamoman boshqa (jigarning sulfatransferazasi ishtirokida pravastatin sitozolda sulfatirlanishga uchraydi). Bu ma’lumot (nohush ta’sir rivojlanishi mumkinligini hisobga olganda)juda muhimdir, ayniqsa, miopatiya kabi jiddiy, ayrim holatlarda ba’zan o’lim bilan yakunlanadigan rabdomioliz rivojlanishi mumkin. Bunday asoratlar soni statinlarning qondagi kontsentratsiyasiga bog’liq. Shu sababli ma’lum bir statinlar metabolizmida qatnashuvchi fermentlarni bloklovchi moddalarni birgalikda qo’llanilsa miopatiya rivojlanish xavfi sezilarli darajada ortadi. Ko’pincha statinlar (lovastatin, simvastatin, atrovastatin va boshqalar)ning metabolizmida asosiy o’rin tutgan CYP 3A4ni ko’pgina ingibitorlari ma’lum.Bunday ingibitorlarga immunodepressant siklosporinA, antibiotiklardan eritromitsin, zamburug’larga qarshi vositalari trakonazol, retroviruslar proteazasi ingibitorlari, masalan ritonavir va boshqalar mansub. Tabiiyki qayd etilgan statinlarni shunday dori vosita bilan birgalikda qo’llash maqsadga muvofiq emas. Fluvastatin bu asnoda anchagina xavfsizroq, chunki uning biotransformasiyasida boshqa izoenzim –CYP 2S9 asosiy rol o’ynaydi. Provastatin uchun bunday holat yana ham qulayroq, chunki uning asosiy metabolizm yo’li boshqa statinlardan farq qiladi. Boshqa gipolipidimik moddalar jumladan fibratlar, nikotin kislotasi ham miopatiya chaqirishi mumkinligini yodda tutmoq zarur. Shu sababli ularni statinlar bilan birgalikda qo’llash nomaqul yoki bemorlar ustidan nazoratni kuchaytirishni talab qiladi. Lovastatin, simvastatin va fluvastatin provastatinga nisbatan qon zardobi oqsillari bilan taxminan ikki marta ko’proq bog’lanadi. Barcha dori vositalar asosan safro bilan ovqat hazm qilish traktiga ajraladi. Dori vositalarni kuniga bir marta uxlashdan oldin ichish tavsiya etiladi. Agar ularni xolestiramin kabi dori vositalar bilan kombinatsiyalansa, xolestiramin ichishdan bir soat avval, yoki uni ichgandan 4 soat keyin qabul qilinadi. Bu uni statinlarni absorbsiyasini buzishi bilan bog’liqdir. Statinlarning nohush ta’sirotlari lovastatinniki kabidir. Xolesterinni ichakda so’rilishini ingibitsiyalovchi moddalar yaratilgan. Bu tipdagi birinchi dori vosita ezetimibdir. Kimyoviy jihatdan 2-azetidonning hosilasidir. Ta’sir mexanizmi ichak enterotsitlarida xolesterin transporterini ingibitsiyalashdan iborat. Bu xolestirinni so’rilishini taxminan 50% kamaytiradi. Bir vaqtning o’zida jigar tomonidan sarflanayotgan xilomikron va uning bo’lak chalarida xolestirin miqdori kamayadi. Xolestirin miqdori ZPLP va ZJPLP hisobiga ham kamayadi (20- 25%ga). Shu bilan birgalikda jigarda ZPLP reseptorlarining ekspressiyasi ortishi ZPLP klerinsini kuchaytiradi. ZYuLP miqdori kamroq darajada ortadi. Natijada gipolipidemiya rivojlanadi. Ezitemib ichakdan yaxshi so’riladi. Enterotsitlarda uning ko’pgina qismi xolesterinni transporterini ingibitsiyalash faolligi bo’yicha ezetimibga teng bo’lgan glyukouronidlarga aylanadi. Ikkala birikma ham asosan enterotsitlarda bo’ladi. Sirkulatsiyadagi qonga juda oz miqdorda tushadi. Ko’k tomirlardan jigar tutib olib safro tarkibida ichakka ajratadi va u yerdan qayta so’riladi. Shu asnoda ezetemib va uning metabolitlarini (t 1/2 - 22s) davomli ta’sirlarini ta’minlovchi ichak-jigar resirkulyatsiyasi yuzaga keladi. Ezetimib asosan ichak, uning gulyukuronidi buyrak orqali ajraladi. Ezetimibni bir kunda bir marta beriladi. Maksimal ta’siri 2 – haftadan so’ng rivojlanadi. Noxush ta’sirlar sifatida qorinda og’riq, diareya, bosh og’rig’i, allergik reaktsiyalar bo’lishi mumkin. Ezetimib va uning glyukuronidi P-450 sistemasiga ta’sir ko’rsatmaydi, shuning uchun boshqa dori moddalari bilan o’zaro kam ta’sirlanadi. Yog’da eruvchi vitaminlarning so’rilishi buzilmaydi. Ezetimibni tez-tez statinlar