Pathogenesis and Treatment of Hepatorenal



Yüklə 401,11 Kb.
Pdf görüntüsü
səhifə2/4
tarix16.02.2017
ölçüsü401,11 Kb.
#8607
1   2   3   4

are important predictors of type-1 HRS.

24

The second study consisted of a longitudinal



investigation of 66 nonazotemic cirrhotic patients with

ascites.


43

Forty percent of patients developed HRS (type

1 or type 2). These patients were studied at inclusion and

following the development of HRS. In the initial study,

those patients who went on to develop HRS had

significantly lower mean arterial pressure and cardiac

output, and significantly higher plasma renin activity and

norepinephrine concentration compared with those who

did not develop HRS. Moreover, those who developed

HRS had a further decrease in arterial pressure and

cardiac output and an increase in renin and norepinephr-

ine without changes in peripheral vascular resistance

Figure 2 Peripheral arterial vasodilation hypothesis and renal dysfunction in cirrhosis. In initial phases, when cirrhosis is

compensated, the increase in splanchnic arterial vasodilation is compensated by an increase in cardiac output (hyperdynamic

circulation). The effective arterial blood volume and the activity of renin-angiotensin (RAAS), sympathetic nervous system

(SNS), and plasma antidiuretic hormone (ADH) are normal despite a reduction in systemic vascular resistance. With the

progression of liver disease, splanchnic arterial vasodilation increases but the cardiac output does not. An effective arterial

hypovolemia therefore develops, leading to activation of the RAAS and SNS and ADH. Systemic vascular resistance does not

decrease due to vasoconstriction of extrasplanchnic organs. Type-2 HRS could be the extreme expression of renal

vasoconstriction.

PATHOGENESIS AND TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME/ARROYO ET AL

85


(Table 3). These findings strongly suggest that circula-

tory dysfunction in cirrhosis is due to both an increase in

arterial vasodilation and a decrease in cardiac function

(Fig. 3), and that HRS occurs in the setting of severe

reduction in effective arterial blood volume secondary to

an impairment in cardiovascular function. In this study,

baseline increased plasma renin activity and reduced

cardiac output were found to be the only independent

predictors of HRS.

HRS IN CIRRHOSIS IS A COMPLEX

SYNDROME THAT AFFECTS ORGANS

OTHER THAN THE KIDNEY

Traditionally, patients with HRS were considered to

have mainly two different problems, a terminal and

irreversible liver failure due to advanced cirrhosis and a

functional renal failure secondary to renal vasoconstric-

tion. The link between the diseased liver and the failing

kidney was a deterioration in systemic hemodynamics.

Table 3 Chronological Changes of Vasoactive Systems and Cardiovascular Function from Nonazotemic Cirrhosis

with Ascites (NA) to Type-2 HRS*

NA-1

NA-2


At Diagnosis of

Type-2 HRS

Mean arterial pressure (mm Hg)

y

88



Æ 9

86

Æ 10



79

Æ 7


Plasma renin activity (ng/mL.h)

y

3



Æ 2

7.5


Æ 3.7

11.9


Æ 4.8

Norepinephrine (pg/mL)

y

221


Æ 256

412


Æ 155

628


Æ 320

Systemic vascular resistance (dynes.second/cm

-5

)

962



Æ 256

1058


Æ 265

1014


Æ 276

Cardiac output (L/min)

y

7.2


Æ 1.8

6.2


Æ 1.4

5.8


Æ 1.2

Heart rate (bpm)

87

Æ 15


84

Æ 12


80

Æ 14


Hepatic blood flow (mL/min)

y

1123



Æ 328

1064


Æ 223

824


Æ 180

Hepatic venous pressure gradient (mm Hg)

y

16.5


Æ 3

19

Æ 3



19.5

Æ 2


*Data from Ruiz-del-Arbol L, Monescillo A, Arocena C, et al. Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology

2005;42:439–447.

