KRONİK VİRAL HEPATİT REHBER ÇALIŞTAYI KATILIMCILARI
27.12.2014, İstanbul
KHB + KHD Enfeksiyonu Çalışma Grubu:
DR. FEHMİ TABAK
DR. ÇETİN KARACA
DR. ÖZLEM KANDEMİR
DR. NURDAN TÖZÜN
DR. İLYAS DÖKMETAŞ
DR. CAN GÖNEN
DR. SELMA TOSUN
DR. GALİP ERSÖZ
DR. ESRA GÜL AKINCI
DR. SEZGİN VATANSEVER
DR. KENAN HIZEL
DR. CİHAN YURDAYDIN
DR. NURCAN BAYKAM
DR. ABDULLAH SONSUZ
KHC Çalışma Grubu:
DR. MEHMET KORUK
DR. AYHAN AKBULUT
DR. FULYA GÜNŞAR
DR. CEMAL BULUT
DR. MEHMET DEMİR
DR. FATMA SIRMATEL
DR. FATİH BEŞIŞIK
DR. MEHMET PARLAK
DR. HİKMET AKKIZ
DR. İFTİHAR KÖKSAL
DR. ULUS AKARCA
DR. RAHMET GÜNER
DR. SABAHATTİN KAYMAKOĞLU
DR. REŞAT ÖZARAS
DR. HALİS ŞİMŞEK
DR. YUNUS GÜRBÜZ
DR. ORHAN SEZGİN
DR. HAKAN LEBLEBİCİOĞLU
DR. SEYFETTİN KÖKLÜ
DR. ÖMER BAŞER
Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015 – 5
KRONİK VİRAL HEPATİT B
TANI VE TEDAVİ REHBERİ
Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015 – 7
Kimler olası hepatit B enfeksiyonu yönünden incelenmelidir?
- HBsAg pozitif kişilerin 1. derece akrabaları (aynı evde yaşamasalar bile)
- HBsAg pozitif kişiyle aynı evde yaşayanlar,
- HBsAg pozitif kişilerle cinsel temasta bulunanlar,
- İntravenöz ilaç kullanma alışkanlığı bulunan kişiler,
- Dövme ve piercing yaptıranlar
- Kan kardeşliği öyküsü olanlar
- Alın, dil altı, ense kestirme öyküsü olanlar
- HBV’nin yüksek endemik olduğu bölgelerden gelenler ve göçmenler
- Birden çok cinsel eşi bulunan ve cinsel yolla geçen hastalık öyküsü bulunanlar,
- Homoseksüeller,
- Hapishanelerde yaşayan ve bakım veren kişiler,
- Kronik ALT ve AST yüksekliği bulunan kişiler,
- HCV ya da HIV ile enfekte kişiler,
- Diyaliz hastaları,
- Tüm gebe kadınlar,
- Sık kan ve kan ürünleri alanlar,
- Riskli diş tedavisi görenler
- Kan ve kan ürünleri ile mesleği nedeniyle sık sık temas eden meslek sahipleri
- Bakım ve huzurevlerinde yaşayanlar, zeka ve gelişme geriliği olanlar ve bunlara bakım verenler
- Kan, plazma, sperm, organ ve doku vericileri
- İmmün yetersizliği bulunanlar veya uzun süre immün süpressif tedavi görenler (1,2).
Risk gruplarında yapılması gerekenler
Öncelikle HBsAg taranmalı. Eğer pozitiflik saptanırsa yapılması gerekenler;
- Ayrıntılı anamnez ve Fizik Muayene
- Karaciğer hastalığı ve hepatosellüler kanser (HSK) açısından aile öyküsü
- Karaciğer hastalığı varlığını gösterecek tetkikler
ALT, AST, ALP, GGT, total bilirubin, direkt bilirubin, total protein, albümin, protrombin zamanı, AFP ve tam kan
sayımı
- HBV replikasyonu ve akut-kronik ayrımı için serolojik ve moleküler testler
Anti-HBc IgM ve IgG, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA
- Koenfeksiyonları dışlamak için
Anti-HCV, anti-HDV ve anti-HIV
- Hepatit A bağışıklığının belirlenmesi: Anti-HAV IgG
- Üst karın ultrasonografisi (1-3).
