Te u zagrebu medicinski fakultet

4. Kronična izloženost aluminiju kod ljudi
Aluminij lako prolazi krvnomoždanu barijeru i ulazi u mozak. Starenjem slabi mogućnost njegovog „otplavljivanja“ i dolazi do povećane sklonosti akumulaciji u moždanim stanicama. Stupanj apsorpcije aluminija ovisi od populacije do populacije kao i o geografskim, hidrološkim i industrijskim značajkama okoliša, izvorima u hrani kao i konstitucijskim osobinama svake osobe (Desphande 2002; Zatta et al. 2003).

Unosu aluminija putem hrane najviše doprinose aditivi te migracija iz opreme ili kuhinjskoga pribora s kojim namirnica dolazi u dodir tijekom obrade, pripreme ili čuvanja. Ipak, ovisno o fizikalno-kemijskim svojstvima tla, pojedine biljke mogu ga pojačano apsorbirati iz tla i nakupljati u svome tkivu. Kombinacija kontaminiranog ili tla s prirodnim višim sadržajem aluminija i uvjeta koji mu povećavaju topljivost i apsorpciju (npr. tzv. kisele kiše), može rezultirati visokim razinama u namirnicama biljnoga podrijetla. Također, taj se element ponegdje može pronaći u prirodno višoj koncentraciji u vodi za piće (Desphande 2002; Lopez 2002; Pravilnik o prirodnim mineralnim i prirodnim izvorskim vodama 2009).

4.1 Izvori u hrani i proizvodima za kuhanje i čuvanje hrane
Aluminij se prirodno nalazi u hrani (Deshpande 2002). Neprocesirana hrana obično sadržava od 0,1 do 20 mg/kg aluminija (primjerice, jaja, jabuke, kupus, kukuruz i krastavci sadržavaju manje od 0,1 mg/kg, a čaj u prosjeku oko 4,5 mg/kg) (Castle et al. 2006). Znatno se više vrijednosti mogu naći u industrijski prerađenoj hrani, gdje se dodaju aluminijske soli u obliku aditiva. Uporaba aluminijskih soli, kao aditiva, u Europskoj je uniji ograničena na pojedine proizvode. Aluminij se nalazi i u širokoj primjeni u materijalima/predmetima koji dolaze u dodir s hranom, kao što su: tave, pribor koji je prevučen aluminijskom prevlakom, lončići za kavu te u aluminijskoj ambalaži, poput podložaka, limenki, poklopaca i zatvarača. Materijali od aluminija, koji dolaze u dodir s hranom, često su prevučeni prevlakama na bazi smola. Aluminijske legure, za izradu materijala i predmeta koji dolaze u dodir s hranom mogu sadržavati i legirajuće elemente, poput magnezija, silicija, željeza, mangana, bakra i cinka. Neki se spojevi aluminija koriste i u pigmentima za bojanje hrane (European Standard CEN EN 601, 602; Klapec 2010). Čisti aluminij, kao i onaj s primjesama, podložan je djelovanju lužina koje ga brzo otapaju pa lako može migrirati s površina u kontaktu s hranom, koje nisu zaštićene prevlakama. Migracija aluminija iz materijala zaštićenih prevlakama zanemariva je. Migracija aluminija iz materijala koji nisu zaštićeni prevlakama ovisi i o kiselosti prehrambenoga proizvoda. Visoke koncentracije soli (preko 3,5% NaCl) mogu povećati migraciju aluminija. Korištenjem aluminijskoga posuđa i pribora koje nije zaštićeno prevlakom, koncentracija se aluminija može značajno povećati kod određenih vrsta hrane, naročito kod dugotrajnoga skladištenja ili kod izrazito kiselih i slanih proizvoda te kod tekućih proizvoda. Općenito se pripremom hrane u aluminijskim posudama povećava i količina aluminija, koja iznosi manje od 1 mg/kg kod polovice ispitanih namirnica i manje od 10 mg/kg za oko 85% ispitane hrane. Kuhanjem vodovodne vode u aluminijskoj posudi od 10 do 15 minuta količina migriranog aluminija može iznositi i do 1,5 mg/L, što ovisi o kiselosti vode i kemijskome sastavu aluminijske posude (Deshpande 2002). Od prehrambenih proizvoda, kod kojih dolazi do veće migracije aluminija iz ambalaže, spadaju rajčica, kupus, rabarbara te mnoga bezalkoholna pića. Kiseli prehrambeni proizvodi, visoko lužnata hrana i hrana sa povećanim udjelom soli također povećavaju migraciju aluminija (aluminijev hidroksid djelomično je topljiv kod neutralne pH vrijednosti otopine, međutim, topljivost mu se značajno povećava pri pH ispod 4,5 i iznad 8,5). Kod aluminijskih limenki, oslobađanjem plinovitoga vodika, dolazi do povećanja tlaka u limenkama i povećane migracije aluminija (Klapec 2010). Također je poznato da temperatura i vrijeme skladištenja utječu na migraciju aluminija u hranu (Pravilnik o zdravstvenoj ispravnosti materijala i predmeta koji dolaze u neposredan dodir s hranom 2009).

Zajednički FAO/WHO odbor za aditive u hrani (JECFA) 2006. godine je utvrdio vrijednost provizornoga toleriranoga tjednoga unosa (PTWI) od 1 mg/kg tjelesne mase (okvirno oko 70 mg/tjedan), koja predstavlja ukupni unos aluminija, uključujući i aditive (soli aluminija) (JECFA 2006)..

Većina ljudi dnevno premašuje navedenu količinu tako da polovica američke populacije dnevno unese do 25 mg, 45% između 25 i 95 mg, a 5% više od 95 mg (Greger 1992).
4.2 Ostali izvori aluminija
Cjepiva, pri čemu se aluminij koristi kao adjuvans i izaziva imunološki odgovor organizma. Kao takav prolazi mukoznu membranu gastrointestinalnog trakta, a neka istraživanja upućuju na moguće pojačano proupalno sistemsko djelovanje nakon takve aplikacije za što još nema dovoljno konkretnih dokaza (Esch 2012; Kashiwagi et al. 2014).

Topikalna primjena u vidu kozmetičkih preparata, sredstava za sunčanje i antiperspiranata (Anane et al. 1992).

Lijekovi i farmaceutski pripravci. Antacidi, analgetici i sredstva za ispiranje mokraćnog mjehura sadržavaju aluminij. Redovna konzumacija antacida nadmašuje preporučenu dnevnu količinu od 0,1 g/kg ingestiranoga aluminija. Postoji nekoliko studija koje se bave istraživanjem količine unesenoga aluminija putem antacida, međutim ukupni rezultati ne govore u prilog povezanosti pojave Alzheimerove bolesti i korištenja tih spojeva (Lione 1985; Greger 1992; Food surveillance paper No 39 1993).
4.3 Voda za piće

Dva su glavna izvora aluminija u vodi za piće: prirodno otopljeni, kao rezultat prolaska vode kroz tlo prema površini pri čemu se u vodi otapaju dijelovi mineralnih stijena. Pri neutralnom pH, koncentracija otopljenog aluminija je manja od 0,1 mg/l. Međutim, u kiselijem tlu, koncentracija je veća (Flaten 1991).

Drugi izvor predstavlja upotreba aluminija kao sredstva za koagulaciju pri pročišćavanju vode za piće. U tu svrhu se dodaju aluminijeve soli (Al₂(SO₄)₃) ili AlCl₃ koje u vodi hidroliziraju pri čemu nastaje Al(OH)₃ koji sa vodom stvara koloidni sustav. Na taj način čestice postaju dovoljno velike da se mogu filtrirati iz vode zajedno sa vezanim aluminijem (Miller et al. 1984; Letterman & Driscoll 1988).

Epidemiološke studije važne za povezanost aluminija u vodi za piće i pojave Alzheimerove bolesti jako variraju po strukturi i načinu prikupljanja i obrade podataka tako da kvantitativna metaanaliza trenutno nije lako izvediva.

U tablici 1. su navedene studije koje su se bavile povezanošću aluminija u vodi za piće i Alzheimerove bolesti. Prikazan je njihov ishod i rezultati će biti ukratko opisani dalje u tekstu.

Tablica 1.

Epidemiološke studije povezanosti aluminija i Alzeimerove bolesti, demencije ili kognitivnog pogoršanja prema analizi vode za piće.

