Periferik siNİr sistemine etkiLİ İLAÇlar

Muskarinik asetilkolin reseptörleri

Muskarinik reseptörler, otonomik sinir sistemi tarafından uyarılan organların fonksiyonlarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynarlar. Asetilkolinin parasempatetik sinapslarda bulunan bu reseptörler üzerindeki etkisi, uyarıcı veya inhibe edici olabilir. Asetilkolin, salgı ve tükrük bezlerindeki sekresyonu uyarır ve solunum yollarının kasılmasına yol açar. Bileşik ayrıca kalp kasılmalarını inhibe eder, kan damarlarındaki düz kasları gevşetir.

Sınıflandırılmaları :
1. Direkt parasempatomimetikler

2. İndirekt parasempatomimetikler

3. Parasempatolitik bileşikler

1. 
   Direkt parasempatomimetikler (Kolinerjik Agonistler)
   

Asetilkolin, çeşitli fizyolojik fonksiyonlarına karşın terapötik amaçla kullanılmaz. Bu nedenle tedavide kolinerjik reseptörleri uyaran ancak yavaş bir şekilde inaktive olan parasempatomimetik ilaçlar kullanılmaktadır. Bu ilaçlar asetilkolin model alınarak sentezlenmiştir.

Bileşik Formül

Asetilkolin bromür^+ 2-Asetoksi-N,N,N-trimetiletanaminyum bromür
Karbakol^+ 2-[(Aminokarbonil)oksi]-N,N,N-trimetiletanaminyum klorür
Metakolin klorür^+ 2-(Asetiloksi)-N,N,N-trimetil-1-propanaminyumklorür
Betanekol klorür^+ 2-[(Aminokarbonil)oksi)]-N,N,N-trimetil-1-propanaminyum klorür
Pilokarpin^+ 3-Etildihidro-4-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2(3H)-furanon
Arekolin^+ 1,2,5,6-Tetrahidro-1-metil-3-piridin karboksilikasit metil ester
Muskarin^+ 4-Hidroksi-5-metil-2-trimetilaminometil tetrahidro furan
Furtretonyum^+ 2-Trimetilaminometilfuran

Kolinerjik agonist bileşiklerde yapı etki ilişkileri

Asetilkolin nispeten basit bir moleküldür. Gerek kimyasının gerekse üzerinde yapılan aktivite çalışmalarının kolay olması nedeniyle asetilkolinin bir çok türevi hazırlanarak aktiviteleri araştırılmıştır. Molekül üzerinde yapılan değişiklikler üç grup altında toplanabilir.

• 
  Kuaterner amonyum grubu üzerinde yapılan değişiklikler.
  
• 
  Ester fonksiyonu üzerinde yapılan değişiklikler.
  
• 
  Ara zincir üzerinde yapılan değişiklikler.
  

1. Trimetilamonyum grubu bazı istisnaları hariç ( pilokarpin, arekolin, nikotin gibi) aktivite için optimum fonksiyonel gruptur.

2. Asetilkolindeki ester grubu muhtemelen hidrojen bağı oluşturma kapasitesi nedeniyle bileşiğin parasempatetik terminal sinapslara bağlanmasında önemli rol oynar.

3. Ara zincirin uzaması veya kısalması muskarinik etkiyi azaltmaktadır. Maksimum muskarinik aktive için kuaterner amonyum grubuna 5 atomluk bir zincir bağlı olmalıdır.

Asetilkolin Sentezi :



Karbakol⁺ Sentezi :

Farmakolojik etkileri asetilkoline benzer. Hem muskarinik hem de nikotinik aktiviteye sahiptir. Otonomik gangliyonları uyararak isketet kasında kasılmaya neden olur. Ayrıca miyotik etkisi vardır, göz içi basıncının pilokarpin ve neostigmin ile düşürülemediği vakalarda kullanılmaktadır.

M
etakolin⁺ Sentezi :
Asetilkolinin aksine, vücutta uzun süreli parasempatetik uyarı oluşturmak için vücutta yeterli dayanıklılığa sahiptir. Muskarinik etkisi yüksek nikotinik etkisi yok denecek kadar azdır.
B
etanekol⁺ Sentezi:
Farmakolojik özellikleri metakoline benzer. Cerrahi müdahale sonrası üriner retansiyonun ve abdominal distansiyonun giderilmesi amacı ile kullanılır.
2. İndirekt parasempatomimetikler (Antikolinesteraz bileşikler, Kolinesteraz inhibitörleri)
Antikolinesterazlar ; miyastenya gravis, gastrointestinal kanaldaki atoniler ve glokomda kullanılırlar. Bu bileşikler aynı zamanda sinir gazları ve insektisit olarak da kullanılmaktadır. Karbamik asit türevleri ve fosforik asit türevleri olmak üzere iki grupta incelenir. Her iki grubunda etki mekanizması benzerdir. Asetilkolin esterazın esteratik bölgesi fosforik asit veya karbamik asit esterleri ile reaksiyona girer ve asitilkolinin hidrolizi inhibe olur.
2.1 Karbamik asit türevleri