8 – Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015
Tanıda kullanılması gereken laboratuvar ve radyolojik araçlar
KHB enfeksiyonunun tanısı biyokimyasal, virolojik ve histolojik değerlendirmelerle beraber HCV, HDV, HIV gibi
diğer hepatit nedenlerinin dışlanması ile konur.
1. Biyokimyasal belirleyiciler (kan incelemeleri)
AST, ALT, GGT, ALP, bilirubin, albumin, globulin, kan sayımı ve protrombin zamanı.
2. Replikasyon göstergeleri
HBeAg, anti-HBe ve HBV DNA (IU/ml)
HBV DNA izleminde rt PCR kantitasyon testleri özellikle önerilir.
3. Ko-enfeksiyonlar (HDV, HCV ve HIV) ve komorbid durumlar (alkolizm, steatozlu metabolik karaciğer
hastalığı ve hepatosteatoz) değerlendirilmeli.
KHB olgularında anti-HAV IgG bakılmalı, negatif olanlar aşılanmalı.
4. Karaciğer biyopsisi
Nekroinflamasyon ve sirozu değerlendirmede sıklıkla önerilir. Genellikle güvenli bir girişim olduğu
kabul edilse de bazı ciddi komplikasyonlara neden olabilir. Ayrıca karaciğer biyopsisinde örneklem ha-
tası ve değerlendirmeler arasında farklılık olabilir. Tekrarlanması zordur ve invazivdir.
5. Non-invaziv fibroz değerlendirme yöntemleri
Karaciğer sertliğini ölçen görüntülemeler (transient elastografi, TE, MR elastografi) ve karaciğer
biyopsisine alternatif testler (serumda ALT, AST, protrombin zamanı, GGT, apolipprotein, koleste-
rol,
α2-makroglobulin, trombosit sayısı, trombosit hacmi, haptoglobin gibi) ve bunların çeşitli şekiller-
de formülasyonu ile oluşan indeksler mevcuttur.
Karaciğer sertliği ölçümü ileri derecede fibrozu değerlendirmede (metavir 3) diğer serum testlerine
göre en iyi yöntem olarak bulunmuştur. Ancak bu noninvaziv testler karaciğer biyopsisinin yerini tü-
müyle almamış olup, tanıda tamamlayıcı testler olarak kullanılabilir.
6. Radyoloji
- Karın USG
- Transient elastografi
- MR elastografi
Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015 – 9
Akut hepatit B (AHB) enfeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?
Akut HBV enfeksiyonu semptomatik veya asemptomatik olabilir. Olguların büyük kısmı anikterik ve/veya asemp-
tomatik seyrettiği için genellikle akut dönemde saptanamamaktadır. Klinik bulgu veren olguların da büyük bir
kısmı hastaneye yatırılmadan izlenebilir (4).
Akut HBV enfeksiyonunda özgün bir tedavi bulunmayıp semptomlara yönelik destek tedavisi yapılmalıdır. Hasta-
lara istirahat önerilir. Diyet kısıtlamasına gerek yoktur (4).
Klinik ve biyokimyasal iyileşme sağlanıncaya kadar alkol alımının yanı sıra; başta analjezik, trankilizan ve sedatif-
ler olmak üzere hepatotoksik ilaç kullanımı yasaklanmalıdır.
Ciddi kusması olan olgulara metoklopramid ve sıvı-elektrolit desteği yapılmalıdır.
İmmun yetersizliği olmayan, akut hepatit B enfeksiyonlu hastalarda nükleoz(t)id analogları kullanılmamalıdır.
Ciddi bulantı, kusma, mental durum değişikliği, hepatik ensefalopati kliniği olan olgular; biyokimyasal olarak bi-
lirubin düzeyi 15-20 mg/dL’nin, protrombin zamanı 17 saniyenin üzerinde olanlar, protrombin zamanı ve bilirubin
değerleri 2-3 hafta boyunca stabil seyrederken transaminazlarda hızlı düşüş gösteren olgular hastanede yatırı-
larak izlenmelidir (4,5).
Ağır akut B hepatitinde (T.bilirubin >10 mg/dl + INR>1.9) nükleozid analoglarının mortaliteyi azalttığı bildirilmiştir.
Akut hepatit B enfeksiyonu sırasında ALT izlemi hangi sıklıkta yapılmalıdır?
ALT, AST, alkalen fosfataz, bilirubin düzeyleri ve protrombin zamanı hastanede yatış süresince haftada bir kez
bakılmalı; daha sonra değerler normale dönünceye kadar 2–4 haftada bir takip edilmelidir (4).