Broj studije*	Zemlja istraživanja	Literatura	Rezultat**
1	Norveška	(38, 39; 132)	1
2	UK	(141)	2
3	UK	(95)	1
4	Kanada, Ontario	(105)	1
5	Kanada, Newfoundland	(52)	1
6	Švicarska	(137)	2
7	Kanada, Ontario	(42–48)	1
8	Francuska	(68, 69, 99, 117)	1
9	UK	(49, 129)	2
10	Kanada, Ontario	(44, 47)	1
11	Kanada, Ontario	(97)	1
12	UK	(94)	2
13	Kanada, Quebec	(54)	1

*Vidi tekst

**1, Značajna pozitivna korelacija; 2, Bez značajne povezanosti
(Prema Flaten TM (2001) Aluminium as risk factor in Alzheimer's disease, with emphasis on drinking water. Brain Res Bull. 55(2):187-96.)
Studija 1. U ekološkoj studiji sprovedenoj u Norveškoj, gdje su geografska područja bila podijeljena prema količini aluminija u vodi za piće, a mjerio se krajnji ishod u vidu smrtnih slučajeva prema službenim mrtvozorničkim izvješćima pri čemu je demencija bila priležeći ili glavni uzrok smrti. Dobno prilagođene stope mortaliteta grupirane prema aluminiju u vodi za piće [<0.05 (kontrolna skupina), 0.05 – 0.20 i >0.20 mg/l] su pokazale RR za demenciju od 1.00, 1.15, i 1.32 za muškarce i 1.00, 1.19 i 1.42 za žene. Prema tome, rezultati ukazuju na doza – odgovor (dose – response) povezanost (Flaten 1986, 1990; Vogt 1986).

Studija 2. Wood i sur. (Wood et al. 1988) analizirali su mentalne testove 386 pacijenata primljenih u bolnicu sa prijelomom kuka u razdoblju od 1982. – 1985. Dio pacijenata sa lošijim rezultatima je bio gotovo identičan u skupini porijeklom iz područja sa visokim udjelom aluminija u vodi za piće (0.18 – 0.25 mg/l) i dvaju područja sa Al<0.05 mg/l. Pokazalo se da je voda u područjima sa visokim udjelom tretirana aluminijem tek od 1982., dakle do 3 godine prije primitka u bolnicu i provedbe mentalnih testova tako da ova studija ne daje mnogo dokaza u prilog Al – AD teoriji.

Studija 3. Martyn i sur. (Martyn et al. 1989) su procjenjivali incidencije pojave Alzheimerove bolesti u 88 općina u Engleskoj i Walesu, a prema podacima dobivenima iz sedam radioloških laboratorija i analizi CT snimki mozga kao i analizi vode unatrag 10 godina od početka studije. RR je bio 1.5 puta viši u područjima sa srednjim koncentracijama aluminija većim od 0.11 mg/l naspram područja gdje je koncentracija bila niža od 0.01 mg/l, nakon prilagodbe podataka za osobe starije od 65 godina.

Studija 4. Neri i Hewitt (Neri & Hewitt 1991) su u slučaj–kontrola (engl. case–control) studiji usporedili 2232 pacijenta otpuštena iz bolnice sa dijagnozom Alzheimerove bolesti iili presenilne demencije sa jednakim brojem pacijenata bez psihijatrijske dijagnoze. RR je bio 1.00 (<0.01 mg/l, kontrola), 1.13 (0.01–0.10 mg/l), 1.26 (0.10–0.20 mg/l) i 1.46 (>0.20 mg/l) pokazujući pozitivan doza–odgovor (engl. dose–response) odnos.

Studija 5. Frecker (Frecker 1991) je proučavao mjesta rođenja 40 osoba koji su preminuli sa dijagnozom presenilne demencije (prema podacima iz mrtvozorničkih izvješća) u sedam općina na Newfoundlandu (Boavista bay). Relativni rizici su imali tendenciju rasta usporedo sa povećanjem aluminija u vodi za piće. Međutim, rezultati nisu bili statistički značajni zbog malog broja sudionika.

Studija 6. U Švicarskoj, Wettstein i sur (Wettstein 1991). usporedili su testove mentalnih sposobnosti u dvjema grupama osoba starih 80–85 godina, sa vremenom boravka u Zürichu duljem od 15 godina. Jedna grupa iz područja gdje je koncentracija aluminija u vodi za piće bila oko 0.10 mg/l i druga iz područja sa koncentracijom manjom od 0.01 mg/l. Nije nađena značajna razlika u mentalnim sposobnostima između dviju grupa.

Studija 7. U nizu radova baziranih na Ontario longitudinalnoj studiji starenja pri čemu je 2000 muškaraca praćeno tokom 30 godina proučavan je odnos kognitivnih funkcija i aluminija, fluora i drugih u vodi za piće otopljenih tvari. Početni rezultati su pokazali da je OR za poremećaj kognitivnih funkcija bio 1.14 (bez statističke značajnosti) za središnju vrijednost aluminija u vodi za piće >0.085 mg/l. Kasnije obrađeni rezultati, prilagođeni i ostalim sastavnicama u vodi, su iskazali povećani OR (1.97; 95% CI 1.21 – 3.22 i 2.27; 95% CI 1.27 – 4.02), što ima statističku značajnost (Forbes et al. 1991, 1992, 1994, 1995, 1997).

Studija 8. PAQUID kohortna studija na 3777 osoba starijih od 65 godina u jugozapadnoj Francuskoj. Prvotni radovi su uključivali mentalno pogoršanje kao završni rezultat, a zadnji rad je uključivao Alzheimerovu bolest. Preliminarni rezultati su ukazivali na značajan povećani relativni rizik od 4.5 (95% CI 3.4 – 6.1) za koncentraciju aluminija 0.1 mg/l u vodi za piće. Međutim, utvrđeno je da su mjerenja koncentracije aluminija na mjestima izvora vode za piće bila pogrešna i previsoka. Nakon ponovne obrade rezultata, analitičke vrijednosti aluminija su bile značajno manje u odnosu na početne rezultate. Epidemiološki podaci temeljeni na novim analizama su bili dvojaki: voda za piće sa pH nižim od 7.3 je pokazala pozitivnu korelaciju sa mentalnim pogoršanjem, dok je ona sa višim od 7.3 pokazala negativnu. Zadnja analiza podataka je uključila Alzheimerovu bolest kao krajnji ishod i to prema NINCDS-ADRDA kriterijima (McKhann 1984). Rezultati prilagođeni dobi, spolu, obrazovanju, mjestu stanovanja i potrošnji vina su pokazali RR za Alzheimerovu bolest od 2.14 (95% CI 1.21–3.80) za osobe koje konzumiraju više od 0.10 mg/l aluminija u vodi za piće i RR za demenciju od 1.99 (95% CI 1.74–6.49) (Michel 1991; Jacqmin et al. 1994, 1996; Rondeau 2000).

Studija 9. U slučaj-kontrola studiji na 109 ispitanika sa klinički dijagnosticiranom presenilnom Alzheimerovom bolešću (<65 godina), Forster i sur. nisu našli značajnu korelaciju sa aluminijem u vodi za piće. Relativni rizici za razne vrijednosti aluminija su varirali od 0.8–1.3. Treba napomenuti da koncentracije aluminija u ovoj studiji nisu bile visoke. Najviša 0.125 mg/l. Isto tako, moguće je da apsorpcija aluminija iz probavnog trakta raste s dobi pa bi u ovom slučaju djelovanje aluminija na pojavu AD u presenilnih bolesnika bilo drugačije nego u onih sa već razvijenom senilnom AD Forster et al. 1995; Taylor et al. 1995).

Studija 10. Usporedbom mrtvozorničkih izvješća u Ontariju, pri čemu je Alzheimerova bolest bila glavni uzrok smrti, Forbes i sur. su dobili RR od 2.42 (95% CI 1.42–4.11) za aluminij u vodi za piće za vrijednosti Al > 0.336 mg/l u odnosu na Al < 0.067 mg/l. Prilagodbom podataka za osobe starije od 75 godina, RR se povećao na 3.15 (95% CI 1.85–5.36). Ponavljanjem mjerenja, ali za osobe starije od 85, dobili su RR 4.76. Nakon prilagodbe podataka ovisno o vodi za piće (analiza i površinske i podzemne vode) i ostalih konstituenata u vodi: silicija, fluora, željeza, vrijednosti pH i stupnja zamućenja, RR je bio 9.95. Vrijednost je bila viša u odnosu na druge objavljene studije, ali treba uzeti u obzir da je i koncentracija aluminija bila viša (Forbes et al. 1995, 1997).

Studija 11. McLachlan i sur. sproveli su slučaj–kontrola studiju na mozgovima 385 pacijenata sa potvrđenom Alzheimerovom bolešću (296 sa potpunom AD i 89 sa priležećim bolestima) i usporedili sa kontrolom (125 bez moždane patologije i 170 sa neurodegenerativnim bolestima za koje aluminij nikada nije uzet kao čimbenik), a prema važećim histopatološkim kriterijima. U obzir je uzeta i koncentracija aluminija u vodi za piće prema mjestu boravka osobe u vrijeme njene smrti. OR za Al > 0.10 mg/l je bio 1.7 (95% CI 1.2–2.5). Nastavkom istraživanja pri čemu je kao granični kriterij uzeto vrijeme boravka od 10 godina prije vremena smrti, OR je bio 2.5 i viši. Daljnjim razgraničenjem prema koncentracijama aluminija od 0.125 mg/l, OR je bio 3.6 (95% CI 1.4–9.9), za 0.150 mg/l 4.4 (95% CI 0.98–20) i za 0.175 mg/l 7.6 (95% CI 0.98–61). Prednosti ove studije leže u dijagnostičkim kvalitetama podataka, a mana je to što su analizirani mozgovi dio „banke mozgova“ i kao takvi nisu reprezentativan dio populacije za što autori tvrde da ne utječe na rezultate (McLachlan et al. 1996).