NA-1, baseline measurement in nonazotemic cirrhotic patients who did not develop hepatorenal syndrome during the follow-up; NA-2, baseline

measurement in nonazotemic cirrhotic patients who developed type-2 hepatorenal syndrome during the follow-up. bpm, beats per minute.

y

p < 0.01.



Figure 3 Peripheral vasodilation hypothesis (top graph) and modified peripheral vasodilation hypothesis (bottom graph).

According to this latter hypothesis, impairment in arterial blood volume in cirrhosis could be the consequence of a progression

of splanchnic arterial vasodilation and a decrease in cardiac output.

86

SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 1



2008

During the last decade, however, increasing evidence

suggest that HRS is a much more complex syndrome

affecting organs other than the liver and the kidney.

Moreover, data have been presented suggesting that the

impairment in circulatory function affects the intrahe-

patic circulation and that this may contribute to the

severity of hepatic failure in HRS. Liver failure in HRS

could, therefore, be partially reverted if circulatory dys-

function is improved.

Renal Failure

HRS develops at the last phase of cirrhosis, when

patients already present severe circulatory dysfunction,

arterial hypotension, marked activation of the renin-

angiotensin aldosterone system, sympathetic nervous

system, and antidiuretic hormone, renal sodium and

water retention, ascites, and dilutional hyponatremia.

The mechanism of the renal vasoconstriction that causes

HRS is complex. Since renal perfusion in decompen-

sated cirrhosis correlates inversely with the activity of the

renin-angiotensin

and

sympathetic



nervous

sys-


tems,

36,38,44,45

HRS is thought to be related to the

extreme stimulation of these systems. The urinary ex-

cretion of prostaglandin E2, 6-keto prostaglandin F1a (a

prostacyclin metabolite), and kallikrein is decreased in

patients with HRS, which is compatible with a reduced

renal production of these vasodilatory substances.

46,47

Renal failure in HRS could, therefore, be the conse-



quence of an imbalance between the activity of the

systemic vasoconstrictor systems and the renal produc-

tion of vasodilators. Additionally, once renal hypoperfu-

sion develops, renal vasoconstriction could be amplified

by the stimulation of other intrarenal vasoactive systems.

For example, renal ischemia increases the generation of

angiotensin-II by the juxtagomerular apparatus, the

intrarenal production of adenosine (a renal vasoconstric-

tor which in addition potentiates the vascular effect of

angiotensin-II), and the synthesis of endothelin. Other

intrarenal vasoconstrictors that have been involved in

HRS are leukotrienes and F2-isoprostanes.

48

Renal


vasoconstriction in HRS is, therefore, related to the

simultaneous effect of numerous vasoactive substances

on the intrarenal circulation.

Vasoconstruction of Cutaneous, Muscular, and

Cerebral Circulation in HRS

Brachial and femoral blood flows are markedly reduced

in patients with HRS, indicating a vasoconstriction in

the cutaneous and muscular arterial vascular beds.

36

The


resistive index in the mean cerebral artery is also in-

creased in these patients, indicating cerebral vasocon-

striction

39

(Fig. 4). The degree of vasoconstriction in



these vascular territories in decompensated cirrhosis

(patients with ascites with and without HRS) correlates

directly with the degree of renal vasoconstriction and

with the plasma levels of renin. Impairment in circula-

tory function in cirrhosis is therefore associated with

generalized nonsplanchnic arterial vasoconstriction.

The clinical consequences of the decreased mus-

cular blood flow in advanced cirrhosis have not been

explored. Patients with type-2 HRS and refractory

ascites frequently present muscle cramps. Although

the pathogenesis of this abnormality is unknown, muscle

cramps disappear or improve following plasma volume

expansion with albumin,

49

suggesting that they could be



related to this reduction in muscular blood flow. Hepatic

encephalopathy is common in patients with HRS. There

are many possible mechanisms of this complication,

including the precipitating event of HRS, which can

also cause hepatic encephalopathy, and the deterioration

of hepatic function observed in these patients. Cerebral

vasoconstriction, however, could be an additional factor.

