Sislooksigenaza-2 fermentinin inhibitorları və qızıl preparatlarının iltihabəleyhinə təsirlərinin farmakologiyası

Sislooksigenaza-2 fermentinin inhibitorları və qızıl preparatlarının iltihabəleyhinə təsirlərinin farmakologiyası.

1990-ci illərin əvvəlinə qədər orqanizmdə siklooksigenaza fermentinin yalnız bir tipinin olduğu güman edilirdi. Belə hesab edirdilər ki, bu fermentin blokadası həm visseral orqanların fızioloji fəaliyyətlərini təmin edən “normal” PQ-in, həm də iltihab prosesinin meydana çıxması və inkişafında mühüm rol oynayan “patoloji” PQ-in sintezi prosesini pozur; lakin 1995-ci ildə müəyyən edildi ki, SOG-un müxtəlif fızioloji funksiyalar icra edən iki izoferment forması vardır. Odur ki, onları şərti olaraq SOG-1 (konstitutif) və SOG-2 (induksiya oluna bilən) adlandırdılar. Müəyyən edildi ki, SOG-1 bağırsaqların selikli qişası, trombositlərin funksiyası, böyrəyin qan təminatı və s. kimi noımal fızioloji funksiyaların tənzimində iştirak edən PQ-in biosintezi prosesini təmin edir. İkinci izoferment forma (SOG-2) isə təkcə orqanizmin normal fəaliyyəti üçün zəruri olan PQ-in (məs. trombozun qarşısını alan PQ olan prostasiklinin) deyil, xüsusən, iltihabi reaksiyalara və algeziyaya səbəb olan PQ-in sintezini təmin edir. Əksər QSİƏM SOG fermentinin hər iki izomer formasını blokada edirlər. Odur ki, QSİƏM- in əsas təsir effektləri (iltihabəleyhinə və s.) bilavasitə SOG-2-nin, arzuolunmaz əlavə təsirləri isə SOG-l-in blokadası ilə əlaqədar (in vitiro təcrübələrində sübut edilmişdir ki, bəzi QSİƏM SOG-1 və SOG-2-ni bərabər dərəcədə blokada etdiyi halda, digərləri, SOG-2 ilə müqayisədə SOG-l-i 10-30 dəfə artıq blokada edir və daha çox əlavə effektlər törədirlər) olduğu artıq birmənalı şəkildə qəbul olunmuşdur. Bu səbəbdən, QSİƏM-in SOG-2 izoferment formasma qarşı daha yüksək həssaslıq göstərən nümayəndələrinin praktik istifadə imkanları daha yüksək qiymətləndirilir və klassik preparatlarla müqayisədə hazırda bu maddələr daha perspektiv iltihabəleyhinə dərmanlar hesab olunurlar.

QSİƏM-in SOG-1 və SOG-2-nin blokadasını törədən aktivlik nisbətlərinə görə onların potensial toksiklikləri haqqında da fikir yürütmək olar.

Bu cəhətdən, istifadə olunan preparatın SOG-1/SOG-2-yə nisbət əmsalı nə qədər aşağıdırsa, o, SOG-2-yə münasibətdə daha selektiv preparat hesab olunur və təbii ki, daha az toksikidir. Məsələn, De Witt D. və həmkarlarının tədqiqatına görə (1993) piroksikamın SOG-1/SOG-2-yə nisbət əmsalı 9,54; tolfenam turşusunun 5,7; indometasinin 22,3: ibuprofenin 0,67; meklofenamatın 6,92; nabumetonunki isə 0,14-dür. Digər tədqiqatçı alim Engelharda görə (1995) tenoksikamda bu nisbət 16; flurbiprofendə 317; diklofenakda 2,2; tenidalda 122; indometasində 30; meloksikamda 0,33; piroksikamda isə 33-dür.

