Pathogenesis and Treatment of Hepatorenal



Yüklə 401,11 Kb.
Pdf görüntüsü
səhifə3/4
tarix16.02.2017
ölçüsü401,11 Kb.
#8607
1   2   3   4

These findings contrast sharply with those of seven

studies in patients with type-1 HRS not receiving specific

treatment or treated with plasma volume expansion alone

or associated with vasodilators (dopamine) or octreotride

or

with


peritoneovenous

shunting.

23,24,56,66,73,76,77

Reversal of HRS was observed in only 4 out of the

137 patients (2.9%) included in these studies. Survival

data were recorded in 13 studies (8 using vasoconstrictors

and 5 using other treatments). Forty (41.6%) and

29 (30%) of the 96 patients with type-1 HRS treated

with vasoconstrictors were alive 1 and 3 months after

treatment, respectively. The corresponding figures in

65 patients receiving other treatments were 2 (3%) and

0 (0%), respectively. Thirty-four patients treated with

vasoconstrictors reached liver transplantation.

A retrospective survey in 99 patients with type-1

HRS admitted to 22 hospitals in France and treated with

terlipressin (all cases) and albumin (70% of cases) showed

a rate of improvement in renal function of 58%.

78

The



probability of survival was 40% at 1 month and 22% at

3 months. Improvement of survival was related to reversal

of HRS. Thirteen patients received a liver transplant.

This study, which reflects what occurs in regular clinical

practice, confirms the results previously described in

several pilot studies including short series of patients.

Two randomized controlled studies finished re-

cently comparing albumin versus albumin plus terlipres-

sin in patients with type-1 HRS (Sanyal et al and

Guevara et al, unpublished results), and they confirm

the results obtained in the pilot studies. Reversal of HRS

was significantly more frequent in patients treated with

terlipressin and albumin. On the other hand, survival of

patients responding to treatment was significantly longer

than that of patients not responding to treatment or

treated with albumin alone.

These studies clearly indicate that vasoconstrictors

associated with I.V. albumin should be recommended

Figure 5 HRS as a part of a multiorgan failure. A-II, angiotensin-II; NE, norepinephrine; ADH, antidiuretic hormone; HRS,

hepatorenal syndrome.

90

SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 1



2008

for the management of patients with type-1 HRS since

they normalize serum creatinine in a high proportion of

patients and may improve survival. Terlipressin has been

the most widely used vasoconstrictor agent in type-1

HRS. It is very effective and is associated with a low

incidence of side effects. The efficacy of the association of

oral midodrine and I.V. or subcutaneous octreotide is

probably due exclusively to the vasoconstrictor effect of

midodrine. Noradrenaline has also been shown to be

effective and safe and there is a randomized controlled

trial in a small number of patients with type-1 and type-2

HRS (mainly type-2) indicating that it is as effective as

terlipressin.

75

However, whereas there is much experi-



ence with terlipressin, noradrenaline and midodrine have

been used only in few studies. Based on these consid-

erations, terlipressin should be the drug of choice for the

treatment of type-1 HRS. Reversal of type-1 HRS in two

pilot studies in which terlipressin was given alone (7 out

of 28 patients, 25%)

69,71

was lower than that observed in



the studies in which vasoconstrictors were associated with

I.V. albumin, suggesting that albumin is an important

component in the pharmacological treatment of type-1

HRS. Two recent studies

16,79

suggest that the beneficial



effect of albumin on circulatory and renal function in

patients with type-1 HRS is related not only to the

expansion of the plasma volume but also to a direct vaso-

constrictor effect on the peripheral arterial circulation.

Terlipressin dosage should be progressive, start-

ing with 0.5 to 1 mg/4 to 6 h. If serum creatinine does

not decrease by more than 30% in 3 days, the dose should

be doubled. The maximal dose of terlipressin has not

been defined, although there was consensus that patients

not responding to 12 mg/day will not respond to higher

doses. Albumin should be given starting with a priming

dose of 1 g/kg of body weight followed by 20 to 40 g/day.

It is advisable to monitor central venous pressure.

In patients responding to therapy, treatment should

be continued until normalization of serum creatinine

(< 1.5 mg/dL).

Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt

Three pilot studies have evaluated TIPS in type-1

HRS.