Akut fulminan hepatit B enfeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?
Akut Fulminant B hepatiti, sarılık ve koagülopatiyle birlikte karaciğer fonksiyonlarının hızla bozulması ve hepatik
ensefalopatinin varlığıyla tanımlanan bir klinik tablodur.
Hasta mutlaka yoğun bakım ünitesinde izlenmeli ve bir an önce en yakın karaciğer transplantasyonu yapılabilecek
merkeze sevki planlanmalıdır. Karaciğer transplantasyonu yapılamayanlarda mortalite yüksektir (6-8).
İnaktif HBsAg taşıyıcılarının tanımı nasıldır (1)?
1. HBsAg pozitifliği > 6 ay
2. HBeAg negatif, anti-HBe pozitif
3. Serum HBV DNA < 2.000 IU/ml
4. Sürekli normal ALT/AST
5. HDV’nin negatif olması
6. Biyopside (eğer bir nedenle yapılmışsa) nekroinflamatuvar skorun<4 olması
10 – Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015
İnaktif HBsAg taşıyıcılarında izlem nasıl olmalıdır?
Türkiye’de yaşayanlarda ALT normal değeri ile geniş çaplı çalışma sonuçları elde edilene kadar, ALT düzeyi için
sınır değer olarak, çalışan yöntemin referans aralıklarının kullanılması önerilir.
Kronik hepatit B’de HBV DNA düzeyi dalgalanma gösterebileceği için, HBV DNA düzeyinin tek ölçümü ile inaktif
HBsAg taşıyıcısı tanısı koyulmamalıdır. Hastalar ilk yıl 3 ay arayla ALT yönünden izlenmelidir. ALT seviyesi normal
devam eden olgularda ise 6-12 ayda bir ALT düzeyi ölçülmelidir. İnaktif HBsAg taşıyıcılarında HBV DNA düzeyi
6-12 ay ara ile ölçülmelidir (1,3,9,10).
Transaminazlarda yükselme saptanırsa HBV-DNA bakılmalıdır (1,9,10).
Yüksek riskli bireylerde (ailede siroz ya da HSK öyküsü bulunması, endemik bölgede yaşama, erkek cinsiyet ve
yaşın 40’dan yukarı olması) 6 ayda bir AFP ve USG, düşük riskli bireylerde yılda bir önerilmektedir.
KHB Enfeksiyonu İçin Tedavi Endikasyonları Nelerdir (11,12)?
Kronik HBV enfeksiyonu tedavisinde hangi hastaların hemen tedavi alması, kimlerin bekleyebileceği ve kimlerin
izlenip tedavi endikasyonu doğduğunda tedaviye alınmaları gerektiği konusu büyük önem taşımaktadır.
A.Kronik HBV enfeksiyonunda tedavinin hemen başlanması gereken hastalar
• Yaşamı tehdit eden karaciğer hastalıkları
-
Akut karaciğer yetmezliği
- Dekompanse
siroz
-
Kronik hepatitin alevlenmesi
• Kısa süre içinde karaciğer yetmezliği riski taşıyan/HSK riski olan vakalar
-
Kompanse siroz ve yüksek HBV DNA
• İmmünsüpresif tedavi alacak olan HBsAg (+) hastalar
• Kronik HBV enfeksiyonu nedeniyle karaciğer nakli olan hastalar
• İlerleyici karaciğer Hastalığı riski taşıyan hastalar
B. Kronik HBV enfeksiyonunda tedavi endikasyonu olabilecek hastalar
• İmmün aktif fazda olup ileri fibroz ya da sirozu olmayan vakalar
C.Tedavinin hemen uygulanması gerekmeyen ve izlenmesi gereken hastalar
Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015 – 11
İmmüntoleran hastalar
- HBeAg pozitif, 30 yaşın altında, ALT değeri normal, HBV DNA düzeyi yüksek, belirgin karaciğer hastalığı olma-
yan, ailede HSK ya da siroz öyküsü olmayan hastalar 3-6 ay arayla izlenmelidir.
- HBeAg pozitif, 30 yaşın üzerinde, ALT değeri normal, HBV DNA düzeyi yüksek, ailede HSK ya da siroz öyküsü
olan hastalara karaciğer biyopsisi yapılmalıdır.