Siklooksigenaza inhibitorlarını hər iki izoferment formasma göstərdikləri fərqli təsir prinsipinə görə 4 qrupa ayırırlar:

1. SOG- -in seçici (selektiv) inhibitorları

2. SOG-ların qeyri-seçici inhibitorları

3. SOG-2-nin qismən seçici inhibitorları

4. SOG-2-nin seçici (selektiv) inhibitorları

Asetilsalisil turşusundan (kiçik dozalarda) başqa, klinikada istifadə olunan dərman maddələrindən heç biri spesifık olaraq SOG-l-i blokada etmir. QSİƏM-in böyük əksəriyyəti 2-ci qrupa aid olan maddələrdir. Yəni onlar SOG fermentlər sisteminin izoformalarına qarşı seçicilik göstərmir və hər iki ferment formasını blokada edirlər. Üçüncü qrupa aid edilən maddələr digər QSİƏM-dən fərqli olaraq, kiçik dozalarda yalnız SOG-2-yə qarşı selektivlik göstərsələr də, yüksək dozalarda, həmçinin, SOG-l-də blokada edirlər. Bunlardan fərqli olaraq, SOG-2-nin seçici inhibitorlarının ən yüksək dozalarda belə, SOG-1 fermentinin aktivliyinə təsirləri, çox zəifdir və praktik əhəmiyyət kəsb etmir.

Üçüncü və dördüncü qrupa aid olan QSİƏM-in ayrı-ayrı nümayəndələrinin farmakoloji xüsusiyyətlərində oxşar cəhətlər çox olsa da, təsir mexanizmlərində spesifıklik və törətdiyi əlavə effektlər baxımından aralarında nəzərəçarpacaq dərəcədə fərqlilik də vardır.

SOG-2-nin qismən seçici inhibitorları

Bu qrupa nimesulid, meloksikam və etodolak preparatları aid edilirlər.

Nimesulid (mesulid) bu sıradan olan QSİƏM-in ilk nümayəndəsidir. Kimyəvi quruluşca sulfonanilid törəməsidir, antioksidant aktivliyə malikdir. O, zəif dissosiasiya edən ikincili stabil ferment-inhibitor kompleksi əmələ gətirməklə, SOG-2 fermentini blokada edir. SOG-l-ə münasibətdə isə özünü “geridönən təsirli konkurent antaqonist” maddə kimi aparır və bu prinsiplə də fermenti blokada edir (nimesulidin SOG-1 izofermentilə müqayisədə SOG-2-yə affmliyi 5-12, bəzi tədqiqatçılara görə isə hətta 16 dəfə artıqdır). Bu preparata xas olan digər xüsusiyyət SOG-2-yə qarşı selektivliyinin terapevtik dozalarda tədricən aradan qalxmasıdır. İltihabəleyhinə dərman maddəsi kimi gündə 2 dəfə yeməkdən sonra 100 mq dozada daxilə təyin olunur. Qaraciyərdə sürətlə metabolizmə uğrayır. Orqanizmdən yarımxaricolma dövrü 1,2-3,2 saatdır. SOG-2-yə qarşı selektivliyinə baxmayaraq, mədə-bağırsaq traktı ilə bağlı olan əlavə effektlərinə görə demək olar ki, digər QSİƏM- dən fərqlənmir.