bilan birgalikda ishlatiladi. Xolestiraminning gipolipidemik ta’siri tamoman boshqa printsipga asoslangan. U to’rtlamchi ammoniy guruhlarni tutuvchi, asosli ayirboshlovchi qatronning xloridi. Me’da ichak traktida so’rilmaydi, hazm fermentlari ta’sirida parchalanmaydi. Ichakda safro javxarlari bilan bog’lanadi (to’rtlamchi ammoniy guruxlari xisobiga). Hosil bo’lgan kompleks najas bilan ajraladi. Shu sababli bu tipdagi moddalarni safro javxarlarining sekvestrantlari 1 deb ataladi. Bunda ichakdan xolestirinni so’rilishi kamayadi. Safro javxarlari(85-90%ga) va xolesterin absorbsiyasini kamayishi jigarda xolesterin sintezini kompensator ortishi bilan kechadi. Ammo qon zardobida xolesterin miqdori kamayadi, chunki uning ajratilishi sintezidan ustunlikka ega bo’ladi. Qon zardobi va to’qimalarda xolesterin miqdorining kamayishiga javoban uning biosintezini kuchaytirish uchun jigarda yangi ZPLP reseptorlari hosil bo’ladi. Ular qon zardobidan mos keluvchi lipoproteinlarni yana ham jadalroq yo’qotishga imkon tug’diradi. Gipolipidemik vositalar ta’sirida yuzaga keluvchi asosiy o’zgarishlar. ZPLPning plazmadagi miqdori kamayadi. Shu bilan bir qatorda ZPLP va xolesterinni jigarda katabolizmi ortishi kuzatiladi. ZJPLP va triglitseridlarning kontsentratsiyasi avval ortadi, keyinchalik davolash jarayonida avvalgi holiga qaytadi. ZYuLPning qon zardobidagi miqdori o’zgarmaydi yoki bir oz ortadi. Dori vosita ichiladi. Juda xos noxush ta’sirotlar sifatida qabziyat, ko’ngil aynishi, qayt qilish qayd etilgan. Xolestiramindan tashqari, safro sekvestranti sifatida boshqa yuqori molekulyar ion almashinuv qatroni – kolestipol (dietilpentamin va epixlorgidrinsopollimeri). U xolestiraminga nisbatan birmuncha yaxshi ta’mli bo’lib, taxminan teng samaradorlikka ega. Ichakdan xolesterinni so’rilishiga beta – sitosterin(o’simliklarda uchraydigan steroid birikma) ham to’sqinlik qiladi. Insonlarning jarohatlanmagan ichagidan deyarli so’rilmaydi, ammo uning barerlik funktsiyasining buzilishida qonga o’tadi va ksantomalarni hosil bo’lishiga olib kelishi mumkin. Endogen va ekzogen xolesterinni absorbtsiyasiga qarshilik ko’rsatadi. Bu beta- sitosterinning xolesterinni so’rilishi uchun zarur bo’lgan safro kislotalari bilan bog’lanishiga bog’liq. Bu – sitosterin xolesterin bilan ham kompleks birikma hosil qiladi va shu sababli najas tarkibida xolesterin ko’p miqdorda ajraladi. Jigarda xolesterinni sintezi kompensator kuchaysada qon zardobida xolesterin va triglitserid hamda ZPLP miqdori kamayadi. Dori vositaning samaradorligi yuqori emas. Tan narxi baland. Dori vositani bemorlar yaxshi qabul qiladilar. Diareya, ba’zan ko’ngil aynishi va qayt qilish kabi noxush asoratlar bo’lishi mumkin. Xolesterinni ekskretsiyasi va katabolizmini osonlashtiruvchi moddalar qatoriga polien(to’yinmagan) yog’ kislotalari(linol, linolen va araxidon) kiradi. Ular safro va najas tarkibida xolesterin miqdorini oshiradilar hamda uni jigarda katabolizmini kuchaytiradilar. Tabobat amaliyotida linetol va araxidon (to’yinmagan yog’ kislotalarining etil efiri aralashmasidan iborat). Linetolni zig’ir moyidan, araxidonni qoramollarning me’daosti va buyrak usti bezi lipidlaridan olinadi. Ikkala dori vosita ham enteral yo’l bilan II – B tip giperlipoproteinemiyani kompleksdavolash vositalari tarkibiy qismi sifatida qo’llaniladi. Probukol (lorelko) kimyoviy tuzilishi bo’yicha bisfenollarga mansub (tokoferolni eslatadi). Probukolning gipolipidemik ta’sir mexanizmi to’liq o’rganilmagan. U qon zardobida ZPLP miqdorini kamaytiradi, jigarning ZPLPni tutib olishini rag’batlantiradi (reseptorlar ishtirokisiz). Triglitseridlar tutgan lipoproteidlar miqdoriga deyarli ta’sir etmaydi. U antioksidanlik faolligiga ega ekanligi aniqlangan. Shu sababli ZPLP oksidlanishini