İnaktif HBV enfeksiyonu olan hastalar (taşıyıcılar)
-Serum HBV DNA düzeyi düşük ya da negatif ve serum ALT’si normal hastalar 6-12 ay arayla izlenmelidir.
“Occult” HBV enfeksiyonu
-HBsAg negatif, HBV DNA pozitif hastalar takip ve tedavi yönünden HBsAg pozitif hastalar gibi değerlendirilir.
Tedavi endikasyonları HBeAg pozitif ve negatif kronik hepatit B enfeksiyonunda aynıdır ve 3 kritere dayanmakta-
dır:
Serum HBV DNA düzeyi
Serum ALT düzeyi
Karaciğer hasarının şiddeti
Siroz Olmayan Hastalarda Kimlere Tedavi Verilmelidir?
HBV DNA’sı düzeyi 2000 IU/ml veya üstünde olan ve aşağıdaki özellikleri gösteren hastalar, kontrendikasyon
olmadıkça karaciğer biyopsisi yapılarak tedavi yönünden değerlendirilmelidir:
1. ALT normalin üstünde olan hastalar
2. ALT sürekli normal olan hastalardan
a. 35 yaş veya üzerinde olanlar
b. İleri karaciğer hastalığı kuşkusu uyandıracak belirtileri olan hastalar (trombosit düşüklüğü, AST>ALT
olması, globulin yüksekliği, albumin düşüklüğü, INR yüksekliği protrombin zamanında uzama gibi)
Biyopsisinde Ishak skoruna göre Histolojik Aktivite İndeksi (HAİ;Grade) ≥6 veya Fibrozu (stage) ≥2 olan hastalara
tedavi verilmelidir.
Karaciğer biyopsisi yapılamayan durumlarda noninvazif fibroz göstergeleri – transiyent elastografi ve serum gös-
tergeleri kullanılabilir (13-15).
Siroz Olan Hastalarda Tedavi
Kompanse siroz ve saptanabilir HBV DNA’sı olan, HBe Ag pozitif/negatif hastalar ALT düzeyleri normal olsa bile
tedavi edilmelidir. Bu hastalarda siroz tanısı klinik ve laboratuvar/karaciğer biyopsisi veya noninvazif fibroz ölçüm
yöntemleri ile konabilir.
12 – Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015
Dekompanse siroz ve saptanabilir HBV DNA’sı olan, HBe Ag pozitif/negatif hastalar ya da karaciğer nakli endi-
kasyonu olan hastalar ALT düzeyleri normal olsa bile acilen tedavi edilmelidir. Bu hastalar için biyopsi gerekmez.
Tedavi Sonrasında Beklenen Nihai Yanıtlar (Sonlanım noktaları)
HBV tedavisindeki ana amaç hastalığın siroza, dekompansasyona ve son evre karaciğer hastalığına ilerlemesini,
HSK gelişimini ve karaciğer hastalığından ölümü engellemektir. Bu amaca ulaşılabilmesi için HBV replikasyonu-
nun sürekli baskılanması ve histolojik düzelmenin sağlanması gereklidir. Yanı sıra, yaşam kalitesinin iyileştiril-
mesi, iş gücü kaybından doğan ekonomik zararların önlenmesi amaçlanır. Bu amaçlara ulaşılması için de uygun
hastaya, uygun zamanda, uygun tedavinin verilmesinin gerekli olduğu aşikardır.
Tedavi başarısının kriterleri;
- Kalıcı virolojik yanıt
- Biyokimyasal iyileşme
- Histolojik düzelme
- Komplikasyonların önlenmesidir.
• İdeal Sonlanım
HBeAg pozitif/negatif hastalarda HBsAg kaybı/Anti-HBs serokonversiyonu
• Ulaşılabilir Sonlanım
HBeAg negatif hastalarda tedavi sonrası kalıcı virolojik ve biyokimyasal yanıt
HBeAg pozitif hastalarda kalıcı Anti-HBe serokonversiyonu
• Kabul Edilebilir Sonlanım
Sürekli virolojik iyileşme (Hassas PCR ile saptanamayan HBV DNA düzeyleri)
KHB enfeksiyonunda kimler, hangi tedavi ajanları ile tedavi edilmelidir?