Meloksikam (movalis) SOG-2-nin qismən seçici inhibitorları içərisində iltihabəleyhinə analgetik kimi ən geniş istifadə olunan preparatlardan biridır. Tibbi praktikaya Almaniyanın Boehringer Ingelheim əczaçılıq firması tərəfmdən tövsiyə olunmuşdur. Movalis QSİƏM-in yeni tipli təsirə malik, müasir nümayəndəsi olub, iltihabəleyhinə təsiri SOG-2 fermentin blokadası ilə əlaqədardır (SOG-2-yə qarşı selektivliyi nimesulidlə müqayisədə daha çoxdur). Uzunmüddətli təsir göstərən QSİƏM hesab olunur. Daxilə qəbulda mədə-bağırsaq traktından tamamilə sorulur. Orqanizmin bioloji mühitlərilə təmas əmsalı 89%, plazma zülalları ilə birləşmə əmsalı isə çox yüksək >99%- dir. Preparatın orqanizmdən yarımxaricolma dövrü uzundur (təqribən, 20 saat). Bu səbəbdən, gündə bir dəfə (7,5-15 mq dozalarda, yemək zamanı) təyin olunur Yaşlı adamlarda preparatın orqanizmdə yarımparçalanma dövrü uzanır ki, bu da onun toksiki təsiıinin artmasına səbəb ola bilir. Odur ki, heriatriya praktikasında istifadə zamanı meloksikamın bu xüsusiyyəti nəzərə alınmalı və onun gündəlik qəbul dozası 7,5 mq-dan yüksək olmamalıdır. Daxilə qəbuldan 5-6 saat sonra qan plazmasmda müalicəvi effektə təminat verən konsentrasiyada toplanır. İtihablaşmış toxuma hüceyrələri və sinovial mayeyə asan surətdə keçir. Metabolitləri orqanizmdən sidik (50%) və bağırsaq möhtəviyyatı (50%) vasitəsilə xaric olunur. Zəif böyrək çatışmazlıqları (kreatin klirensi 20-40 ml/dəqiqə olduqda), eləcə də sirroz mənşəli qaraciyər çatışmazlıqları zamanı preparatın farmakokinetikasında ciddi dəyişiklik və arzuolunmaz əlavə effektlərin artması halı müşahidə olunmur. Klinik tədqiqatlara görə movalisin diqoksin, simetidin, aspirin, furosemid, qeyri-düz təsirli antikoaqulyantlar və antasid maddələrlə uyuşmazlığı yoxdur və qarşılıqlı əlaqəyə girmir. Aspirindən fərqli olaraq oynağın qığırdaq hüceyrələri- xondrositlər tərəfindən hasil olan proteoqlikanın sintezinə praktik olaraq təsir göstərmir. Ondan, əsasən, revmatoid artrit, osteoartrit və koksartrozlar zamanı istifadə olunur. Koksartrozlar zamanı diklofenak retard, qonartrozlar zamanı isə piroksikam kimi preparatlarla müqayisədə təsir effekti daha güclü, arzuolunmaz əlavə effektləri daha azdır. Digər QSİƏM-lə müqayisədə mədə-bağırsaq sisteminə mənfı təsirləri çox zəifdir.

Etodolak kimyəvi quruluşca indolsirkə turşusu törəməsidir. Odur ki, farmakoloji xüsusiyyətləri və törətdiyi əlavə effektlərə görə bu qrupun digər nümayənlərindən prinsipial fərqləri olmadığı güman edilirdi; lakin son illərin tədqiqatı nəticəsində müəyyən edilmişdir ki, onun SOG-2-yə qarşı həssaslığı çox yüksəkdir və bu xüsusiyyəti də onun təsir mexanizmində həlledici rol oynayır. SOG-2-yə selektivliyi yüksək olduğuna görə, mədə selikli qişasına mənfı təsiri azdır və trombositlərin funksiyasına nəzərəçarpacaq dərəcədə təsir göstərmir. QSİƏM kimi gündə 1 dəfə 600 mq dozada və ya gündə 2 dəfə 300 mq dozada daxilə təyin edilir. Preparatla müalicə kursu dövründə daha çox hallarda ürəkbulanma (8% ), qarında ağrı (11%), diareya (6%) və başağrısı (5%) kimi əlavə effektlər müşahidə edilə bilir.

SOG-2-nin seçici inhibitorları

Praktik istifadə nöqteyi-nəzərindən SOG-2 fermentinin son illərdə alınmış seçici blokatorları olan selekoksib, valdekoksib və etorikoksib preparatları xüsusi maraq doğurur. Bu maddələr SOG-l-lə müqayisədə SOG-2 fermentinə qarşı 100 dəfədən artıq həssashq göstərirlər. İltihabəleyhinə, ağrıkəsici və temperatursalıcı təsirlər törədirlər. Trombositlərin aqreqasiyasma təsir göstərmirlər. Mədə-bağırsaq traktına mənfı təsirləri zəif olduğuna görə, QSİƏM kimi SOG-2-nin seçici inhibitorlarınm istifadəsinə, əsasən, aşağıdakı hallarda daha çox üstünlük verilir: anamnezində mədə və 12 barmaq bağırsagın xora xəstəliyi və ona meyilli olan şəxslərə, 65 yaşmdan yuxarı, o cümlədən bədəncə üzgün olan xəstələrə və s.