74,80,81


In the first study,

80

14 patients with type-



1 HRS (12 with alcoholic cirrhosis, 9 with active

alcoholism) and 17 with refractory ascites (some of

them with type-2 HRS) not suitable for liver trans-

plantation were treated with TIPS. Patients with bilir-

ubin > 15 mg/dL, Child-Pugh score > 12 points, or

hepatic encephalopathy were excluded. Eleven out of the

31 patients developed de novo hepatic encephalopathy or

deterioration of previous hepatic encephalopathy. The

3-, 6-, and 12-month survival rates in patients with type-

1 HRS were 64%, 50%, and 20%, respectively. The

second study

81

was performed in 7 patients (4 alcoholics)



with type-1 HRS and a Child-Pugh score < 12 points.

Marked decrease in serum creatinine was observed in

6 patients and reversal of HRS in 4. Five patients

developed episodes of hepatic encephalopathy after

TIPS but they responded satisfactorily to medical treat-

ment. Five patients were alive after 1 month of TIPS but

only 2 after 3 months. The third study

74

was performed



in 14 patients (13 with alcoholic cirrhosis) with type-1

HRS treated initially with vasoconstrictors (midodrine

and octreotide) plus albumin. Reversal of HRS was

obtained in 10 patients. TIPS devices were subsequently

inserted in 5 of these 10 patients who had bilirubin

<

5 mg/dL, international normalized ratio < 2, and

Child-Pugh score < 12 points. Normalization of GFR

was obtained in all cases and patients were alive between

6 to 30 months after TIPS. TIPS, therefore, is effective

in normalizing serum creatinine in a significant propor-

tion of patients with cirrhosis and severe azotemia and is

an alternative treatment to vasoconstrictors in type-1

HRS.

Extracorporeal Albumin Dialysis



Three pilot studies including 29 patients (26 with type-1

HRS and 21 with alcoholic cirrhosis and/or severe

acute alcoholic hepatitis) aimed at assessing molecular

adsorbents recirculating system (MARS) in patients

with type-1 HRS have been reported.

82–84


Since

MARS incorporates a standard dialysis machine or a

continuous veno-venous hemofiltration monitor and

GFR was not measured, it is not possible to know the

effect of this treatment on renal function. The decrease

in serum creatinine observed in most patients could be

related to the dialysis process. However, clear beneficial

effects on systemic hemodynamics and on hepatic ence-

phalopathy were observed. The survival rate 1 and

3 months after treatment was 41% (12 patients) and

34% (10 patients), respectively. A recent randomized

controlled trial in a large series of cirrhotic patients with

hepatic encephalopathy,

85

many of them with HRS, has



demonstrated a clear beneficial effect of MARS on the

rate and time of recovery of encephalopathy. Since the

end point of this trial was encephalopathy, no conclusion

can be obtained in relation to survival.

TREATMENTS FOR TYPE-2 HRS

In patients with type-2 HRS, most of whom may reach a

liver transplant, the main clinical problem is refractory

ascites. Therefore, treatment of type-2 HRS should

consider not only survival but also the control of ascites.

Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt

Five trials comparing TIPS versus paracentesis in pa-

tients with refractory and/or recidivant ascites have so far

been published.

52,86–89


In total, 172 patients were

PATHOGENESIS AND TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME/ARROYO ET AL

91


treated by TIPS. Unfortunately, very few of these

patients had HRS. Patients with serum creatinine

>

3 mg/dL were excluded from three studies. Only



two studies gave the number of patients with HRS

included (6 out of 53). Finally, mean serum creatinine

was below 1.5 mg/dL in the groups treated by TIPS in

these five studies. Therefore, data from these five trials

are not valid for the assessment of TIPS in the manage-

ment of patients with type-2 HRS.

There are only two pilot studies specifically

assessing TIPS in type-2 HRS.

80,90

In one study,



90

a

significant reduction of serum creatinine (from 2.1 Æ 0.3



to 1.4 Æ 0.3 mg/dL 1 month after TIPS) was observed in

eight out of nine patients. This was associated with a

significant improvement in the control of ascites. Four of

these patients died, two within the first month and two

12 and 14 months after the procedure. The remaining

five patients had longer survival. No data were given on

the type and rate of complications associated with TIPS.