Siroz olmayan hastalar
HBsAg Pozitifliği ve ≥ 2000 IU/ml HBV DNA saptananlardan karaciğer biyopsisinde HAI ≥6 veya Fibroz ≥2 olan
hastalar interferon veya oral antiviral ilaçlar ile tedaviye alınmalıdır.
Siroz olan hastalar
Kompanse Siroz
HBsAg ve HBV DNA pozitifliği saptanan kompanse evredeki karaciğer sirozları güçlü etkili ve direnç bariyeri yük-
sek oral antiviral ilaçlardan biri (Entekavir veya Tenofovir) tedavi edilmelidir. Kompanse siroz tanısı için, non-inva-
zif (Elastografi ve biyokimyasal göstergelere dayalı testler) testler kullanılabilir.
Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015 – 13
Dekompanse siroz
Dekompanse sirozda (Asit, Varis kanaması, Hepatik ensefalopati, sarılık: Bilirubin ≥ 3 mg) tedavi için saptanabilir
HBV DNA varlığı dışında koşul aranmaz.
Mevcut ilaçlar:
Pegile interferon
Oral antiviraller (Lamivudin, Telbuvidin, Adefovir, Tenofovir, Entekavir)
Tedavi seçimi
Naiv hastalarda peg interferon (PEG IFN) ve nukleoz(t)id analoğu arasındaki seçim hastanın özellikleri ve kişisel
tercihi de dikkate alınarak yapılmalıdır.
NA olarak öncelikle Entekavir veya Tenofovir tercih edilmelidir. Halen diğer NA ile tedavi almakta olan hastalar-
dan HBV DNA negatifliği devam edenlerde kullanılan ilaçla ilgili bir yan etki veya komplikasyon oluşmadıkça
tedaviye aynı şekilde devam edilebilir.
Tedavi dozları
Tedavi dozları her bir ilaç için ürün bilgisinde belirtildiği şekilde olmalıdır.
Tedavi süresi
PEG IFN için tedavi süresi en fazla bir yıldır. Tedavinin 12. haftasında HBV DNA ≥ 2 log düşüş ve HBsAg titresinde
azalma olmayan hastalarda INF tedavisinin kesilmesi ve NA’larına geçilmesi önerilir.
NA için tedavi süresi : Sirozlu (Kompanse veya Dekompanse) oral antiviral tedaviye koşulsuz olarak devam edil-
melidir.
Sirozu olmayan HBeAg (+) Kronik hepatitli hastalarda HBeAg serokonversiyonundan sonra tedaviye en az bir yıl
daha devam edilmelidir.
Siroz olmayan HBeAg (-) Kronik B Hepatitinde tedavi HBsAg negatifliği sağlanmadan kesilmemelidir.
Kronik hepatit B’de tedaviye yanıt kriterleri nelerdir?
Kronik hepatit B’de tedavi yanıtı için kullanılan çeşitli göstergeler; biyokimyasal yanıt, serolojik yanıt, virolojik
yanıt, histolojik yanıt ve tam yanıttır (Tablo 1) (1,18).
14 – Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015
Tablo 1. Tedavi Yanıtı Tanımlamaları.
Yanıt Tanım
Primer yanıtsızlık
Tedavinin 12. haftasında, HBV DNA düzeyinde < 1 log IU/ml azalma olmasıdır.
Kısmi virolojik yanıt Nükleoz(t)id tedavisi verilen olgularda ise tedavinin 24. haftasında da HBV DNA dü-
zeyinde > 1 log IU/ml azalma olması fakat real-time PZR ile saptanabilir düzeyde
olmasıdır.
Virolojik yanıt
İnterferon tedavisi alan olgularda tedavinin 24. haftasında HBV DNA düzeyinin
< 2.000 IU/ml olması, nükleoz(t)id tedavisi verilenlerde ise tedavinin 48. haftada HBV
DNA’nın real-time PZR ile saptanmayacak düzeye inmesidir.
Serolojik yanıt
HBeAg pozitif olguda HBeAg serokonversiyonunun olmasıdır.
Biyokimyasal yanıt Serum ALT seviyesinin normal aralığa gerilemesidir.
Histolojik yanıt
Fibroz skorunda kötüleşme olmaksızın nekroinflamatuvar aktivite skorunda en az
2 puan düzelme olmasıdır.
Tam yanıt
Biyokimyasal ve virolojik yanıtla birlikte HBsAg’nin kaybolmasıdır.
Tedavi Sonu Yanıt
Tedavi bitiminde elde edilen yanıttır.