Cardiac Dysfunction

The normal response to arterial hypotension consists of a

stimulation of the renin-angiotensin and sympathetic

nervous systems. Angiotensin-II and the sympathetic

nervous activity produce arterial vasoconstriction and

increase the systemic vascular resistance. Moreover,

these hormones also increase heart rate, ventricular

contractility, and cardiac output. These two mechanisms

increase arterial pressure to normal or near-normal

levels. In patients with type-2 HRS, arterial vasodilation

is followed by an appropriate response of the vasoactive

neurohormonal systems. There is a marked increase

in the plasma levels of renin and norepinephrine and

vasoconstriction in the extrasplanchnic organs that

maintains arterial pressure.

36,39

However, the cardiac



response is clearly abnormal in these patients. Develop-

ment of type-2 HRS is associated with a slight decrease

in cardiac output. Moreover, despite the intense activa-

tion of the sympathetic nervous activity, no change in

heart rate is observed (Table 3).

43

These data clearly



indicate that there is an impairment in cardiac inotropic

and chronotropic functions in patients with type-2 HRS.

In patients with type-1 HRS, the deterioration of cardiac

function is even more evident. Type-1 HRS occurs in

the setting of a severe decrease in cardiac output, which

may reach values below normal. The heart rate remains

unchanged despite a dramatic activation of the renin-

angiotensin and sympathetic nervous systems.

42

The pathogenesis of the impaired cardiac re-



sponse to arterial vasodilation in HRS is unknown. A

specific cardiomiopathy characterized by attenuated sys-

tolic and diastolic responses to stress stimuli, electro-

physiological repolarization changes, and enlargement

and hypertophy of cardiac chambers is common in

patients with advanced cirrhosis.

50

This cirrhotic cardi-



omiopathy has been thought to play a role in the

PATHOGENESIS AND TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME/ARROYO ET AL

87


pathogenesis of heart failure seen after the insertion

of a transjugular intrahepatic portosystemic shunt

(TIPS),

51,52


major surgery, or liver transplantation,

53,54


and in HRS.

42,43


Other features, however, suggest that

the impairment in the cardiac inotropic function in HRS

is not organic but is mainly functional in nature and

related to a decrease in venous return.

55

First, the



reduced cardiac output in patients with HRS occurs in

the setting of a decrease in cardiopulmonary pressures,

which is compatible with a fall in cardiac preload.

Second, circulatory dysfunction in HRS can be reverted

by the intravenous (I.V.) administration of albumin

associated with vasoconstrictors or after the insertion

of a TIPS. Both treatments increase venous return and

cardiac output. Finally, expansion of plasma volume with

albumin is highly effective in the prevention of type-1

HRS in patients with SBP.

56

The impairment in chro-



notropic cardiac function is probably related to a down-

regulation of b-adrenergic receptors secondary to the

chronic stimulation of the sympathetic nervous system.

Intrahepatic Vasoconstriction

Angiotensin-II, noradrenaline, and vasopressin have

powerful effects on the intrahepatic circulation. They

produce arterial vasoconstriction and increase the intra-

hepatic resistance to the portal venous flow at different

levels (small portal venules, sinusoids, and small hepatic

venules). In patients with cirrhosis these effects are

increased due to a reduced intrahepatic synthesis of

nitric oxide.

57

It is, therefore, not surprising that the



stimulation of the endogenous vasoactive systems in

HRS could be associated with an aggravation of portal

hypertension and a marked reduction in hepatic blood

flow.


42,43

This has been shown recently by Ruiz-del-

Arbol et al.