susaytirib, ularning aterogenligini kamaytiradi. Probukolning kamchiligi shundan iboratki, u qonda ZYuLP miqdorini kamaytiradi. Dori vosita ichiladi. Sekin va kam so’riladi (taxminan 10%) t 1/2 ~1 oy. Ichish to’xtatilgandan keyin 3-5 oy qonda aniqlanadi bunda lipolipidemik ta’siri 3-6 xafta saqlanadi. Asosan safro bilan ichakka tushadi va najas tarkibida ajraladi. Maksimal ta’siri 1-3 oy dan keyin rivojlanadi. Dori vositani bemorlar yaxshi qabul qiladilar. Noxush ta’sirlar sifatida ko’pincha ko’ngil aynash, diareya, qorin soxasida og’riq kuzatiladi. Fibratlar guruxiga – fibroyev kislota unumlaridan iborat bir qancha ahamiyatli dori vositalar mansubdir (gemfibrozil, bezafibrat, fenofibrat, siprofibrat). Ular endoteliy lipoproteinlipazasi faolligini oshiradilar, ZPLP reseptorlari miqdorini ko’paytirib jigarda, ularni endotsitozini kuchaytiradilar. ZPLPlarni jigarda sintezini va qonga o’tishini ham kamaytiradilar. Bundan tashqari kamroq darajada xolesterinni jigarda sintezini to’xtatadi (mevalon kislotasini hosil bo’lish bosqichida). Natijada qonda ZJPLP, ozroq darajada – ZPLP miqdori kamayadi. Samaradorligi bo’yicha gemfibrozil, bezafibrat, fenofibratva siprofibrat (lipanor) o’xshash. Ularning farmakokinetikasida ba’zi farqmavjud. Fenofibrat (20-25s) va siprofibrat (48s dan ko’proq) eng davomli ta’sir ko’rsatadilar. Maksimal klinik ta’sir sekin rivojlanadi (gemfibrozilniki 4 haftadan keyin). Ko’ngil aynishi, diariya, uyquchanlik, terida toshmalar, leykopeniya, xolitsistit, xolisterin safro toshlarini hosil bo’lishi, aritmiya, jinsiy faollikni susayishi, ba’zan tomirlarni bo’rtishi. Nikotin kislotasi(niatsin) qonda ZJLPni, kamroq darajada ZOLP va ZPLP ni kamaytiradi. Triglitseridlar (1-4 kundan keyin) miqdori xolisterinnikiga (5-7 kun) nisbatan ertaroq boshlanadi. Nikotin kislotasi yog’ to’qimasida lipolizini susaytiradi, chunki fosfodiesteraza faolligini oshirib, sAMF miqdorini kamayishi hisobiga hujayra ichidagi lipaza faolligi susayadi. Shu tufayli qonda yog’ kislotalarining miqdori va ularni jigarga tushishi kamayadi. Tabiiy bunday holat triglitseridlar va ZJPLP lar biosinteziga ta’sir ko’rsatadi. Plazmada ZJPLP va ZPLP kamayadi. Davomli qo’llanilganda nikotin kislotasi ZYuLP miqdorini oshiradi. U me’da ichak traktidan tez va yaxshi so’riladi. Asosan o’zgarmagan va qisman metabolitlar shaklida peshob tarkibida ajraladi. Nikotin kislotasi vitamin sifatida qo’llaniladigan dozalarga nisbatan 100 karra katta dozalarda qo’llaniladi. Nikotin kislotasining noxush ta’sirotlari uni qo’llanilishini cheklaydi. Jumladan uni qo’llaganda teri giperimiyasi, qichish, qaytqilish, diareya, me’dada peptik yaralar hosil bo’lishi mumkin. Jigar disfunktsiyasi, giperglikemiya, giperurikemiya va boshqalar kuzatiladi. Nikotin kislotasining noxush ta’sirlarini kamaytirish maqsadida uni kam eruvchi tuzlari, efirlari, amidlari sintezlangan bo’lib ular kislotaga sekin gidrolizlanadilar, ammo nikotinni qondagi darajasini uzoq vaqt ta’minlaydilar. Ularning eng samaradorlari piridilkarbinol (ranikol) va xoleksamin hisoblanadi. Bundan tashqari ksantinol nikotinat va inozitol nikotinat kabi nikotin kislotasi unumlari qo’llanilmoqda. Ateroskleroz va uning asoratlarini oldini olishda aterosklerozni perekisli rivojlanish mexanizmiga ta’sir ko’rsatuvchi antioksidantlar (tokoferolatsetat, askorbin kislotasi va boshqalar) ma’lum ahamiyatga egadirlar. Faollashgan kislorod hisobiga lipidlarning erkin radikalli oksidlanishini ingibitsiyalashdan iboratdir. Shuni yodda tutmoq lozimki aterosklerozga qarshi dori vositalar yoki ularning samaradorligi va bezararligini faqat bemorlarning katta kontingentida o’tkazilgan davomli klinik tadqiqotlar natijasiga ko’ra baholash mumkin. Yüklə 0,63 Mb. Dostları ilə paylaş:
|