A second study included 14 patients with type-1 HRS

and 17 with type-2 HRS treated by TIPS.

80

Mean



baseline serum creatinine concentration in patients

with type-2 HRS was only 1.44 Æ 0.3 mg/dL, but

mean creatinine clearance was 28 Æ 14 mL/min. A sig-

nificant improvement in serum creatinine and creatinine

clearance was observed in the whole group of 31 patients

as was as an improvement in the control of ascites in

24 cases. Six patients developed TIPS dysfunction and

11 developed hepatic encephalopathy during follow-up.

The 1-year probability of survival in the 17 patients with

type-2 HRS treated by TIPS was 70%. TIPS is therefore

effective in reversing type-2 HRS, although more data

on complication rate and survival are needed before

advocating a widespread use of this procedure. The

introduction of covered stents should be a stimulus to

re-evaluate the role of TIPS in the management of

refractory ascites and type-2 HRS.

Vasoconstrictors and Albumin

Three pilot studies provided data on the effect of

terlipressin plus albumin in 39 patients with type-2

HRS.


67,71,90

Reversal of HRS was obtained in most

cases (21 cases, 80%). In one of these studies

90

the course



of renal function after stopping treatment was assessed in

11 patients and HRS recurred in all cases. There were no

data on survival. This high prevalence of HRS recur-

rence has been confirmed recently in a second study by

Alessandria et al.

75

In a randomized comparative study



of terlipressin versus noradrenaline in 22 patients with

type-1 and type-2 HRS, reversal of HRS was obtained in

17 patients. HRS recurrence was observed in 8 patients,

5 with type-2 HRS. The current state of knowledge on

vasoconstrictor therapy in type-2 HRS is therefore very

poor. It appears to be not as effective as in type-1 HRS

due to the high rate of HRS recurrence.

PREVENTION OF HRS

Three randomized controlled studies in large series of

patients have shown that HRS can be prevented in

specific clinical settings. In the first study,

56

the admin-



istration of albumin (1.5 g/kg I.V. at infection diagnosis

and 1 g/kg I.V. 48 hours later) to patients with cirrhosis

and SBP markedly reduced the incidence of circulatory

dysfunction and type 1 HRS (10% incidence of type-1

HRS in patients receiving albumin versus 33% in the

control group). Hospital mortality rate (10% versus 29%)

and the 3-month mortality rate (22% versus 41%) were

lower in patients receiving albumin.

The second study was performed in cirrhotic

patients at a high risk of developing SBP and type-1

HRS.

91

Primary prophylaxis of SBP using long-term



oral norfloxacin was given to 35 patients with low

protein ascites (< 15 g/L) and advanced liver failure

(Child-Pugh score ! 9 points with serum bilirubin

! 3 mg/dL) or impaired renal function (serum creatinine

level ! 1.2 mg/dL; blood urea nitrogen level ! 25 mg/

dL, or serum sodium level   130 mEq/L). Thirty-three

patients received placebo. Norfloxacin administration

was associated with a significant decrease in 1-year

probability of development of SBP (7% versus 61%)

and type-1 HRS (28% versus 41%) and with a significant

increase in the 3-month and 1-year probability of sur-

vival (94% versus 62% and 60% versus 48%, respectively).

In this study, patients developing SBP received

I.V. albumin (1.5 g/kg I.V. at infection diagnosis and

1 g/kg I.V. 48 hours later) and only 1 patient developed

HRS associated with SBP. Type-1 HRS, however, was

the principal cause of death in this study. Therefore, oral

norfloxacin prevented type-1 HRS in these patients by

a mechanism different from the prevention of SBP.

Several studies have shown that in patients with cirrhosis

in addition to bacterial translocation there is transloca-

tion of products of bacterial origin (endotoxin, bacterial

DNA) that induce a systemic inflammatory reaction,

activation of nitric oxide, and impairment in circulatory

function.

92–94


The administration of oral norfloxacin in

these patients prevents this translocation of bacterial

products and improves circulatory function with a sig-

nificant increase in arterial pressure and systemic vascular

resistance and suppression of plasma renin activity and

plasma norepinephrine concentration.