Studija 12. U slučaj-kontrola studiji 106 muških osoba sa klinički dijagnosticiranom AD i dobi nižoj od 75 godina u 8 regija Engleske i Walesa, Martyn i sur. nisu pronašli nikakvu povezanost AD-a i viših koncentracija aluminija u vodi za piće čak i kada je uzorkovanje bilo ograničeno prema izvorima sa malo silicija. Svrstani su u tri grupe (ostale vrste demencija, tumor na mozgu i ostale dijagnoze), a analiza je napravljena koristeći tri različite kategorije dobivenih podataka (koncentracije izloženom aluminiju 25 godina prije dijagnoze, između 25 i 10 godina prije dijagnoze i manje od 10 godina prije dijagnoze). Većina od 54 dobivenih vrijednosti OR je bila manja od jedinice (1) što ne ide u prilog Al–AD hipotezi (Martyn et al. 1997).

Studija 13. Gauthier i sur. sproveli su slučaj–kontrola studiju na 68 slučajeva u sklopu velike, multidisciplinarne studije Alzheimerove bolesti. AD je dijagosticirana prema NINCDS-ADRDA kriterijima. Izloženost je izračunata prema kemijskoj analizi vode za piće uzorkovanoj tokom četiri različita godišnja doba, a u kombinaciji sa mjestom prebivališta od 1945. do vremena dijagnoze AD-a. OR su prilagođeni stupnju obrazovanja, obiteljskoj anamnezi AD i prisutnosti barem jednog ApoE4 alela. Usporedbom sa ranijim studijama, ova studija je uzela u obzir sve specifičnosti nađenoga aluminija tako da se proučavala: ukupna izloženost svim formama aluminija; izloženost ukupnom otopljenom aluminiju, monomernom organskom, monomernom neorganskom i polimernom aluminiju, Al³⁺ i spojevima aluminija sa hidroksidom, flouridom, silicijem i sulfatom. Omjeri šansi (OR) za ukupni aluminij > 0.077 mg/l su bili povišeni (2.10 kod kratkotrajne i 1.52 kod dugotrajne izloženosti), ali ne značajno. Jedina aluminijeva frakcija koja je značajno korelirala sa AD je monomerna organska izmjerena na početku bolesti (OR = 2.67, 95% CI 1.04–6.90). Granična uzeta vrijednost je bila 0.012 mg/l (mjereno kao elementarni aluminij). Studija ima nekoliko prednosti: visokokvalitetni podaci o oboljelima, dotad najdetaljnjiji kemijski izračun za koncentracije svih frakcija aluminija u vodi za piće i prilagodba za poznate rizične faktore. Nažalost, mali broj ispitanika (68) onemogućava vjerodostojnije zaključke (Gauthier 2000).
5. Pregled povezanosti aluminija sa poremećajima pamćenja i drugim moždanim patologijama
Prve naznake o mogućoj povezanosti unosa aluminija i poremećaja pamćenja sežu u 1921. godinu (Spofforth et al 1921). Kasnije je prikazana i pojava epilepsije inducirane intracerebralnom injekcijom aluminija u mozak majmuna (Chusid et al. 1951). Ponekad zbog nemogućnosti bubrega da aktivno filtrira nakupljeni aluminij, on izaziva određene poremećaje: osteomalaciju, mikrocitnu anemiju, 2-mikroglobulinsku amiloidozu i dijaliznu encefalopatiju (Wills, 1989). Aluminij se koristi i u otopinama za dijalizu, što pogoduje encefalopatiji kod pacijenata na hemodijalizi. (Alfrey 1976; Harrington et al. 1994); .

Godine 1988. u Camelfordu (Cornwall,UK) je preko 20 000 ljudi bilo izloženo aluminiju u vodi za piće nakon nesreće pri čemu je preko 20 tona aluminijevog sulfata izliveno u sustav vodoopskrbe. Izloženi stanovnici su iskazali različite simptome vezane za poremećaje koncentracije i gubitak kratkotrajne memorije (Altmann et al. 1999).

Kako je već prikazano, različita istraživanja su pokazivala pozitivnu ili negativnu korelaciju sa aluminijem u vodi za piće kao čimbenikom za nastanak AD, ali zbog varijabilnosti istraživanja i metodoloških metoda nije utvrđena i kauzalnost iako većinom sugeriraju negativan učinak (odnosno moguću povezanost).

Usprkos svojoj raširenosti, aluminij nije esencijalni element za žive organizme i živi organizmi ga ne koriste u svojim biokemijskim reakcijama. Međutim, istraživanja pokazuju da aluminij može utjecati na više od par stotina biološki važnih funkcija i izazvati mnoge nepoželjne posljedce u živčanom sustavu sisavaca (Abd-Elghaffar et al. 2005). To uključuje različite, ali koji put ključne reakcije za razvoj mozga i živčanog sustava: aksonski transport, sintezu neurotransmitera, sinaptički prijenos (Meiri et al. 1993; Canales et al. 2001), fosforilaciju i defosforilaciju proteina (El Sebae 1993), narušavanje proteinskih struktura (Julka & Gill 1996), ekspresiju gena (Lukiw et al. 1987) i upalne reakcije (David et al. 1997).

Aluminij ima jedno oksidacijsko stanje, Al³⁺. Zato ima afinitet prema negativno nabijenim ligandima, donorima kisika. Anorganski i organski fosfati, karboksilati i deprotonizirane hidroksilne grupe formiraju čvrste kemijske veze sa Al³⁺. Zahvaljujući takvim kemijskim svojstvima, Al³⁺ se veže za fosfatne grupe nukleinskih kiselina, modificirajući njihov učinak (Bharathi 2003) i djelujući na ekspresiju različitih gena bitnih za adekvatno funkcioniranje mozga (Latha et al. 2002). Neka izvješća upućuju na to da čak i nanomolarne koncentracije Al³⁺ mogu djelovati na gensku ekspresiju (Lukiw et al. 1998).

Al³⁺ se također veže na fosfatne grupe nukleozida, di- i trifosfata poput ATP (Kumar et al. 2008)-a i utječe na energijski metabolizam (Lemire et al. 2009). Uz to inhibira djelovanja nekih protein-kinaza i fosfataza (Johnson et al 1990; Julka & Gill 1996)

Al³⁺ ima sporu ligand-receptor izmjenu u usporedbi s drugim metalima. Primjerice Mg²⁺ ima 10⁵ bržu, tako da Al³⁺ inhibira enzime sa Mg²⁺ kofaktorima. Al³⁺ inhibira i biološke procese koji uključuju brzu izmjenu kalcijevih iona (Ca²⁺) (Kihira et al. 2002). Ligand-receptor Al³⁺ izmjena je 10⁸ sporija od Ca²⁺ (Pentyala et al. 2010).

Ova svojstva čine aluminij beskorisnim u enzimatskim reakcijama i produljuju njegovo vrijeme poluživota u ljudskom organizmu.

Al³⁺ ima jake pozitivne naboje i relativno mali ionski radijus u usporedbi sa drugim metalnim ionima poput Ca²⁺, Zn²⁺ i Na⁺. Zbog toga tvori snažne kemijske veze sa određenim aminokiselinama, histidinom, tirozinom i argininom, kao i fosforiliranim aminokiselinama. Vežući se za različite proteine uzrokuje njihovu oligomerizaciju i konformacijske promjene i na taj način inhibira njihovu razgradnju proteazama (Muma & Singer 1996). Snažno vezanje na fosforilirane aminokiseline potiče njihovu samoagregaciju i akumulaciju visoko fosforiliranih citoskeletnih proteina, uključujući neurofilamente (Shetty et al. 1992) i MAP-ove (Diaz-Nido & Avila 1990).

Posljedično, Al³⁺ uzrokuje apoptozu neurona i glija stanica. Kronični unos aluminija narušava LTP, što je forma sinaptičke pohrane informacija vezane za memoriranje podataka u mozgu (Platt et al.1995; Wang et al.2002). Isto tako, djeluje na narušavanje funkcije raznih enzima potrebnih za sintezu neurotransmitera i na taj način djeluje na njihovu ukupnu količinu (Meiri et al. 1993; Canales et al. 2001). Al³⁺ inhibira kalcij-voltažne kanale i neurotransmiterske receptore i onemogućava sinaptički prijenos (Kanazirska et al. 1997; Csoti et al. 2001). Naposljetku, izaziva poremećaj u prostornoj memoriji (Ribes et al. 2010), utječe na emocionalno ponašanje i izaziva poremećaje u kognitivnim funkcijama vezanima za učenje i pamćenje (Ribes et al. 2008).