Kalıcı Yanıt
Tedavi kesildikten 6-12 ay sonra elde edilen yanıttır.
KHB enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan ilaçlar, ilaçların
dozları, tedaviye cevabı belirleyen faktörler ve tedavi süresi ne olmalıdır?
Kronik hepatit B tedavisinde, standart interferon alfa-2a ve 2b, pegile interferon alfa-2a ve 2b, lamivudin, adefo-
vir, entekavir, tenofovir ve telbivudin ülkemizde mevcut olan ve kullanım onayı almış ilaçlardır (Tablo 2) (18,19).
Bu ilaçların etkinlikleri randomize kontrollü çalışmalarda değerlendirilmiştir. Birebir karşılaştırılmalı çalışmalar
olmasa da HBeAg (+) naif hastalarda 1 yıllık tedavi sonrası virolojik cevap (HBV DNA da negatifleşme) pegile
interferon alfa, lamivudin, adefovir, entekavir, telbivudin ve tenofovir için sırası ile %25, %40-44, %21, %67, %60
ve %76 oranlarında bildirilmiştir. HBeAg serokonversiyonu ise pegile interferon ile %27 vakada sağlanabilirken
bu oran oral antiviral kullananlarda %16-20 oranlarında kalmaktadır. Bir yıllık tedavi sonrası HBsAg kaybı pegile
interferon ile %3 oranında olurken bu oran lamivudin kullananlarda %1, adefovir ve telbuvidin kullananlarda %0,
entekavir kullanlarda %2 olurken tenofovir tedavisi alanlarda %3,2 oranında bildirilmiştir (20).
Tablo 3. Kronik Hepatit B Tedavisinde Kullanılan İlaçların Dozu ve Süresi
İlaç
Doz
Süre
Peginterferon alfa-2a
135-180µg /haftada bir kez
48 hafta
Peginterferon alfa-2b
1.5 µg/kg – haftada bir kez
48 hafta
Lamivudin
100 mg/gün
*
Adefovir
10 mg/gün
*
Entekavir
0.5-1 mg/gün
*
Tenofovir
300 mg/gün
*
Telbivudin
600 mg/gün
*
Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015 – 15
*HBeAg pozitif olgularda, Anti-HBe oluştuktan 12 ay sonra tedavi kesilebilir. Oral antivirallerle tedavide Anti HBs
pozitif olduktan 1 yıl sonrasına kadar tedaviye devam edilebilir.
HBeAg (-) naif hastalarda ise 1 yıllık tedavi sonrası virolojik cevap pegile interferon alfa ile % 63 oranında iken,
oral antiviral tedavi ile virolojik cevap % 51-93 oranları arasında görülmektedir. Gerek oral antiviraller gerekse
pegile interferonlar histolojik düzelme (HİA indeksinde ≥2 puan azalma ve veya fibrozisde ilerleme olmaması)
sağlayabilmektedir. 1 yıllık tedavi ile histolojide düzelme oranları HBeAg (+) hastalarda % 38-74 arasında olur-
ken, HBeAg (-) hastalarda histolojik iyileşme % 48-72 vakada sağlanabilmektedir. Pegile interferonlar ile tedavi
edilen hastalarda tedavinin kesilmesinden sonrada HBeAg serokonversiyonu (2. yılda % 28-32, 3. yılda % 35) ve
HBsAg kaybı görülebilmektedir Oral antivirallerin tedavi süresi uzadıkça virolojik cevap, HBeAg serokonversiyonu
ve HBsAg kaybı daha fazla gözükmektedir.
Hastanın tedaviye başlarken sahip olduğu HBV DNA düzeyi, serum ALT seviyesi HBeAg statüsü ve virusun genoti-
pi tedavi başarısında ve seçilecek ilacın ne olması gerektiğinde son derece önemlidir. Yapılan araştırmalar, HBeAg
(+), bazal HBV DNA’ sı düşük düzeyde (<7 log IU/ml), genotip A ve B ile enfekte olanlar, histolojik aktivite indeksi
yüksek olanlar (metavire göre en az A2) ve başlangıç serum ALT düzeyleri normalin üst sınırının 3 katından yük-
sek olanların interferon tedavisine daha iyi cevap verdiğini göstermiştir. Çok merkezli ve çok uluslu çalışmalarda
pegile interferon tedavisi başarı oranının genotip A da en yüksek genotip D de ise en düşük olduğu bildirilmiştir
(HBeAg serokonversiyonu sırasıyla % 46, %24 ve HBsAg kaybı sırasıyla %13, %2). (21,22). İnterferon tedavisi özel-
likle iyi cevap verebilecek hasta gruplarında tercih edilmelidir.