92,94

An improve-



ment in circulatory function, which makes patients less

susceptible to type-1 HRS, is, therefore, the most likely

mechanism of the beneficial effect of oral norfloxacin

found in this study.

In the third study,

95

the administration of the



tumor necrosis factor inhibitor pentoxyfilline (400 mg

three times a day) to patients with severe acute alcoholic

hepatitis reduced the occurrence of HRS (8% in the

pentoxyfilline group versus 35% in the placebo group)

and the hospital mortality (24% versus 46%, respec-

tively). Because bacterial infections and acute alcoholic

92

SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 1



2008

hepatitis are important precipitating factors of type 1

HRS, these prophylactic measures may decrease the

incidence of this complication.

ABBREVIATIONS

GRF

glomerular filtration rate



HRS

hepatorenal syndrome

MARS

molecular adsorbents recirculating system



SBP

spontaneous bacterial peritonitis

TIPS

transjugular intrahepatic portosystemic shunt



REFERENCES

1. Gine`s P, Rode´s J. Clinical disorders of renal function in

cirrhosis with ascites. In: Arroyo V, Gine`s P, Rode´s J, Schrier

RW, eds. Ascites and Renal Dysfunction in Liver Disease:

Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. Malden: Blackwell

Science; 1999:36–62

2. Hecker R, Sherlock S. Electrolyte and circulatory changes in

terminal liver failure. Lancet 1956;271:1121–1125

3. Gine`s A, Escorsell A, Gine`s P, et al. Incidence, predictive

factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in

cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993;105:229–236

4. Koppel MH, Coburn JW, Mims MM, et al. Transplantation

of cadaveric kidneys from patients with hepatorenal syn-

drome: evidence for functional nature of renal failure in

advanced liver disease. N Engl J Med 1969;280:1367–

1373


5. Iwatsuki S, Popovtzer MM, Corman JL, et al. Recovery from

hepatorenal syndrome after orthotopic liver transplantation.

N Engl J Med 1973;289:1155–1159

6. Gine`s P, Guevara M, Arroyo V, Rode´s J. Hepatorenal

syndrome. Lancet 2003;362:1819–1827

7. Arroyo V, Terra C, Gine`s P. Advances in the pathogenesis

and treatment of type-1 and type-2 hepatorenal syndrome.

J Hepatol 2007;46:935–946

8. Arroyo V, Terra C, Gine`s P. New treatments of hepatorenal

syndrome. Semin Liver Dis 2006;26:254–264

9. Arroyo V, Gine`s P, Gerbes A, et al. Definition and

diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal

syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996;23:164–176

10. Salerno F, Gerbes A, Gine`s P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis,

prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis.

Gut 2007;56:1310–1318

11. Papadakis MA, Arieff AI. Unpredictability of clinical

evaluation of renal function in cirrhosis: prospective study.

Am J Med 1987;82:945–952

12. Caregaro L, Menon F, Angeli P, et al. Limitations of serum

creatinine level and creatinine clearance as filtration markers

in cirrhosis. Arch Intern Med 1994;154:201–205

13. Sherman DS, Fish DN, Teitelbaum I. Assessing renal

function in cirrhotic patients: problems and pitfalls. Am J

Kidney Dis 2003;41:269–278

14. Cabrera J, Arroyo V, Ballesta AM, et al. Aminoglycoside

nephrotoxicity in cirrhosis: value of urinary beta-2-micro-

globulin to discriminate functional renal failure from acute

tubular damage. Gastroenterology 1982;82:97–105

15. Dudley FJ, Kanel GC, Wood LJ, Reynolds TB. Hepatorenal

syndrome without avid sodium retention. Hepatology 1986;

6:248–251

16. Fernandez J, Monteagudo J, Bargallo X, et al. A randomized

unblinded pilot study comparing albumin versus hydroxyethyl

starch in spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology

2005;42:627–634

17. Terra C, Guevara M, Torre A, et al. Renal failure in patients

with cirrhosis and sepsis unrelated to spontaneous bacterial

peritonitis: value of MELD score. Gastroenterology 2005;

129:1944–1953

18. Fasolato S, Angeli P, Dallagnese L, et al. Renal failure and

bacterial infections in patients with cirrhosis: epidemiology

and clinical features. Hepatology 2007;45:223–229

19. Hampel H, Bynum GD, Zamora E, El Serag HB. Risk

factors for the development of renal dysfunction in

hospitalized patients with cirrhosis. Am J Gastroenterol

2001;96:2206–2210

20. Brater DC, Anderson SA, Browncartwright D, Toto RD.

Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on renal

function in patients with renal insufficiency and in cirrhotics.

