Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

control behavior until the delirium clears. Drugs

such as lithium and valproic acid have been used

as mood stabilizers, but the underlying illness

appears to be self-limited, rarely lasting more

than a few weeks even without specific treat-

ment; controlled trials have not been done.

Subacute Diencephalic

Angioencephalopathy

DeGirolami and colleagues described a patient

with the subacute onset of a confusional state

followed by progressive dementia, obtunda-

tion, and diffuse myoclonus.

443

The CSF

showed a progressive rise in the protein con-

centration. On postmortem examination, there

were extensive destructive lesions of the thal-

ami bilaterally associated with a focal vasculitis

of small arteries and veins (20 to 80 microns in

diameter). The vascular lesions were charac-

terized by thickening of all layers of the vessel

wall, with occasional scattered polymorpho-

nuclear leukocytes in the wall and some col-

lections of mononuclear inflammatory cells in

the adventitia. Giant cells were absent. The

authors were unable to find similar patients

reported in the literature. The disease is so

rare, and its clinical signs so nonspecific, as to

make it unlikely to be diagnosed in the ante-

mortem state. Since the original report, several

other cases have been described.

444

In most

instances, imaging revealed patchy contrast en-

hancement suggesting a brain tumor. In one

instance, the diagnosis was made by biopsy

prior to the patient’s death and then confirmed

by autopsy.

445

Varicella-Zoster Vasculitis

Herpes zoster rarely causes stupor or coma. It

usually presents as a cutaneous dermatomal

infection, initially with itching and pain, fol-

lowed by a rash and then vesicular lesions. As

many as 40% of patients with uncomplicated

herpes zoster have meningitis, usually asymp-

tomatic and characterized only by mild CSF

pleocytosis, but sometimes accompanied by

fever, headache, and stiff neck.

Less commonly, herpes zoster infection may

cause more profound CNS problems by caus-

ing a vasculitis.

446

Pathologically, this is a viral

infection of the affected cerebral blood vessels,

and in immunocompetent patients, this may

lead to stroke. This syndrome is especially

common with ophthalmic division trigeminal

zoster, and typically involves the ipsilateral ca-

rotid artery. In an immunocompromised pa-

tient, the infectious vasculitis may be more

widespread, leading to a diffuse encephalopa-

thy. The diagnosis may be difficult because

neurologic features are protean

446

and the dis-

ease sometimes occurs months after the cuta-

neous lesions have cleared. Occasionally there is

no history of a zoster rash. The MRI or cerebral

angiography suggests a vasculitis. Examination

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

275

of the spinal fluid looking for a varicella-zoster

DNA by PCR or by examination of zoster im-

munoglobulin establishes the diagnosis. This is

important because even months after the rash,

antiviral therapy may be effective.

446

Behc¸et’s Syndrome

Behc¸et’s syndrome is an inflammatory disease

of unknown cause, the vasculopathy being

largely venous. The patient can present with

subacutely developing neurologic symptoms

and often on examination has evidence of other

systemic disease including recurrent oral ul-

cerations, recurrent genital ulcerations, ante-

rior or posterior uveitis, and skin lesions in-

cluding erythema nodosum.

447

The disorder

occurs with increased frequency along the ‘‘silk

road’’ extending from Japan to the Mediterra-

nean where it is coupled with an HLA-B51

haplotype. It is especially prevalent in Turkey.

Neurologic symptoms have been divided into

three groups: (1) primary neurologic symptoms

include inflammatory disease usually of the

brainstem, subacute in onset and tending to

remit. Ataxia, diplopia, behavioral changes, and

alterations of consciousness are relatively

common. The CSF may have a pleocytosis. In

fact, meningoencephalitis may be the only

finding in the disorder. Characteristic imag-

ing signs include inflammatory lesions of the

brainstem sometimes extending into the dien-

cephalon, as well as periventricular subcorti-

cal white matter lesions in the hemispheres.

448

Single photon emission computed tomography

(SPECT) imaging discloses areas of hypopro-

fusion localized in the deep basal ganglia or in

the frontal temporal cortex.

447

(2) The second

neurologic syndrome, characterized by cere-

bral dural venous sinus thrombosis, may lead

to venous infarction. When the dural venous

system is involved and there is no venous in-

farct, headache is the major symptom and there

may be no other neurologic signs. (3) Neuro-

logic symptoms may occur as a result of intra-

cranial hypertension from a superior vena cava

syndrome or from cerebral emboli resulting

from cardiac complications. A combination of

parenchymal lesions and dural venous infarc-

tion should lead to a careful search for a history

of genital or oral ulceration.

449

The long-term

outcome is generally fairly good with the dis-

ease remitting, and in some cases, burning out.