Oral antiviral tedavi alacaklarda da bazal HBV DNA düzeyinin düşük, serum ALT seviyesinin yüksek ve histolojide
nekroinflamatuvar aktivitenin yüksek olması tedaviye cevabı belirleyen faktörlerdir. Başlangıç HBV DNA düzeyi
düşük olan ve özellikle ilk 24 haftada iyi bir virolojik supresyon sağlanan hastalarda tedavinin ilerleyen yıllarında
ilaç direncinin daha az oranda olduğu bildirilmiştir. Yuen ve ark. lamivudin tedavisinin 4. haftasında HBV DNA
düzeyleri <4 log kopya/ml olan vakalarda 5. yıl sonunda tedaviye cevap oranının anlamlı derecede daha yüksek
olduğunu bildirmiştir (5. Yılda % 100 cevaba karşılık % 16,2 cevap) (23). Yine benzer bir çalışmada lamivudin teda-
visi alan ve 24. haftada HBV DNA düzeyi 3 log kopya/ml’ nin altına inen hastaların tedavinin 3. yılında ilaca direnç
oranı 24. haftada 3 logun altına düşmeyenlere oranla anlamlı derecede düşük bulunmuştur (sırasıyla %13, %63).
Benzer sonuçlar adefovir ve telbivudin için de bildirilmiştir.
Pegile interferonların kullanımı
Genotip D’de pegile interferon yanıtının diğer genotiplere göre daha düşük olduğu akılda tutularak seçilmiş vaka-
larda pegile interferonlar tedavide kullanılabilir. HBeAg pozitif, viral yükü düşük olan (HBV DNA <2x106 IU/ml) ve
ALT’si yüksek olan (ALT>2XNÜS) hastalarda peginterferonların etkisi daha yüksektir. ALT normal olan veya HBV
DNA > 109 IU/ml olan hastalara peginterferonlar verilmemelidir (22).
Oral antivirallerin kullanımı
Viral yükü yüksek olan hastalarda (HBV DNA ≥2x106 IU/ml) potent ilaçlar (tenofovir veya entekavir) tercih edil-
melidir.
Viral yükü düşük (HBV DNA < 2x106 IU/ml) olan hastalarda herhangi bir oral antiviralle tedaviye başlanabilir.
Tenofovir ve entekavirin direnç ve antiviral etkinlik yönünden daha avantajlı oldukları göz önünde bulundurulma-
lıdır. Lamivudin veya telbivudin ile tedaviye başlanan hastalarda tedavinin 24’üncü haftasında HBV DNA >50 IU/
16 – Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015
ml olanlarda tenofovire veya entekavire geçilebilir. Entekavire geçilmeden önce antiviral direnç analizi yapılması
uygundur.
Kompanse sirozda tedavi ne olmalıdır?
Tedavide tenofovir veya entekavir ilk seçenek ilaçlardır (18).
Lamivudin ve telbivudin yüksek direnç potansiyelinden dolayı ilk tercih olmamalıdır (1).
Pegile interferon lökosit ve trombosit değerleri normal olan hastalarda yakın izlemle verilebilir. Hepatitik alevlen-
me ve buna bağlı dekompansasyon yönünden dikkatli olunmalıdır.
Dekompanse sirozda tedavi ne olmalıdır?
Transplantasyon için ilgili merkezle işbirliği içinde çalışılmalıdır. Tenofovir veya entekavir seçilecek tedavilerdir
(16,18). Pegile interferonlar kontrendikedir (24-26).
Tedavi takibinde ve tedaviden sonra HBV DNA, ALT düzeyleri hangi sıklıkta izlenmelidir?
Pegile interferon alfa alan hastalar (1,16):
İlk hafta sonunda, birinci ayda, üçüncü ayda ve daha sonra üçer ay arayla ALT ve diğer karaciğer enzimleri ve tam
kan sayımı yapılmalıdır.
Tedavi süresince her 3-6 ayda bir, tedavi bitiminde ve tedavi kesildikten sonra her 6 ayda bir HBV DNA bakılmalıdır.