Bileşik Formül

Fizostigmin^+ 1,2,3,3a,8,8a-Hekzahidro-1,3a,8-trimetil pirolo[2,3-b]indol-5-ol metilkarbamat
Neostigmin bromür^+ 3-[[(Dimetilamino)karbonil]oksi]-N,N,N-trimetil benzenaminyum bromür
Piridostigmin bromür^+ 3-[[(Dimetilamino)karbonil]oksi]-1-metilpiridinyum bromür
Distigmin bromür^+ 3,3’-[[1,6-Hekzandiilbis(metilimino) karbonil]oksi]bis[1-metilpiridinyum] dibromür
Demekaryum bromür^+ 3,3’-[[1,10-Dekandiilbis(metilimino) karbonil]oksi]bis[N,N,N-trimetilbenzen aminyum]dibromür
Ambenonyum klorür^+ N,N’-[(1,2-diokso-1,2etandiil)bis (imino-2,1-etandiil)bis[2-kloro-N.N-dietilbenzenmetan)aminyum]diklorür

Neostigmin bromür⁺ Sentezi

Miyotik etkisi vardır. Barsak, iskelet ve mesane kası atonilerini önlemek amacıyla kullanılır. Önemli bir kullanım yeri miyastenya gravis tedavisidir.

Pridostigmin bromür⁺ Sentezi

En önemli kullanım yeri miyastenya gravisin tedavisidir.

D
istigmin⁺ Sentezi

Miyastenya gravis tedavisinde kullanılır.

E
drofonyum⁺ klorür : (3-Hidroksifenil)dimetiletilamonyum klorür
Antikürarizan etkilidir. Ayrıca miyastenya gravis teşhisinde ve antiaritmik olarak kullanılır.
S
entezi :

2. 
   F
   osforik asit esterleri
   

Bileşik R R’ R’’

Paraoksan^+ Fosforik asit dietil 4-nitrofenil ester
Ekotiyofat^+ 2-[(Dietoksifosfonil)tiyo]-N,N,N-trimetiletan- aminyum iyodür
Diklorvos^+ Fosforik asit 2,2-dikloroetenil dimetil ester
İzofluorofat^+ Fosforofluoridik asit bis (1-metiletil) ester
Şıradan^+ Oktametildifosforamit
Sarin^+ Metilfosfonofluoridik asit 1-metiletil ester
Tetraetilpirofosfat^+ Difosforik asit tetra etil ester

Ekotiyofat⁺Sentezi




Tiyofosforik asit esterleri

Bileşik Formül

Paratiyon^+ Dietil-p-nitrofenil monotiyofosfat
Fentiyon^+ O,O-Dimetil O-(3-metil-4-metiltiyofenil) tiyofosfat
Malatiyon^+ S-1,2-Dikarbetoksietil O,O-dimetilditiyofosfat

Pralidoksim klorür⁺ : 2-[(Hidroksiimino)metil]-1-metil]pridinyum klorür

Kolinesteraz reaktivatörüdür. Yukarıda bahsedilen organofosforlu antikolinesterazlarla meydana gelen zehirlenmelerin tedavisinde atropinle beraber kullanılır.

Sentezi :




Obidoksim klorür⁺: 1,1’-[Oksibis(metilen)bis[4-(hidroksiimino)metil] piridinyum diklorür

Pralidoksim klorür⁺ gibi kullanılır.

ANTİKOLİNERJİK İLAÇLAR
Bu bileşikler seçici etki gösterirler. Seçici etkilerinin nedeni, çok kesin olmamakla beraber, etki yöresine ulaşabilmeleri ile ilgilidir. İlaçlarlarla oluşturulan antikolinerjik etki, bu bileşiklerin asetilkolinle etkileşebilecek reseptörlerin sayısını azaltabilme özelliklerine bağlıdır. Bu konuda yapılan araştırmalar sonunda ileri sürülen hipotezlere göre; reseptörlere yüksek afinitesi olan bloke edici bileşikler, serbest reseptörlerin sayısını veya endojen nörotransmiterin etkinliğini azaltmak suretiyle etki göstermektedirler. Bu bileşikler kolinerjik bloke edici ilaçlar, parasempatolitikler veya kolinolitikler olarak tanımlanırlar.
Yapı –aktivite ilişkileri
Antikolinerjik bileşikler, asetilkoline benzerliği olan moleküller olmakla beraber, ondan farklı olarak kolinerjik reseptöre bağlanmayı kolaylaştırıcı gruplar taşırlar.