Corticosteroids often successfully treat acute

episodes.

447

Cerebral Autosomal Dominant

Arteriopathy With Subcortical

Infarcts and Leukoencephalopathy

Cerebral autosomal dominant arteriopathy

with subcortical infarcts and leukoencepha-

lopathy (CADASIL) is an inherited vasculo-

pathy resulting from mutations of the notch-3

gene. It is characterized by recurrent ischemic

episodes, cognitive deficits, behavioral disor-

ders, and migraine-type headaches. Encepha-

lopathy and reversible coma have been re-

ported in several patients. Encephalopathy

usually begins with a typical migraine head-

ache. The patient may go on to develop focal

signs, such as visual field defects or hemipa-

resis, and then become severely encephalo-

pathic, lapsing into coma.

450–452

In one series,

six of 70 patients with the disorder presented

with an encephalopathy originally misdiag-

nosed as acute encephalitis. The patients were

febrile and four had convulsions. All had a

history of migraine with aura and all the epi-

sodes seemed to start with an otherwise typical

headache. The patients showed multiple white

matter abnormalities on MRI, particularly

abnormalities at the anterior temporal pole as

well as the external capsule and corpus callo-

sum.

450

A characteristic finding is electron-

dense granules in the media of arterioles. Such

granules sometimes can be identified on skin

biopsy.

453

MISCELLANEOUS NEURONAL

AND GLIAL DISORDERS

This category includes several primary CNS

disorders of diverse or unknown cause that

usually culminate in stupor or coma. Most pri-

mary neuronal and glial disorders cause coma

only after a period of profound dementia has

led the physician to the appropriate diagnosis.

The disorders included below occasionally pro-

duce unconsciousness sufficiently early in their

course that they may be confused with other

conditions described in this book. As a result, a

brief discussion of their clinical picture and dif-

ferential diagnosis seems warranted. Although

276

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

some of these diseases are caused by transmis-

sible agents (e.g.,Creutzfeldt-Jakob disease, pro-

gressive multifocal leukoencephalopathy), they

are arbitrarily categorized separately from the

encephalitides and acute toxic encephalopathies

because their onset is less acute and their course

not so explosive.

Prion Diseases

Prions are infectious proteinaceous particles

(membrane glycoproteins) that, when in cer-

tain conformations, can cause infectivity with-

out the presence of nucleic acid.

409

Human

prion diseases include the several forms of

Creutzfeldt-Jacob disease (CJD) and Gerst-

mann-Strau¨ssler disease, as well as fatal famil-

ial insomnia. The latter group and most cases of

Gerstmann-Strau¨ssler disease and some cases

of CJD are due to inherited mutations in the

prion protein gene. However, most cases of

CJD are sporadic. Kuru, one of the first prion

disorders to be described, occurred among

natives of Papua, New Guinea, who reportedly

ate the brains of their relatives as part of a

funeral ritual. When this practice was aban-

doned, the disorder disappeared. The disorder

can also be transmitted from infected tissues

transplanted to uninfected individuals (iatro-

genic CJD) or from the ingestion of meat from

cows with bovine spongiform encephalopathy

(a variant of CJD that affects primarily young

people and causes early psychiatric symptoms).

CJD is rare, having an incidence of between 0.5

and 1.5 cases per million people per year. CJD

is a subacute disorder producing widespread

neuronal degeneration and spongiform patho-

logic changes in the neocortex and cerebel-

lum.

409

Clinically, the illness usually affects middle-

aged adults. Initial symptoms roughly are di-

vided into thirds. The first third complain of

fatigue, anorexia, and insomnia. The second

third have behavioral or cognitive changes rap-

idly progressing to dementia. The final third

present with focal signs, particularly visual loss,

ataxia, aphasia, and motor defects.

The illness progresses over a period of weeks

to months with severe obtundation, stupor, and

finally unresponsiveness; 90% of patients die

within 1 year and many within a matter of 6 to 8

weeks of diagnosis. The motor system suffers

disproportionately with diffuse paratonic rigid-

ity; decorticate posturing and extensor plantar

responses develop later. Early in the course,

myoclonus appears in response to startle; later

the myoclonus occurs spontaneously. Some suf-

fer generalized convulsions. The EEG is char-

acteristic, consisting of a flat, almost isoelectric

background with superimposed synchronous

periodic sharp waves. The CSF examination is

usually normal. A protein called 14-3-3, and

particularly its gamma isoform, has been re-

ported to be present in CSF from many pa-

tients with CJD,

454

but both false positives and

false negatives occur,

455

and a reliable and re-

producible version of the test is currently un-

available. The MRI may be characteristic.