43

They studied hepatic hemodynamics in a



large series of nonazotemic cirrhotics with tense ascites

when they had normal serum creatinine concentration

and after a follow-up of several months when patients

developed type-1 or type-2 HRS. The hepatic venous

pressure gradient was significantly higher in the follow-

up study than in the baseline study in patients developing

type-1 HRS. Type-1 HRS was also associated with a

dramatic reduction in hepatic blood flow. In patients

developing type-2 HRS, significant differences were

only observed in the hepatic blood flow (Table 3). In a

second investigation from the same group, hepatic he-

modynamics were assessed in patients with SBP at

infection diagnosis and following infection resolution.

42

There was only a 1-week interval between the studies.



Figure 4 Resistive index in the middle cerebral artery in patients with compensated cirrhosis, patients with ascites, and

healthy subjects (upper graph). Relationship between the renal resistive index and the resistive index in the middle cerebral

artery in cirrhotic patients (lower graph). (Reproduced with permission from Guevara M, Bru C, Gine`s P, et al. Increased

cerebrovascular resistance in cirrhotic patients with ascites. Hepatology 1998;28:39–44.)

88

SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 1



2008

Hepatic venous pressure gradient increased markedly in

patients who developed type-1 HRS but not in patients

with normal renal function. Changes in intrahepatic

hemodynamics in the two studies correlated significantly

with the increase in plasma renin activity. This finding

suggests that circulatory dysfunction associated with

hepatorenal syndrome adversely influences intrahepatic

hemodynamics. Acute deterioration of hepatic function

is a common event in patients with type-1 HRS. Variceal

bleeding is also frequent in patients with severe bacterial

infections and HRS. The intense reduction in hepatic

blood flow and the increase in portal pressure associated

with type-1 HRS could play a role in the development of

these complications.

Relative Adrenal Insufficiency

Two recent studies indicate that relative adrenal dys-

function is a common problem in patients with cirrhosis

and acute-on-chronic liver failure secondary to severe

sepsis.

58,59


In the first study,

58

adrenal insufficiency was



detected in 80% of patients with HRS but only in 34%

with serum creatinine below 1.5 mg/dL. A close rela-

tionship, therefore, existed between adrenal insufficiency

and HRS in patients with severe infection. Other fea-

tures associated with adrenal insufficiency were severe

liver failure, arterial hypotension and vasopressor de-

pendency, and hospital mortality. Since normal adrenal

function is essential for an adequate response of the

arterial circulation to endogenous vasoconstrictors, adre-

nal insufficiency could be an important contributory

mechanism of circulatory dysfunction associated with

HRS in patients with severe bacterial infections. The

second study

59

recently showed that treatment with



hydrocortisone in cirrhotic patients with severe sepsis

and adrenal insufficiency is associated with a rapid

improvement in systemic hemodynamics, reduction of

vasoconstrictor requirements, and higher hospital sur-

vival. The mechanisms of adrenal dysfunction in cir-

rhosis with severe sepsis have not been explored. Since

adrenal dysfunction is particularly prevalent in patients

with HRS, a reduction in adrenal blood flow secondary

to regional vasoconstriction is a possible mechanism.

Cytokines directly inhibit adrenal cortisol synthesis. The

inflammatory response associated with bacterial infec-

tions is, therefore, another potential pathogenic mech-

anism.