5.1 Djelovanje aluminija na oligomerizaciju AP-a
Početkom devedesetih godina prošlog stoljeća aluminijem inducirane patološke promjene su se dovodile u vezu sa tau proteinima i formiranjem neurofibrilarnih čvorića (Savory et. al 1995). Međutim, brojna biokemijska, toksikološka, stanična i genetska istraživanja su ideju usmjerili prema „amiloidnoj kaskadnoj hipotezi“ pri čemu dolazi do nakupljanja neurotoksičnog AP-a u neuronima i njegovoj ulozi u patogenezi Alzheimerove bolesti (Yankner et al. 1990; Hardy & Selkoe 2002; Wirths et al. 2004). Glavni čimbenik u stvaranju AP-a je -amiloid, dio većeg proteina APP (amiloid prerkusor proteina) koji je ključan za rast, preživljavanje i oporavak neurona (Turner et al. 2003; Priller et al. 2006). Genetičke studije obiteljskog tipa ranog nastupa Alzheimerove bolesti (EOAD - early onset AD) povezale su mutacije APP-a i metabolizam AP-a (Goat et al.1991).

AP se nalazi u cerebrospinalnom likvoru i u mlađih i u starijih osoba oboljelih od demencije, a faktori koji potiču ili inhibiraju oligomerizaciju možda igraju ulogu u patogenezi Alzheimerove bolesti (Fukuyama & Mizuno 2000). Smatra se da pH, sadržaj otopljenih tvari, koncentracija peptida i temperatura mogu imati utjecaja u procesu oligomerizacije (Forbes et al. 1994).

Exley i sur. su prvi pokazali da aluminij uzrokuje konformacijske promjene u AP-u (Exley et al. 1993). Također, potiče agregaciju AP-a označenog radioaktivnim jodom (¹²⁵I) slično kao i željezo i cink. Prema nekim istraživanjima cink ima protektivan učinak protiv neurotoksičnosti uzrokovanoj AP-om (Lovell et al. 1999). U in vitro pokusima aluminij povećava polimerizaciju AP-a i stvara stabilne SDS oligomere (Kawahara et al. 2001). Nakupljeni AP se ponovo može otopiti dodavanjem deferoksamina (DFO), kelatora aluminija. Aluminijem nakupljeni AP ima visoki afintet prema staničnim membranama neurona, uzrokujući disrupciju i poremećaje u neuronskoj homeostazi kalcija i staničnom disanju (Hashimoto et al. 2003; Pentyala et al. 2010).

Učestala aplikacija aluminija uzrokuje nakupljanje AP-a u kultiviranim neuronima moždane kore štakora (Kawahara et al.1992, 2001) i u stanicama neuroblastoma (Guy et al. 1991; Campbell et. al 2000). Oralni unos aluminija uzrokuje povećanje količine AP-a i u slobodnoj i u akumuliranoj formi kao i povećano taloženje senilnih plakova u transgeničnih miševa u koje je ubačen humani APP gen (Tg 2576) (Pratico et al. 2002).

Visoka izloženost aluminiju nakon nesreće u Camelfordu 1988. uvjetovala je povećanu akumulaciju AP-a u izloženih ljudi (Altman et al. 1999; Exley & Esiri 2006). Slučaj pedesetosmogodišnje žene koja je bila izložena aluminiju i umrla 15 godina kasnije sa neobjašnjenim neurološkim simptomima prikazao je rijetku pojave sporadične cerebralne amiloidne angiopatije karakterizirane odlagnjem AP-a na stijenkama krvnih žila i odlaganjem velikih količina aluminija u mozgu (Exley & Esiri 2006; Dickstein et al. 2010).

Aluminij se dovodi u vezu sa utjecajem na proteine vezane za Alzheimerovu bolest, uključujući APP (Chong & Suh 1995), tau protein (El-Sebae et al. 1993; Muma & Singer 1996) i PHF-tau protein (Murayama et. al 1999) kao i na proteine koji se dovode u vezu sa drugim degenerativnim i neurodegenerativnim bolestima: -sinukleinom (Parkinsonova bolest i Demencija s Lewyevim tjelešcima) (Paik et al. 1997; Uversky et al. 2001), amilinom (dijabetes melitus) (Ward et al. 2008), ABri-jem (obiteljska Britanska demencija ili Worster-Drought sindrom) (Khan et al. 2004), ataksinom 3 (spinocerebelarna ataksija tip 3) (Ricchelli et al. 2007) i 2-mikroglobulinom (dijalizna artropatija) (Chaussidon et al. 1993).

5.2 Povezanost aluminija i Alzheimerove bolesti
Ideja da bi aluminij mogao biti čimbenik u nastanku Alzheimerove bolesti se javila šezdesetih godina 20. stoljeća kada su Klatzo i sur. (Klatzo et al.1965) injekcijom aluminijevih soli u zečji mozak inducirali neurofibrilarnu degeneraciju i pojavu neurofibrilarnih čvorića sličnih onima u mozgu oboljelih od Alzheimerove bolesti. Kasnije su Crapper i sur. (Crapper et al. 1973) također prijavili povećanu koncentraciju aluminija u mozgu oboljelih. Neke ranije ovdje spomenute studije također navode visoku koncentraciju aluminija u mozgu oboljelih u područjima sa visokom koncentracijom aluminija u vodi za piće (Martyn et al.1989; Wills & Savory 1989).

Usprkos navedenim rezultatima, teza da aluminij izaziva Alzheimerovu bolest je i dalje kontroverzna i bila je predmet rasprava zadnjih desetljeća (Shore & Wyatt 1983). Postoji nekoliko argumenata kontra te ideje počevši od toga da neurofibrilarni čvorići u eksperimentalnih životinja, a nakon injekcije aluminija, nisu istovjetni onima u mozgu oboljelih (Wisniewski & Wen 1992). Argumenti se temelje na morfološkim i biokemijskim razlikama poput manjka tzv. PHF struktura (sparenih uzvojitih elemenata) kao građevnih elemenata neurofibrilarnih čvorića, njihovoj drugačijoj distribuciji u neuronima i manjku imunoreakcije na tau proteine, što je glavna komponenta neurofibrilarnih čvorića u osoba sa Alzheimerovom bolešću (Crowther 1991). Nadalje, nema značajne razlike u visini koncentracije između oboljelih osoba i kontrola iste dobi (Shore & Wyatt 1983). Na kraju, većina epidemioloških studija nije ujednačena i dovoljno uvjerljiva (Doll 1993). To su glavne kritike koje su se protezale tokom devedesetih godina prošlog stoljeća.

Novija imunohistokemijska istraživanja sugeriraju da su aluminijevi depoziti u eksperimentalnih životinja ipak vezani za anti-tau antitijela (Kihira et al. 2002). Akumulacija tau proteina je primijećena i kod osoba sa dijaliznom encefalopatijom i u kulturi neuronskih stanica impregniranih aluminijem (Kawahara et al. 1992) . Aluminij inhibira defosforilaciju tau proteina i potiče njegovu agregaciju u in vitro pokusima (Yamamoto et al. 1990). Također, neurofibrilarni čvorići su u nekih pacijenata građen od ravnih filamenata, a ne od PHF-a kao kod eksperimentalnih životinja (Crowther 1991; Kihira et al. 2002). Ovi podaci govore da hipotezu o povezanosti utjecaja aluminija i pojave Alzheimerove bolesti ne treba u potpunosti odbaciti.
Postoje argumenti koji govore o značajnoj razlici u količini aluminija u mozgu osoba oboljelih od Alzheimerove bolesti i kontrolnih skupina. Jedan od razloga je moguća kontaminacija tokom pripreme patohistoloških preparata pa se ne možemo osloniti na eventualno neprecizno izmjerene vrijednosti aluminija u pojedinim preparatima kod ranijih studija. U tu svrhu je potrebna kvantitativna analiza još nefiksiranoga i svježe smrznutoga tkiva. Bjertness i sur. (Bjertness et al. 1996) su prikazali da ukupna količina aluminija u mozgu oboljelih od AD nije drugačija u odnosu na kontrole. Landsberg i sur. (Landsberg et al.1992) navode da u senilnim plakovima i neurofibrilarnim čvorićima nisu našli aluminijeve depozite nuklearnom mikroskopijom. Međutim, lako je moguće da ta metoda nije ni dovoljno osjetljiva i precizna. Bouras i sur. (Bouras et al. 1987) su koristili visokosenzitivnu lasersku LAMMA metodu sa nefiksiranim preparatima mozga i primijetili nakupljanje aluminija u stanicama neurofibrilarnih čvorića u osoba sa Alzheimerovom bolešću. Akumulacija aluminija i u senilnim plakovima i u neurofibrilarnim čvorićima je primijećena kod osoba sa poremećenom bubrežnom funkcijom (Candy et al. 1992). Yumoto i sur. (Yumoto et al. 1990) su u analizi koristili spektroskopiju X–zrakama u kombinaciji sa TEM-om (TEM–EDX), metodu sa visokom razlučivošću i visokom osjetljivošću. Prema njihovim rezultatima, aluminij je nađen u jezgrama senilnih plakova u koncentracijama od 35–50 ppm.
5.3 Epidemiološka saznanja
Neke epidemiološke studije nisu pokazale značajan odnos aluminija i Alzheimerove bolesti (Wettstein et al. 1991; Martyn et al. 1997). Nekoliko razloga ide u prilog nekonzistentnosti ako uzmemo u obzir težinu usporedbe podataka iz studija (npr. količinu unosa, lokaciju, promjene u vodoopskrbnom sustavu, prehranu, psihofizičko stanje i sl.). Koristeći histopatološke kriterije pri razgraničavanju AD pacijenata i kontrola utvrđen je povećani rizik za Alzheimerovu bolest u osoba koje su konzumirale vodu za piće sa povišenom koncentracijom aluminija. Detaljnijom analizom je otkrivena povezanost izloženosti organskom monomernom aluminiju i Alzheimerovoj bolesti uz prilagodbu stupnju obrazovanja, obiteljskoj anamnezi i prisutnosti apoE4 alela (Mahley et al 2006; Strittmatter et al. 2006).