456

In some patients there is bilateral symmetric

hyperintensity in the caudate nucleus and pu-

tamen on FLAIR and diffusion-weighted im-

ages. A similar appearance of lesions in the

pulvinar is also diagnostic (‘‘pulvinar sign’’).

457

Additional patients may show cortical hype-

rintensity on diffusion-weighted imaging, es-

pecially in the parietal and occipital regions.

Unilateral or asymmetric findings are common

early in the course of the disease, but eventu-

ally become bilateral and more extensive. The

hyperintensity on diffusion-weighted imaging

is accompanied by a decrease in the apparent

diffusion constant, suggesting restricted water

diffusion. The MRI is both more sensitive and

specific than EEG. However, when taken to-

gether in the appropriate clinical setting, the

disorder may be diagnosed without the need

for biopsy.

458

In the final stage of the disease,

all spontaneous movements cease, and the pa-

tients remain in coma until they die of intercur-

rent infection.

The appearance of subacute dementia with

myoclonic twitches in a middle-aged or elderly

patient without systemic disease is highly sug-

gestive of the diagnosis. Although there is a

tendency to mistake the early symptoms for an

involutional depression, the organic nature of

the disorder rapidly becomes apparent. A sim-

ilar picture is produced only by severe meta-

bolic diseases (e.g., hepatic encephalopathy) or

CNS syphilis (general paresis).

Fatal insomnia is predominantly familial but

can occur in a sporadic form.

410

The onset is

disrupted sleep, including loss of sleep spindles

and slow-wave sleep. Dementia, myoclonus,

ataxia, dysarthria, dysphagia, and pyramidal

signs follow. Hypometabolism can be demon-

strated by PET in thalamic and limbic areas.

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

277

Like the changes in CJD, there is severe neu-

ronal loss and astrogliosis.

410

Adrenoleukodystrophy

(Schilder’s Disease)

Adrenoleukodystrophy (ALD; Schilder’s dis-

ease) is an X-linked disease of white matter

inherited as a sex-linked recessive trait that

affects male children, adolescents, and rarely

adults

459,460

; it occasionally causes coma early

in its course.

461

Although Schilder originally

described a similar condition in three boys, the

exact diagnosis in his cases has been challenged

(e.g., one may have been subacute sclerosing

panencephalitis) and this eponym is now rarely

used. The illness comes in two forms. The first,

called pure adrenal myeloneuropathy, affects

myelin in the spinal cord and, to a lesser de-

gree, peripheral nerves. It also causes adrenal

insufficiency in some patients. There may be

abnormalities on MRS in the brain, but cere-

bral symptoms do not occur. A mild version of

this form is also occasionally seen in female

carriers (heterozygotes) of the disease. The

second form is a rapidly progressive inflam-

matory myelinopathy beginning in the poste-

rior hemisphere that probably results from an

immune response to the very-long-chain fatty

acids that accumulate in the disease. MR find-

ings of demyelination in parietal and occipital

areas, and the relatively acute onset, may sug-

gest multiple sclerosis, but the presence of very-

long-chain fatty acids in the serum establishes

the diagnosis.

Many patients have biochemical evidence of

adrenocortical failure even in the absence of

clinically apparent insufficiency. CSF protein is

usually elevated and the gamma globulin is

sometimes elevated. The EEG is usually slow,

with focal slow and sharp abnormalities.

Marchiafava-Bignami Disease

Marchiafava-Bignami disease is a rare disorder

of the white matter that was originally believed

to affect predominantly Italian males who were

heavy drinkers of red wine. It is now recog-

nized, however, that the disease has no demo-

graphic restriction and affects chronic alcoho-

lics no matter what form of alcohol they take;

most of the victims are males.

462

The essential

lesion is demyelination of the corpus callosum

with extension of the demyelination into the ad-

jacent hemispheres. Axons may either be pre-

served or destroyed, and there are an abun-

dance of fatty macrophages without evidence

of inflammation in the lesion. Presumably, the

ultimate cause is a deficiency of some critical

nutrient.

About 40% of patients present with the acute

onset of stupor or coma, and only half of these

have prodromal cognitive or behavioral symp-

toms.

462

The other 60% present with cognitive

and gait dysfunction. Comatose patients may

be rigid, with increased reflexes and extensor

plantar responses. The diagnosis is established

by MRI, with hyperintensity on FLAIR in the

corpus callosum, sometimes involving only the

splenium. Multiple cortical or subcortical le-

sions are sometimes present as well.

463,464

About 20% of comatose patients die; the rest

recover, often with residual neurologic de-

fects.

462

The disease may be related to central

pontine myelinolysis, which is described in

Chapter 4 and which may also involve the cor-

pus callosum.