Koksiblər içərisində SOG-2-yə qarşı ən selektiv təsir göstərən maddə- rofekoksib preparatıdır. Kimyəvi quruluşuna görə metilsulfofenil törəməsidir. Əvvəllər ondan revmatoid artritlər, osteoartrit eləcə də müxtəlif intensivlikli ağrılar zamam (oral yolla gündə 1 dəfə 12,5-25 mq dozalarda, postoperativ ağrı və dismenoreya zamanı isə daha yüksək-50 mq dozada) istifadə olunurdu. Tibbi praktikaya tövsiyə olunduğu ilk dövrlərdə istifadə imkanları çox yüksək qiymətləndirilsə də, son illərdə aparılan klinik tədqiqatlar bu maddənin kəskin miokard infarktı riskini nəzərəçarpacaq dərəcədə artırdığını sübut etmişdir. Odur ki, 2004-clı ilin yayından sonra rofekoksib istifadədən çıxarılmış və istehsalı dayandırılmışdır. Rofekoksibin digər koksiblərlə müqayisədə miokard infarktı törətmə potensialının yüksək olması SOG-2-yə qarşı daha yüksək selektivlik göstərməsilə izah olunur. Müəyyən dilmişdir ki, normada orqanizmdə trombozun qarşısını alan PQ təbiətli maddə- prostasiklinin sintezi, əsasən, SOG-2 tərəfindən təmin olunur. Odur ki, SOG-2-nin seçici inhibitorlarının hamısının protrombotik təsir potensialı vardır. Digər tərəfdən, PQ təbiətli protrombotik maddə olan tromboksanın sintezində SOG-2-dən daha çox SOG-1 iştirak edir. Koksiblərin SOG-2- nin selektiv blokadasını törətməklə, SOG-l-in aktivliyinə təsir göstərməmələri də onlaran tromboz törədici təsirlərinin artmasında rol oynaya bilir. Göründüyü kimi, prostasiklin/tromboksan sintezinin fermentativ mexanizmlərinə münasibətdə SOG-2-ni daha selektiv blokada edən maddənin protrombotik təsiri daha güclü olmalıdır. Bu səbəbdən, rofekoksibin miokard infarktı riskini artırmasını, koksiblər içərisində onun daha selektiv SOG-2 inhibitoru olması ilə əlaqələndirirlər.

Selekoksib SOG-2-nin seçici inhibitorları içərisində klinik istifadəyə tövsiyə olunan ilk preparatdır. SOG-l-lə müqayisədə SOG-2-yə qarşı həssaslığı 375 dəfə artıqdır. Ən yüksək terapevtik dozalarda belə trombositlərin funksiyası və qan plazmasında tromboksanın miqdarına təsir göstərmir. Mədə-bağırsaq traktından sürətlə sorulur və daxilə qəbuldan 3 saat sonra plazmada yüksək konsentrasiyada toplanır. Orqanizmdən yarımxaricolma dövrü 11,2 saatdır. Analgetik təsirinin gücü aspirinin törətdiyi effektə bərabərdir. Ondan daha çox hallarda revmatoid artrit və osteoartrit zamanı istifadə olunur. Müəyyən edilmişdir ki, selekoksib yoğun və düz bağırsaqlarda xərçəng hüceyrələri və poliplərin inkişafı prosesinin qarşısını ala bilir. Qaraciyərdə inaktivasiyaya uğrayaraq, orqanizmdən metabolitlər halında böyrək və bağırsaqlar vasitəsilə xaric olur. Dispeptik pozğunluqlar, qarında ağrı, epiqastral sahədə narahatlıq hissi, diareya, orqanizmdə suyun ləngiməsi və ödemlərin əmələ gəlməsi, baş ağrısı, qan təzyiqinin yüksəlməsi, ruhi sferada dəyişiklik (sərsəmlik) və s. kimi əlavə effektlər törədə bilər. Allergik vəziyyətlərdə (bronxial astma və s.), sulfanilamidlərə və salisilatlara qarşı həssaslığın yüksəlməsi hallarında preparatın istifadəsi əks göstərişdir.

Valdekoksib və etorikoksib preparatları bu qrupun yeni nümayəndələri hesab olunurlar. Farmakoloji xüsusiyyətlərinə görə demək olar ki, selekoksibdən fərqlənmirlər. İstifadələrinə göstəriş, əks göstəriş və törətdikləri əlavə effektlər selekoksib preparatında olduğu kimidir.