Količina aluminija u vodi za piće čini do 5% ukupnog dnevnog unosa pa je moguće da u vodi postoje drugi čimbenici koji sprečavaju ili čak potiču povećanu apsorpciju aluminija. Silikati stupaju u odnos sa aluminijem i smanjuju njegovu toksičnost pa je, shodno tome, koncentracija silikata u vodi za piće jednako važna (Birchall & Chappell 1988; Taylor et al. 1992; Edwardson et al. 1993). Francuska kohortna studija je prikazala da je odnos koncentracije aluminija i kognitivne sposobnosti povezan sa koncentracijom silikata (Jacqmin-Gadda, 1996). Kognitivna sposobnost je negativno korelirala sa niskim koncentracijama silikata u vodi za piće (Gillete-Guyonnet 2005).

Unos putem hrane je daleko najveći i najčešći izvor, međutim nema još dovoljno adekvatnih istraživanja na tu temu s obzirom na varijabilnost prehrambenih navika određene populacije. Treba uzeti u obzir da i procesirana i industrijski prerađena hrana biva tretirana vodom koja se dobiva iz istih izvora kao i ona za piće, prema tome nemoguće je izbjeći potpuni unos aluminija. Ako tome pridodamo aditive i spojeve koji se koriste za pripremu i konzerviranje hrane, jasna je veličina izloženosti. Uzevši u obzir navedene podatke o neurotoksičnosti i epidemiologiji aluminija, nezahvalno je prihvaćati rane kritike kao konačne.
6. Zaključak
Ovaj pregled sadržava osobitosti različitih aspekata aluminijske neurotoksičnosti. Postoje adekvatni važeći dokazi koji povezuju djelovanje aluminija i pojave Alzheimerove bolesti. Izloženost njemu je visoka i praktički je nemoguće odrediti točnu apsorbiranu količinu za svakog pojedinca. Usprkos svim pokazateljima, potpuni patogenetski mehanizam nastanka i dalje ostaje nepoznat. Nije jasno je li aluminij uzrok ili je njegovo nakupljanje posljedica patoloških promjena u pojedinim regijama mozga nastalih zbog starenja i prolongiranog života čovjeka kao jedinke. Epidemiološke studije su podložne kritici prvenstveno zbog različitosti metodologije, ali i zbog nemogućnosti adekvatne stratifikacije broja ispitanika u svim studijama. Tomu usprkos, broj pozitivno koreliranih studija u različitim geografskim područjima ne smijemo odbaciti kao neosnovan.

Prihvaćeno je da je aluminij potentni neurotoksin i da dovodi do kognitivnih poremećaja, naročito nakon akutne izloženosti. Također, znamo da aluminij prolazi krvnomoždanu barijeru, a ovisno o dobi zadržava se duže ili kraće vrijeme.

Ovi pokazatelji govore da bi određene skupine (novorođenčad, stariji ljudi i osobe sa zatajenjem bubrega) trebale izbjegavati pretjeranu izloženost ovom metalu koliko god je to moguće.

Zahvale:
Zahvaljujem svojoj mentorici. prof. dr. sc. Jadranki Mustajbegović, na uloženom trudu, vremenu, strpljenju i pozitivnim i negativnim kritikama kojima je omogućeno pisanje ovog rada. Također zahvaljujem obitelji, kolegama i prijateljima na pomoći u pripremi i oblikovanju teksta i djevojci Aniti Husić na podršci i sugestijama pri prijevodima.

Literatura:

1.Abd-Elghaffar SK, El-Sokkary GH, Sharkawy AA (2005) Aluminum-induced neurotoxicity and oxidative damage in rabbits: protective effect of melatonin. Neuroendocrinology Letters, vol. 26, no. 5, pp. 609–616

2.Alfrey AC, LeGendre GR, and Kaehny D (1976) The dialysis encephalopathy syndrome. Possible aluminium intoxication. New England Journal of Medicine, vol. 294, no. 4, pp. 184–188

3.Altmann P, Cunningham J, Dhanesha U, Ballard M, Thompson J, Marsh F (1999) Disturbance of cerebral function in people exposed to drinking water contaminated with aluminium sulphate: retrospective study of the Camelford water incident. BMJ, 319, no. 7213

4.Anane R, Bonini M, Grafeille JM, Creppy EE (1992) Bioaccumulation of water soluble aluminium chloride in the hippocampus after transdermal uptake in mice; Archives of toxicology, vol. 69, no 8, pp 278–280

5.Bartzokis G (2011) Alzheimer's Disease as Homeostatic Responses to Age-related Myelin Breakdown. Neurobiology of Aging. 32(8):1341–71

6.Berchtold NC, Cotman CW. Evolution in the Conceptualization of Dementia and Alzheimer's Disease: Greco-Roman Period to the 1960s. (1998) Neurobiology of Aging. 19(3):173–89

7.Bharathi KS, Jagannatha R, Stein R (2003) First evidence on induced topological changes in supercoiled DNA by an aluminium D-aspartate complex. Journal of Biological Inorganic Chemistry, vol. 8, no. 8, pp. 823–830

8.Birchall JD, Chappell JS (1988) The chemistry of aluminum and silicon in relation to Alzheimer’s disease,” Clinical Chemistry, vol. 34, no. 2, pp. 265–267

9.Bjertness E, Candy JM, Torvik A et al. (1996) Content of brain aluminum is not elevated in Alzheimer disease,” Alzheimer Disease and Associated Disorders, vol. 10, no. 3, pp. 171–174

10.Brinar V. i sur. Neurologija za medicinare (2009) Zagreb, Medicinska naklada

11.Bouras C, Giannakopoulos P, Good PF, Hsu A, Hof PR, and Perl DP (1987) A laser microprobe mass analysis of brain aluminum and iron in dementia pugilistica: comparison with Alzheimer’s disease. European Neurology, vol. 38, no. 1, pp. 53–58

12.Brookmeyer R, Gray S, Kawas C (1998) Projections of Alzheimer's Disease in the United States and the Public Health Impact of Delaying Disease Onset. American Journal of Public Health 88(9):1337–42

13.Campbell A, Kumar A, La Rosa FG, Prasad KN, Bondy SC (2000) Aluminum increases levels of β-amyloid and ubiquitin in neuroblastoma but not in glioma cells. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, vol. 223, no. 4, pp. 397–402

14.Campion D (1999) Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. American Journal of Human Genetics 65 (3):664–670

15.Canales JJ, Corbalán R, Montoliu C et al. (2001) Aluminium impairs the glutamate-nitric oxide-cGMP pathway in cultured neurons and in rat brain in vivo: molecular mechanismsand implications for neuropathology. Journal ofInorganic Biochemistry, vol. 87, no. 1, pp. 63–69

16.Candy JM, McArthur FK, Oakley AE et al (1992) Aluminium accumulation in relation to senile plaque and neurofibrillary tangle formation in the brains of patients with renal failure. Journal of the Neurological Sciences, vol. 107, no. 2, pp. 210–218

17.Castle L, Hart A, Holmes MJ and Oldring, PKT (2006) Approach to stochastic modelling of consumer exposure for any substance from canned foods using stimulant migration data. Food Additives and Contaminants. 23 (5) 528–538

18.Chaussidon M, Netter P, Kessler M et al. (1993) Dialysis-associated arthropathy: secondary ion mass spectrometry evidence of aluminum silicate in β-microglobulin amyloid synovial tissue and articular cartilage. Nephron, vol. 65, no. 4, pp. 559–563

19.Chong YH, Suh YH (1995) Aggregation of amyloid precursor proteins by aluminum in vitro. Brain Research, vol. 670, no. 1, pp. 137–141

20.Chun W, Johnson GV (2007) The Role of Tau Phosphorylation and Cleavage in Neuronal Cell Death. Frontiers in Bioscience: A Journal and Virtual Library 12:733–56.