Katyonik bölge : Antikolinerjik moleküllerin genel olarak, kolinerjik bölgeye bir katyonik grup (pozitif yüklü azot atomu) aracılığıyla bağlandıkları düşünülmektedir.Yapı kuaterner olduğu zaman bağlanma direkt , azot atomu tersiyer olduğu zaman ise fizyolojik şartlarda bir protonizasyonu takiben olur.
Hidroksil grup : Aktivite için çok önemli olmasa da antikolinerjik bileşiklerde bir alkolik hidroksil grubunun bulunması aktiviteyi arttırmaktadır. Bu hidroksil grubunun azot atomuna uzaklığı oldukça kritik olup reseptör yüzeyinde bulunan elektronca zengin bölge ile hidrojen bağı oluşturarak reseptörle etkileşmesinde önemli rol oynadığı ortaya konmuştur.
Esteratik grup : Güçlü antikolinerjik etkileri olan bileşiklerin çoğu, reseptöre bağlanmaya katkısı olan bir ester grubu taşımaktadırlar. Ancak, eter ve aminoalkol gibi farklı gruplar taşıyan moleküllerinde antikolinerjik etkide olmaları ester grubunun aktivite için gerekli olmadığını ortaya koymuştur.
Siklik sübstitüsyon : Hemen hemen bütün antikolinerjik bileşiklerde, en azından siklik bir grup, (fenil , tiyenil gibi) bulunmaktadır. Aromatik sübstitüsyon genellikle, esteri oluşturan asidik grup ile bağlantıyı sağlamak amacı ile kullanılmaktadır.


Sınıflandırılmaları
1. Solanaceae alkaloidleri ve sentetik türevleri

2. Sentetik kolinerjik bloke edici ilaçlar

• 
  Aminoalkol esterleri
  

• 
  Aminoalkol eterleri
  

• 
  Aminoalkoller
  

• 
  Aminoamitler
  

• 
  Değişik yapıdaki bileşikler
  

• 
  Papaver alkaloidleri ve sentetik türevleri
  

3. 
   Gangliyonik bloke edici bileşikler
   
4. 
   Nöromüsküler bloke edici ilaçlar
   

1. Solanaceae alkaloidleri ve sentetik türevleri
Solanaceae alkaloidleri (atropin, (-)-hiyosamin ve skopolamin), parasempatolitik ilaçların öncüleridir. Bütün solanaceae alkaloidleri bisiklik aminoalkol esterleridir. Solonaceae alkaloidleri rasemik karışımlar halinde bulunur. Bu yüzden aktivite için uygun enansiyomerin seçimi gerekmektedir. Örneğin (+)-hiyosiyamin, (-)-hiyosiyamine göre çok daha az aktiftir.Solanaceae alkaloidleri antimuskarinik etkilidirler. Zayıf lokal anestezik etkileri nedeniyle hemoreitte kullanılmışlardır. Doğrudan solunum merkezini uyarırlar. Midriyazise yol açarlar. Antispazmodik olarak kullanımları yaygındır.

Tropin yapısı taşıyan alkaloidler ve sentetik türevler ;

Bileşik R R’ R’’

Atropin^+ (+/-)--(Hidroksimetil)benzen asetikasit 8-metil-8-aza-bisiklo[3.2.1]okt-3-il ester		-
Hiyosiyamin^+ (-)--(Hidroksimetil)benzen asetikasit 8-metil-8-aza-bisiklo[3.2.1]okt-3-il ester		-
Homatopin^+ -Hidroksibenzen asetikasit 8-metil-8-aza-bisiklo[3.2.1]okt-3-il ester		-
İpratropyum bromür^+ 3-(3-Hidroksi-1-okso-2-fenilpropoksi)-8-metil-8-izopropil-8-azoniyabisiklo[3.2.1]oktan bromür

A
tropin⁺ Sentezi :

Homatropin⁺ Sentezi :

İ

pratoryum bromür⁺ Sentezi:

T
ropin yapısı taşıyan alkaloidler ve sentetik türevler ;

Bileşik R R’ R’’

Skopolamin^+ [7(S)-(1,2,4,5,7)]--(Hidroksimetil) benzenasetik asit 9- metil-3-oksa-9-azotrisiklo [3.3.1.0^2,4]non-7-il ester		-
N-Butilskopolamin^+ [7(S)-(1,2,4,5,7)]--(Hidroksimetil) benzenasetik asit-9-butil-9-metil-3-oksa-9-azoniyatrisiklo[3.3.1.0^2,4]non -7-il ester bromür
Oksitropiyum bromür^+ [7(S)-(1,2,4,5,7)]--(Hidroksimetil) benzenasetik asit-9-etil-9-metil-3-oksa-9-azoniyatrisiklo-[3.3.1.0^2,4]non -7-il ester bromür