TYPE-1 AND TYPE-2 HRS ARE NOT



DIFFERENT EXPRESSIONS OF A COMMON

SYNDROME BUT RATHER DIFFERENT

ENTITIES

Clinical data suggest that type-1 and type-2 HRS are

different syndromes and not different expressions of a

common underlying disorder. Renal failure in type-1

HRS is severe and progressive whereas in type-2 it is

moderate and steady. As expected, circulatory function is

also stable in type-2 HRS, whereas a rapidly progressive

impairment in circulatory function occurs in type-1

HRS. Type-1 HRS is frequently associated with a

precipitant event, mainly SBP. In contrast, type-2

HRS develops spontaneously in most cases. Finally,

the main clinical consequence of type-1 HRS is severe

hepatorenal failure and death, whereas in type-2 HRS it

is refractory ascites. Type-2 HRS probably represents

the genuine functional renal failure of cirrhosis. It would

be the extreme expression of the impairment in circu-

latory function that spontaneously develops up to the

final stages of the disease (Figs. 2, 3). In contrast, type-1

HRS appears to share similarities with acute renal failure

associated with other conditions such as septic shock or

severe pancreatitis. In fact, as indicated previously,

features of multiorgan failure including acute impair-

ment in cardiovascular, renal, hepatic, and cerebral

function and relative adrenal insufficiency are common

in patients with type-1 HRS but rare in patients with

type-2 HRS (Fig. 5).

TREATMENTS FOR TYPE-1 HRS

Liver Transplantation

Liver transplantation is the treatment of choice for any

patient with advanced cirrhosis, including those with

type-1 and type-2 HRS.

60–63


Immediately after trans-

plantation, a further impairment in GFR may be ob-

served and many patients require hemodialysis (35% of

patients with HRS as compared with 5% of patients

without HRS).

60

Because cyclosporine or tacrolimus



may contribute to this impairment in renal function, it

has been suggested to delay the administration of these

drugs until a recovery of renal function is noted, usually

48 to 96 hours after transplantation. After this initial

impairment in renal function, GFR starts to improve and

reaches an average of 30 to 40 mL/min by 1 to 2 months

postoperatively. This moderate renal failure persists

during follow-up, is more marked than that observed

in transplantation patients without HRS, and is probably

due to a greater nephrotoxicity of cyclosporine or tacro-

limus in patients with renal impairment prior to trans-

plantation. The hemodynamic and neurohormonal

abnormalities associated with HRS disappear within

the first month after the operation and patients regain

a normal ability to excrete sodium and free water.

Patients with HRS who undergo transplantation

have more complications, spend more days in the in-

tensive care unit, and have a higher in-hospital mortality

rate than transplantation patients without HRS. The

long-term survival of patients with HRS who undergo

liver transplantation, however, is good, with a 3-year

probability of survival of 60%. This survival rate is only

PATHOGENESIS AND TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME/ARROYO ET AL

89


slightly lower than that of patients without HRS (which

ranges between 70% and 80%).

61

The main problem of liver transplantation in



type-1 HRS is its applicability. Due to their extremely

short survival, most patients die before transplantation.

The introduction of the model for end-stage liver disease

score, which includes serum creatinine, bilirubin, and the

international normalized ratio, for listing has partially

solved the problem since patients with HRS are gen-

erally allocated the first places of the waiting list. Treat-

ment of HRS with vasoconstrictors and albumin (see

below) increases survival in a significant proportion of

patients (and, therefore, the number of patients reaching

liver transplantation), decreases early morbidity and

mortality after transplantation, and prolongs long-term

survival.

Vasoconstrictors and Albumin

The I.V. administration of vasoconstrictor agents (vaso-

pressin, ornipressin, terlipressin, noradrenaline) or the

combination of oral midodrine (an a-agonistic agent)

and I.V. or subcutaneous octreotide during 1 to 3 weeks

is an effective treatment of type-1 HRS. Twelve pilot

studies including 176 patients with HRS (141 with type-

1 HRS) have so far been published on this topic.

64–75


In

most patients, I.V. albumin was also given. The overall

rate of positive response was 63.6% (112 patients). In

nine of these studies (including 150 patients) a positive

response was considered when there was reversal of HRS

as defined by a decrease of serum creatinine below

1.5 mg/dL. This feature was observed in 96 patients

(64%). A second important observation was that type-1

HRS does not recur after discontinuation of the treat-

ment in most patients. Six studies including 74 patients

have reported data on this feature. Fifty-two patients

responded to therapy and HRS recurred in only 12.


Yüklə 401,11 Kb.

Dostları ilə paylaş:
1   2   3   4




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

gir | qeydiyyatdan keç
    Ana səhifə


yükləyin