21.Chusid JG, Pacella BL, Kopeloff LM and Kopeloff N, (1951) Chronic epilepsy in the monkey following multiple intracerebral injection of alumina cream. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, vol. 78, pp. 53–54

22.Crapper DR, Krishnan SS, and Dalton AJ (1973) Brain aluminum distribution in Alzheimer’s disease and experimental neurofibrillary degeneration. Science, vol. 180, no. 4085, pp. 511–513

23.Crowther RA (1991) Straight and paired helical filaments in Alzheimer disease have a common structural unit. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 88, no. 6, pp. 2288–2292

24.Csoti T, Gyri J, Salanki J, Erdely L (2001) pH-dependent actions of aluminum on voltage-activated sodium currents in snail neurons. NeuroToxicology, vol. 22, no. 1, pp. 109–116

25.Damjanov I, Jukić S, Nola M Patologija (2010) Zagreb, Medicinska naklada

26.David JP, Ghozali F, Fallet-Bianco C, Wattez A, Delaire S, Boniface B, Di Menza C,Delacourte A (1997) Glial reaction in the hippocampal formation is highly concentrated with aging in human brain. Neurosci Lett 235:53 –6

27.Deshpande SS Handbook of Food Toxicology (2002). New York, Marcel Dekker

28.Diaz-Nido J, Avila J (1990) Aluminum induces the in vitro aggregation of bovine brain cytoskeletal proteins. Neuroscience Letters, vol. 110, no. 1-2, pp. 221–226

29.Dickstein DL, Walsh Brautigam JH, Stockton Jr. SD, Gandy S, Hof PR (2010) Role of vascular risk factors and vascular dysfunction in Alzheimer’s disease. Mount Sinai Journal of Medicine, vol. 77, no. 1, pp. 82–102

30.Doll R (1993) Review: Alzheimer’s disease and environmental aluminium. Age and Ageing, vol. 22, no. 2, pp. 138–153

31.Edwardson JA, Moore PB, Ferrier IN et al. (1993) Effect of silicon on gastrointestinal absorption of aluminium. The Lancet, vol. 342, no. 8865, pp. 211–212

32.El-Sebae AH, Abdel-Ghany ME, Shalloway D, Zeid MMA, Blancato J, Saleh MA (1993) Aluminum interaction with human brain tau protein phosphorylation by various kinases. Journal of Environmental Science and Health Part B, vol. 28, no. 6, pp. 763–777

33.Esch HH (2012) Mechanism of Immunopotentiation and Safety of Aluminum Adjuvants, Front Immunol. 3: 406

34.European Standard CEN EN 601. Aluminium and aluminium alloys - Castings - Chemical composition of castings for use in contact with food.

35.European Standard CEN EN 602. Aluminium and aluminium alloys - Wrought products - Chemical composition of semiproducts used for the fabrication of articles for use in contact with food.

36.Exley C, Esiri MM (2006) Severe cerebral congophilic angiopathy coincident with increased brain aluminium in a resident of Camelford, Cornwall, UK. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, vol. 77, no. 7, pp. 877–879

37.Exley C, Price NC, Kelly SM, Birchall JD (1993) An interaction of β-amyloid with aluminium in vitro. FEBS Letters, vol. 324, no. 3, pp. 293–295

38.Flaten TP (1991) A nation-wide survey of the chemical composition of drinking water in Norway. Sci. Total Environ. 102:35-73

39.Flaten TP (1986) An investigation of the chemical composition of Norwegian drinking water and it's possible relationships with the epidemiology of some diseases. Department of Chemistry, Norwegian University of Science and Technology, Trondheim, Norway

40.Flaten TP (1990) Geographical associations between aluminium in drinking water and death rates with dementia (including Alzheimer's disease), Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis in Norway. Environ. Geochem. Health 12:152-167

41.Flaten TM (2001) Aluminium as risk factor in Alzheimer's disease, with emphasis on drinking water. Brain Res Bull. 55(2):187-96

42.Forbes WF, Agwani N. (1994) Geochemical risk factors for mental functioning, based on the Ontario Longitudinal Study of Aging (LSA) III. The effects of different aluminum-containing compounds. Can. J. Aging 13:488 – 498

43.Forbes WF, Agwani N, Lachmaniuk P. (1995) Geochemical risk factors for mental functioning, based on the Ontario Longitudinal Study of Aging (LSA) IV. The role of silicon-containing compounds. Can. J. Aging 14:630 – 641

44.Forbes WF, Gentleman JF, Agwani N, Lessard S, McAiney, CA (1997) The effects of iron on the associations of aluminum and fluoride water concentrations and of pH with mental functioning, based on results obtained from the (LSA) VI and from death certificates mentioning dementia. Can. J. Aging 16:142-159

45.Forbes WF, Hayward LM, Agwani N. (1991) Dementia, aluminium, and fluoride. Lancet 338:1592–1593

46.Forbes WF, Hayward, LM, Agwani N. (1992) Geochemical risk factors for mental functioning, based on the Ontario Longitudinal Study of Aging (LSA) I. Results from a preliminary investigation. Can. J. Aging 11:269 – 280

47.Forbes WF, Lessard S, Gentleman, JF (1995) Geochemical risk factors for mental functioning, based on the Ontario Longitudinal Study of Aging (LSA) V. Comparisons of the results, relevant to aluminum water concentrations, obtained from the LSA and from death certificates mentioning dementia. Can. J. Aging 14:642 – 656

48.Forbes WF, McAiney CA, Hayward LM, Agwani (1994) N. Geochemical risk factors for mental functioning, based on the Ontario Longitudinal Study of Aging (LSA) II. The role of pH. Can. J. Aging 13:249–267

49.Forster DP, Newens AJ, Kay DWK, Edwardson JA (1995) Risk factors in clinically diagnosed presenile dementia of the Alzheimer type: A case-control study in northern England. J. Epidemiol. Community Health 49:253 – 258

50.Förstl H, Kurz A. (1999) Clinical Features of Alzheimer's Disease. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 249(6):288–290

51.Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. (1999) The Cholinergic Hypothesis of Alzheimer's Disease: a Review of Progress. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 66(2):137–47.

52.Frecker MF (1991) Dementia in Newfoundland: Identifcation of a geographical isolate? J. Epidemiol. Community Health 45:307–311

53.Fukuyama R, Mizuno T et al. (2000) Age-dependent change in the levels of Aβ40 and Aβ42 in cerebrospinal fluid from control subjects, and a decrease in the ratio of Aβ42 to Aβ40 level in cerebrospinal fluid from Alzheimer’s disease patients. European Neurology, vol. 43, no. 3, pp. 155–160

54.Gauthier E, Fortier I, Courchesne F, Pepin P, Mortimer J, Gauvreau D. (2000) Aluminum forms in drinking water and risk of Alzheimer's disease. Environ. Res. 84:234–246

55.Generalić, Eni. "Aluminij." EniG. Periodni sustav elemenata. KTF-Split, http://www.periodni.com/hr/al.html, preuzeto 1.9.2014.

56.Gillete-Guyonnet S, Andrieu S, Nourhashemi F, de la Guéronnière V, Grandjean H, Vellas B, (2005) Cognitive impairment and composition of drinking water in women: findings of the EPIDOS study. American Journal of Clinical Nutrition, vol. 81, no. 4, pp. 897–902

57.Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M et al. (1991) Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer’s disease. Nature, vol. 349, no. 6311, pp. 704–706

58.Goedert M, Spillantini MG, Crowther RA. (1991) Tau Proteins and Neurofibrillary Degeneration. Brain Pathology (Zurich, Switzerland) 1(4):279–86

59.Greger JL (1992) Dietary and other sources of aluminium intake. In: Aluminium in biology and medicine. Ciba Foundation Symposium, vol. 169 pp. 26–49

60.Guy SP, Jones D, Mann DMA, Itzhaki RF (1991) Human neuroblastoma cells treated with aluminium express an epitope associated with Alzheimer’s disease neurofibrillary tangles. Neuroscience Letters, vol. 121, no. 1-2, pp. 166–168

61.Hardy J, Selkoe DJ (2002) The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science, vol. 297, no. 5580, pp. 353–356

62.Harrington CR, Wischik CM, McArthur FK, Taylor GA, Edwardson JA and Candy JM (1994) Alzheimer’s disease-like changes in tau protein processing: association with aluminium accumulation in brains of renal dialysis patients. The Lancet, vol. 343, no. 8904, pp. 993–997

63.Hashimoto M, Rockenstein E, Crews L, Masliah E. (2003) Role of Protein Aggregation in Mitochondrial Dysfunction and Neurodegeneration in Alzheimer's and Parkinson's Diseases. Neuromolecular Medicine 4(1–2):21–36