Gliomatosis Cerebri

Gliomatosis cerebri implies diffuse infiltration

of the brain by neoplastic glial cells. The term is

used if three or more lobes of the brain are

involved. Histologically, the tumor can be as-

trocytic or oligodendroglial and can be low or

high grade.

465

Gliomatosis cerebri produces

symptoms that begin insidiously and progress

slowly with clinical illnesses lasting from less

than a month to as long as a decade or more.

Mental and personality symptoms predominate

with memory loss, lethargy, slowed thinking, and

confusion gradually leading into sleepiness, stu-

por, and often prolonged coma. Hemiparesis is

fairly common, but rapidly evolving focal neu-

rologic defects are rare. Less than half the pa-

tients have seizures, but focal or generalized sei-

zures may be the presenting complaint. About

one-quarter of the patients show signs of direct

brainstem involvement. Indirect evidence of

increased ICP has marked the course of many

cases because continued tumor growth produces

simple enlargement of the brain or a narrowing

of CSF fluid drainage pathways. The MR scan

278

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

shows either multiple or diffuse areas of high

intensity on FLAIR images involving largely the

white matter, but the cortex and often basal

ganglia and brainstem as well. Even in the ab-

sence of substantial signal abnormality, small

ventricles suggest increased brain mass. Abnor-

malities on the MRI are often much more dra-

matic than the patient’s clinical symptoms. The

hyperintense areas may or may not enhance de-

pending on the grade of the lesion. Cerebral bi-

opsy is necessary to make a definitive diagnosis.

The following case description typifies the

course and findings.

Patient 5–27

A 61-year-old woman insidiously became disin-

terested in her surroundings and slow in thought

during the early spring of 1978. By June, she

was lethargic, forgetful, apathetically incontinent,

and could no longer walk unassisted. In another

hospital, a ventricular shunt was placed without

changing her symptoms. She gradually became

mentally unresponsive and was admitted to New

York Hospital in September 1978. On examination

she was awake but psychologically unresponsive,

reacting only to noxious stimuli with an extensor

(decerebrate) response. The pupils were 2 mm in

diameter, equal, and fixed to light. She had roving

eye movements with a gaze preference to the right.

Oculocephalic responses were full and conjugate,

but caloric irrigation with cold water in the right

ear produced irregular upbeat nystagmus, while

irrigation in the left ear evoked irregular nystagmus

to the right. She had a spastic left hemiparesis and

a flaccid right hemiparesis with bilateral extensor

plantar responses.

Numerous laboratory tests, including examina-

tion of the CSF, CT scan, and arteriogram, were

either normal or nonspecifically altered. A brain

biopsy taken from the grossly normal-appearing

right frontal lobe gave the appearance of a diffuse

gemistocytic astrocytoma with considerable vari-

ation in the degree of malignant change, as well as

areas of normal-looking neurons and astrocytes.

The patient died in a nursing home soon afterward.

Comment: The insidious onset of changes in

cognition and arousal accompanied by signs of

fractional damage to the midbrain (fixed pupils),

pontine vestibular complex (abnormal calorics),

and corticospinal systems placed the lesion dif-

fusely in the brainstem and perhaps the dien-

cephalon. The CT scan and other tests showed no

discrete mass lesions and led to a cerebral biopsy

as one of the few possible ways of making a firm

diagnosis.

Progressive Multifocal

Leukoencephalopathy

Progressive multifocal leukoencephalopathy

(PML)

466

(Figure 5–12) is a subacute demye-

linating disorder produced when a strain of pa-

povavirus (the JC virus) infects the nervous

system. The disorder occurs in patients who are

immunosuppressed from AIDS, lymphoma, or-

gan transplants, or various forms of chemother-

apy. An outbreak occurred in patients treated

with natalizumab, a selective adhesion molecule

inhibitor that has been used to treat multiple

sclerosis and inflammatory bowel disease.

467

The drug was removed from the market, but has

been reintroduced with appropriate safety

warnings. PML has rarely been reported in in-

dividuals whose immune system appears intact.

The neurologic symptoms are implied by the

name of the disorder, a progressive asymmetric

disorder of white matter with hemiparesis, vi-

sual impairment, sensory abnormalities, and

ataxia. Headaches and seizures are rare. The

course is usually progressive over several

months, terminating in coma. Rarely, there may

be edema associated with the demyelinating

plaques, leading to hemispheral swelling and

transtentorial herniation. Patients may have focal

cognitive disorders if the areas of leukoenceph-

alopathy affect areas of association cortex, but

do not have impairment of consciousness until

late in the course. The CSF is usually normal,