Am J Kidney Dis 1986;8:351–355

21. Westphal JF, Brogard JM. Drug administration in chronic

liver disease. Drug Saf 1997;17:47–73

22. Toledo C, Salmeron JM, Rimola A, et al. Spontaneous

bacterial peritonitis in cirrhosis: predictive factors of infection

resolution and survival in patients treated with cefotaxime.

Hepatology 1993;17:251–257

23. Follo A, Llovet JM, Navasa M, et al. Renal impairment after

spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence,

clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology

1994;20:1495–1501

24. Navasa M, Follo A, Filella X, et al. Tumor necrosis factor

and interleukin-6 in spontaneous bacterial peritonitis in

cirrhosis: relationship with the development of renal impair-

ment and mortality. Hepatology 1998;27:1227–1232

25. Rode´s J, Arroyo V, Bosch J. Clinical types and drug-therapy

of renal impairment in cirrhosis. Postgrad Med J 1975;51:

492–497


26. Goyal RK, Hirano I. Mechanisms of disease: the enteric

nervous system. N Engl J Med 1996;334:1106–1115

27. Gupta S, Morgan TR, Gordan GS. Calcitonin gene-related

peptide in hepatorenal syndrome: a possible mediator of

peripheral vasodilation. J Clin Gastroenterol 1992;14:122–

126


28. Bendtsen F, Schifter S, Henriksen JH. Increased circulating

calcitonin gene-related peptide (CGRP) in cirrhosis. J Hepatol

1991;12:118–123

29. Martin PY, Gine`s P, Schrier RW. Nitric oxide as a mediator

of hemodynamic abnormalitites and sodium and water

retention in cirrhosis. N Engl J Med 1998;339:533–541

30. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, et al. Peripheral arterial

vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal

sodium and water-retention in cirrhosis. Hepatology 1988;

8:1151–1157

31. Benoit JN, Granger DN. Splanchnic hemodynamics in chronic

portal hypertension. Semin Liver Dis 1986;6:287–298

32. Vorobioff J, Bredfeldt JE, Groszmann RJ. Increased blood

flow through the portal system in cirrhotic rats. Gastro-

enterology 1984;87:1120–1126

33. Vorobioff J, Bredfeldt JE, Groszmann RJ. Hyperdynamic

circulation in portal-hypertensive rat model: a primary factor

for maintenance of chronic portal-hypertension. Am J Physiol

1983;244:G52–G57

34. Lee FY, Albillos A, Colombato LA, Groszmann RJ. The

role of nitric-oxide in the vascular hyporesponsiveness to

PATHOGENESIS AND TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME/ARROYO ET AL

93


methoxamine in portal hypertensive rats. Hepatology 1992;

16:1043–1048

35. Sieber CC, Lopez-Talavera JC, Groszmann RJ. Role of

nitric oxide in the in vitro splanchnic vascular hyporeactivity

in ascitic cirrhotic rats. Gastroenterology 1993;104:1750–

1754


36. Maroto A, Gine`s P, Arroyo V, et al. Brachial and femoral

artery blood-flow in cirrhosis: relationship to kidney

dysfunction. Hepatology 1993;17:788–793

37. Maroto A, Gine`s A, Salo J, et al. Diagnosis of functional

kidney failure of cirrhosis with doppler sonography: prog-

nostic value of resistive index. Hepatology 1994;20:839–844

38. Fernandez-Seara J, Prieto J, Quiroga J, et al. Systemic and

regional hemodynamics in patients with liver cirrhosis and

ascites with and without functional renal failure. Gastro-

enterology 1989;97:1304–1312

39. Guevara M, Bru C, Gine`s P, et al. Increased cerebrovascular


Yüklə 401,11 Kb.

Dostları ilə paylaş:
1   2   3   4




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

gir | qeydiyyatdan keç
    Ana səhifə


yükləyin