64.Heneka MT, Nadrigny F, Regen T, Martinez-Hernandez A, Dumitrescu-Ozimek L, Terwel D, Jardanhazi-Kurutz D, Walter J, Kirchhoff F, Hanisch UK, Kummer MP. (2010) Locus ceruleus controls Alzheimer's disease pathology by modulating microglial functions through norepinephrine. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107:6058–6063

65.Hernández F, Avila J. (2007) Tauopathies. Cellular and Molecular Life Sciences 64(17):2219–33

66.Helmboldt O.(2007) Aluminum Compounds, Inorganic. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry Wiley-VCH

67.Itzhaki RF, Wozniak MA. Herpes Simplex (2008) Virus Type 1 in Alzheimer's Disease: The Enemy Within. Journal of Alzheimer's Disease. 13(4):393–405

68.Jacqmin H, Commenges D, Letenneur L, Barberger-Gateau P, Dartigues JF (1994) Components of drinking water and risk of cognitive impairment in the elderly. Am. J. Epidemiol. 139:48 – 57

69.Jacqmin–Gadda H, Commenges D, Letenneur L, Dartigues JF. (1996) Silica and aluminum in drinking water and cognitive impairment in the elderly. Epidemiology 7:281–285

70.JECFA (2006) Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Sixty-seventh meeting, Rome, 20-29 June 2006, JECFA/67/SC

71.Johnson GVW, Cogdill KW, Jope RS (1990) Oral alumimum alters in vitro protein phosphorylation and kinase activities in rat brain. Neurobiology of Aging, vol. 11, no. 3, pp. 209–216

72.Julka D, Gill KD (1996) Involvement of altered cytoskeletal protein phosphorylation in aluminum-induced CNS dys-function. Journal of Biochemical Toxicology, vol. 11, no. 5, pp. 227–233

73.Kanazirska M, Vassilev PP, Birzon SY, Vassilev PM (1997) Voltage-dependent effect of AI³⁺ on channel activities in hippocampal neurons. Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 232, no. 1, pp. 84–87

74.Kashiwagi Y, Maeda M, Kawashima H, Nakayama T (2014) Inflammatory responses following intramuscular and subcutaneous immunization with aluminum-adjuvanted or non adjuvanted vaccines, Vaccine

75.Kawahara M, Muramoto K, Kobayashi K, Kuroda Y, (1992) Functional and morphological changes in cultured neurons of rat cerebral cortex induced by long-term application of aluminum. Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 189, no. 3, pp. 1317–1322

76.Kawahara M, Kato M, Kuroda Y, (2001) effects of aluminum on the neurotoxicity of primary cultured neurons and on the aggregation of β-amyloid protein. Brain Research Bulletin, vol. 55, no. 2, pp. 211–217

77.Khan A, Ashcroft AE, Korchazhkina OV, Exley C (2004) Metal-mediated formation of fibrillar ABri amyloid,” Journal of Inorganic Biochemistry, vol. 98, no. 12, pp. 2006–2010

78.Kihira T, Yoshida S, Yase Y, Ono S, Kondo T (2002) Chronic low-Ca/Mg high-Al diet induces neuronal loss. Neuropathology, vol. 22, no. 3, pp. 171–179

79.Klapec T (2010) Ostali elementi, ur. Hengl B, Kemijske i fizikalne opasnosti u hrani, Osijek, Grafika d.o.o

80.Klatzo I, Wisniewski H, and Streicher E (1965) Experimental production of neurofibrillary degeneration I. Light micro-scopic observation. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, vol. 24, pp. 187–199

81.Kotzbauer PT, Trojanowsk JQ, Lee VM (2001) Lewy Body Pathology in Alzheimer's Disease. Journal of Molecular Neuroscience. 17(2):225–32

82.Kumar V, Bal A, Gill KD (2008) Impairment of mitochondrial energy metabolism in different regions of rat brain following chronic exposure to aluminium. Brain Research, vol. 1232, pp. 94–103

83.Landsberg JP, McDonald B, Watt F (1992) Absence of aluminium in neuritic plaque cores in Alzheimer’s disease. Nature, vol. 360, no. 6399, pp. 65–68

84.Latha KS, Anitha S, Rao KSJ, Viswamitra MA (2002) Molecular understanding of aluminum-induced topological changes in (CCG)₁₂ triplet repeats: relevance to neurological disorders. Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1588, no. 1, pp. 56–64

85.Lemire J, Mailloux R, Puiseux-Dao S, Appanna VD, (2009) Aluminum-induced defective mitochondrial metabolism perturbs cytoskeletal dynamics in human astrocytoma cells. Journal of Neuroscience research, vol 87, no. 6, pp. 1474–1483

86.Letterman RD, Driscoll CT (1988) Survey of residual aluminum in filtered water. J. Am. Water Works Assoc. 80(4):154–159

87.Lione A. (1985) Aluminum toxicology and the aluminum-containing medications. Pharmacol. Ther. 29:255–285

88.Lopez FF, Cabrera C, Lorenzo ML, Lopez MC (2002) Aluminum levels in convenience and fast foods: in vitro study of the absorbable fraction. Science of the Total Environment 300:69-79

89.Lott IT, Head E (2005) Alzheimer Disease and Down Syndrome: Factors in Pathogenesis. Neurobiology of Aging; 26(3):383–89

90.Lovell MA, Xie C, Markesbery WR (1999) Protection against amyloid beta peptide toxicity by zinc. Brain Research, vol. 823, no. 1-2, pp. 88–95

91.Lukiw WJ, Kruck TPA, and McLachlan DRC, “Alterations in human linker histone-DNA binding in the presence of aluminum salts in vitro and in Alzheimer’s disease,” NeuroToxicology, vol. 8, no. 2, pp. 291–301, 1987.

92.Lukiw WJ, LeBlanc HJ, Carver LA, McLachlan DRC Bazan NG (1998) Run-on gene transcription in humanneocortical nuclei: inhibition by nanomolar aluminumand implications for neurodegenerative disease. Journal of Molecular Neuroscience, vol. 11, no. 1, pp. 67–78

93.Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y (2006) Apolipoprotein E4: a causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

94.Martyn CN, Coggon DN, Inskip H, Lacey RF, Young WF (1997) Aluminum concentrations in drinking water and risk of Alzheimer's disease. Epidemiology 8:281–286

95.Martyn CN, Osmond C, Edwardson JA, Barker DJP, Harris EC, Lacey RF (1989) Geographical relation between Alzheimer's disease and aluminium in drinking water. Lancet 59–62

96.McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM (1984) Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 34:939–944

97.McLachlan DRC, Bergeron C, Smith JE, Boomer D, Rifat SL (1996) Risk for neuropathologically confirmed Alzheimer's disease and residual aluminum in municipal drinking water employing weighted residential histories. Neurology 46:401–405

98.Meiri H, Banin E, Roll M, Rousseau A (1993)Toxic effects of aluminium on nerve cells and synaptic transmission.Progress in Neurobiology, vol. 40, no. 1, pp. 89–121

99.Michel P, Commenges D, Dartigues JF, Gagnon M, Barberger-Gateau P, Letenneur L (1991) Study of the relationship between aluminium concentration in drinking water and risk of Alzheimer's disease, John Wiley; 387-391.

100.Miller RG, Kopfler FC, Kelty KC, Stober JA, Ulmer NS (1984) The occurrence of aluminum in drinking water. J. Am. Water Works Assoc. 76(1):84–91

101.Ministarstvo poljoprivrede, ribarstva i ruralnog razvoja (2009) Pravilnik o prirodnim mineralnim i prirodnim izvorskim vodama. Narodne novine 57/09

102.Ministry of Agriculture Fisheries and Food (1993) Aluminium in food (Food Surveillance Paper No. 39). London: Her Majesty's Stationery Office

103.Muma NA, Singer SM (1996) Aluminum-induced neuropathology: transient changes in microtubule-associated proteins. Neurotoxicology and Teratology, vol. 18, no. 6, pp. 679–690

104.Murayama H, Shin RW, Higuchi J, Shibuya S, Muramoto T, Kitamoto T (1999) Interaction of aluminum with PHF-tau in Alzheimer’s disease neurofibrillary degeneration evidenced by desferrioxamine-assisted chelating autoclave method. American Journal of Pathology, vol. 155, no. 3, pp. 877–885

105.Neri LC, Hewitt D (1991) Aluminium, Alzheimer's disease, and drinking water. Lancet 338:390

106.Paik SR, Lee JH, Kim DH, Chang CS, Kim J (1997) Aluminum-induced structural alterations of the precursor of the non-Aβ component of Alzheimer’s disease amyloid,” Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 344, no. 2, pp. 325–334

107.Pentyala S, Ruggeri J, Veerraju A et al. (2010) Microsomal Ca²⁺ flux modulation as an indicator of heavy metal toxicity. Indian journal of Experimental biology, vol. 48, no. 7, pp 737–743

108.Platt B, Carpenter DO, Busselberg D, Reymann KG, Riedel G (1995) Aluminum impairs hippocampal long-term potentiation in rats in vitro and in vivo. Experimental Neurology, vol. 134, no. 1, pp. 73–86

109.Pohanka M (2013) Alzheimer´s Disease and Oxidative Stress: A Review. Current Medicinal Chemistry. 21(3):356–64.

110.Polvikoski T, Sulkava R, Haltia M, Kainulainen K, Vuorio A, Verkkoniemi A, Niinistö L, Halonen P, Kontula K (1995) Apolipoprotein E, Dementia, and Cortical Deposition of Beta amyloid Protein. The New England Journal of Medicine. 333(19):1242–47.

111.Pratico D, Uryu K, Sung S, Tang S, Trojanowski JQ, Lee VM (2002) Aluminum modulates brain amyloidosis through oxidative stress in APP transgenic mice. The FASEB Journal, vol. 16, no. 9, pp. 1138–1140

112.Pravilnik o zdravstvenoj ispravnosti materijala i predmeta koji dolaze u neposredan dodir s hranom, Narodne novine br. 125/09.

113.Priller C, Bauer T, Mitteregger G, Krebs B, Kretzschmar HA, Herms J. (2006) Synapse Formation and Function is Modulated by the Amyloid Precursor Protein. The Journal of Neuroscience 26(27):7212–21

114.Ribes D, Colomina MT, Vicens P, Domingo JL (2008) Effects of oral aluminum exposure on behavior and neurogenesis in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Experimental Neurology, vol. 214, no. 2, pp. 293–300

115.Ribes D, Colomina MT, Vicens P, Domingo JL (2010) Impaired spatial learning and unaltered neurogenesis in a transgenic model of alzheimer’s disease after oral aluminum exposure. Current Alzheimer Research, vol. 7, no. 5, pp. 401– 408

116.Ricchelli F, Fusi P, Tortora P et al. (2007) Destabilization of non-pathological variants of ataxin-3 by metal ions results in aggregation/fibrillogenesis. International Journal of Bio-chemistry and Cell Biology, vol. 39, no. 5, pp. 966–977

117.Rondeau V, Commenges D ,Jacqmin-Gadda H, Dartigues JF (2000) Relation between aluminum concentrations in drinking water and Alzheimer's disease: An 8–year follow-up study. Am. J. Epidemiol. 152:59–66

118.Scott CW, Fieles A, Sygowski LA, and Caputo CB (1993) Aggregation of tau protein by aluminum. Brain Research, vol. 628, no. 1-2, pp. 77–84

119.Savory J, Huang Y, Herman MM, Reyes MR, Wills MR (1995) Tau immunoreactivity associated with aluminum maltolate-induced neurofibrillary degeneration in rabbits. Brain Research, vol. 669, no. 2, pp. 325–329

120.Savory J, Huang Y, Herman MM, Reyes MR, Wills MR (1995) Tau immunoreactivity associated with aluminum maltolate-induced neurofibrillary degeneration in rabbits. Brain Research, vol. 669, no. 2, pp. 325–329

121.Shcherbatykh I, Carpenter DO (2007) The Role of Metals in the Etiology of Alzheimer's Disease. Journal of Alzheimer's Disease. 11(2):191–205

122.Shen ZX (2004) Brain Cholinesterases: II. The Molecular and Cellular Basis of Alzheimer's Disease. Medical Hypotheses. 63(2):308–21

123.Shetty K, Veeranna T, Guru SC (1992) Phosphatase activity against neurofilament proteins from bovine spinal cord: effect of aluminium and neuropsychoactive drugs. Neuroscience Letters, vol. 137, no. 1, pp. 83–86

124.Shore D, Wyatt RJ (1983) Aluminum and Alzheimer’s disease. Journal of Nervous and Mental Disease, vol. 171, no. 9, pp. 553–558

125.Spofforth J, Edin IRC, Eng MRC (1921) Case of aluminium poisoning. The Lancet, vol. 197, no. 5103, p. 1301

126.Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, Pericak-Vance M, Enghild J, Salvesen GS, Roses AD (2006) Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease, PNAS, USA

127.Su B, Wang X, Nunomura A, Moreira PI, Lee HG, Perry G, Smith MA, Zhu X (2008) Oxidative Stress Signaling in Alzheimer's Disease. Current Alzheimer Research December 5(6):525–32

128.Taylor GA, Ferrier IN, McLoughlin IJ, Fairbairn AF, McKeith IG, Lett D, Edwardson, JA (1992) Gastrointestinal absorption of aluminium in Alzheimer's disease: Response to aluminium citrate. Age Ageing 21:81-90

129.Taylor GA, Newens AJ, Edwardson JA, Kay DWK, Forster DP (1995) Alzheimer's disease and the relationship between silicon and aluminium in watersupplies in northern England. J. Epidemiol. Community Health 49:323–324

130.Turner PR, O'Connor K, Tate WP, Abraham WC. (2003) Roles of Amyloid Precursor Protein and its Fragments in Regulating Neural Activity, Plasticity and Memory. Progress in Neurobiology 70(1):1–32.

131.Uversky VN, Li J, Fink AL, (2001) Metal-triggered structural transformations, aggregation, and fibrillation of human α-synuclein: a possible molecular link between parkinson’s disease and heavy metal exposure. Journal of Biological Chemistry, vol. 276, no. 47, pp. 44284–44296

132.Vogt, T (1986) Water quality and health: Study of a possible relation between aluminium in drinking water and dementia. Sosiale og ékonomiske Studier no. 61. Oslo: Statistics Norway

133.Wang M, Chen JT, Ruan DY, Xu YZ (2002) The influence of developmental period of aluminum exposure on synaptic plasticity in the adult rat dentate gyrus in vivo. Neuroscience, vol. 113, no. 2, pp. 411–419

134.Ward B, Walker K, Exley C (2008) Copper(II) inhibits the formation of amylin amyloid in vitro. Journal of Inorganic Biochemistry, vol. 102, no. 2, pp. 371–375

135.Waring SC, Rosenberg RN (2008) Genome-wide association studies in Alzheimer disease. Archives of Neurology 65(3):329–34.

136.Wenk GL (2003) Neuropathologic Changes in Alzheimer's Disease. The Journal of Clinical Psychiatry 64 Suppl 9:7–10.

137.Wettstein A, Aeppli J, Gautschi K, Peters M (1991) Failure to find a relationship between mnestic skills of octogenarians and aluminum in drinking water. Int. Arch. Occup. Environ. Health 63:97–103

138.Wills MR, Savory J (1989) Aluminum and chronic renal failure: sources, absorption, transport, and toxicity. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, vol. 27, no. 1, pp. 59– 107

139.Wirths O, Multhaup G, Bayer TA (2004) A modified β-amyloid hypothesis: intraneuronal accumulation of the β-amyloid peptide—the first step of a fatal cascade. Journal of Neurochemistry, vol. 91, no. 3, pp. 513–520

140.Wisniewski HM, Wen GY (1992) Aluminium and Alzheimer’s disease. Ciba Foundation Symposium, vol. 169, pp. 142–154

141.Wood DJ, Cooper C, Stevens J, Edwardson J (1988) Bone mass and dementia in hip fracture patients from areas with different aluminium concentrations in water supplies. Age Ageing 17:415–419

142.Xu H, Finkelstein DI, Adlard PA (2014) Interactions of metals and Apolipoprotein E in Alzheimer's disease. Front Aging Neurosci. 12;6:121

143.Yamamoto H, Saitoh Y, Yasugawa S, and Miyamoto E (1990) Dephosphorylation of τ factor by protein phosphatase 2A in synaptosomal cytosol fractions and inhibition by aluminum. Journal of Neurochemistry, vol. 55, no. 2, pp. 683–690

144.Yankner BA, Duffy LK, Kirschner DA (1990) Neurotrophic and neurotoxic effects of amyloid β protein: reversal by tachykinin neuropeptides. Science, vol. 250, no. 4978, pp. 279–282

145.Yumoto S, Kakimi S, Ohsaki A, Ishikawa A (2009) Demonstration of aluminum in amyloid fibers in the cores of senile plaques in the brains of patients with Alzheimer’s disease. Journal of Inorganic Biochemistry, vol. 103, no. 11, pp. 1579– 1584

146.Zatta P, Lucchini R, van Rensburg SJ, Taylor A (2003) The role of metals in neurodegenerative processes: aluminum, manganese, and zinc. Brain Research Bulletin, vol. 62, no. 1, pp. 15–28

147., preuzeto 01.09.2014.

148.< www.aluminiumleader.com/en/facts/history>, preuzeto 01.09.2014.

Životopis:
Rođen sam u Zagrebu 18.09.1983., gdje sam završio osnovnu (OŠ Lovro pl. Matačić) i srednju školu (VII. Opća gimnazija). Upisujem MEF Zagreb 2005. Član sam Studentske sekcije za neuroznanost. Aktivno se služim engleskim jezikom, a pasivno slovenskim i njemačkim. Vodio sam glazbenu emisiju na radiju SC i povremeno nastupam kao DJ.