Nükleoz(t)id analogu kullanan hastalar (1,16):
Tedavi süresince ALT takibi üçer ay ara ile yapılmalıdır.
HBV DNA düzeyleri her 3-6 ayda bir bakılmalıdır.
Tedavi kesildikten sonra ilk üç ay boyunca ayda bir ALT ve 3. ayda HBV DNA ölçümü yapılabilir. 3. aydan sonra 3-6
aya ara ile ALT, 6 ay ara ile HBV DNA ölçümü yapılabilir.
Kronik hepatit B enfeksiyonu tedavisi sırasında antiviral direncin izlemi nasıl olmalıdır?
Direnç ile ilgili tanımlar Tablo 4’de verilmiştir (1,19,27,28). Virolojik kırılma saptanan olgularda direnç genotipik
olarak araştırılmalıdır. Daha önceden tedavi almamış hastalarda direncin araştırılmasına gerek yoktur (19).
Tablo 4. Direnç tanımları.
Tanım Özellik
Virolojik kırılma (breakthrough) Antiviral tedavi alan olgularda, virolojik yanıt sonrası, HBV DNA düzeyinde
>1 log (10 kat) IU/ml artış olması veya PCR ile negatif olan HBV DNA’nın
pozitifleşmesi.
Genotipik direnç
Nükloez(t)id analoglarına karşı direnç ile ilgili mutasyonların saptanması
Fenotipik direnç
Saptanan mutasyonla birlikte tedavide kullanılan nükleoz(t)id analoguna
karşı duyarlılığın azaldığının in-vitro gösterilmesi
Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015 – 17
Antiviral ilaç başlanan hastalara 3-6 ay ara ile HBV-DNA ölçümü yapılır.
Aşağıdaki durumlarda direnç geliştiğinden şüphelenilir (1,27,28):
1. Antiviral tedavi başlanan ve başlangıçta yanıt sağlanan hastada tedavi devam ederken HBV-DNA
düzeyinde >1 log IU/ml artış
2. Antiviral tedavi başlanan ve başlangıçta yanıt sağlanan hastada tedavi devam ederken ALT değerin-
de yükselme
3. Klinik kötüleşme: Ciddi alevlenme sonucu, ilerleyici karaciğer hastalığının gelişmesi
4. HBV DNA polimerazdaki mutasyonların gösterilmesi
Antiviral direnç gelişmesine mani olmak için neler yapılmalıdır?
1. Gereksiz tedavilerden kaçınmalı
a. İmmun tolerans özelliği gösteren hastalara tedavi verme
b. İnaktif taşıyıcı özelliği gösteren hastalara tedavi verme
c. HBeAg(+), ALT>5xNÜS hastalara spontan HBeAg serokonversiyonu ihtimali nedeniyle tedavi ver-
me, en az 3-6 ay izle (Hiperbilirubinemi varsa dekompansasyon ihtimaline karşı hemen tedavi baş-
lanabilir).
2. Ardışık antiviral uygulamasından kaçınmalı
3. Hastaların tedavi uyumu artırılmalı
4. Benzer direnç mekanizmasına sahip ilaçlar bir arada verilmemeli
5. Mümkün olan en etkili antiviral veya antiviral kombinasyonu ile tedaviye başlamalı
6. Direnç için genetik bariyeri yüksek olan tedavi verilmeli (29,30)
Kronik Hepatit B enfeksiyonunda “Antiviral ilaç kullanımı sırasında direnç
gelişmesi” halinde izlenecek yol ne olmalıdır?
Öncelikle ilaç tedavisine uyum sorgulanmalıdır (1,18,28).
Yeni bir ajan başlanmadan önce her hastaya uyumsuzluk ile dirençli virüslerin ayırt edilmesi için antiviral direnç
düşünülen olgularda direnç mutasyonları araştırılmalıdır (1,28).
Tedavi değişikliği gecikmeden yapılmalıdır (31).
Oral antiviral başlanan hastalarda tedavi süresi uzadıkça direnç olasılığı artmaktadır. Antiviral direnç; lamivudin
kullananlarda 5. yılda % 70, adefovir alanlarda % 29 oranında görülürken 2 yıllık telbivudin kullanımı sonrası %22
vakada ilaca direnç gelişmektedir. Dört yıllık entekavir tedavisi sonrası direnç oranı %1,2 iken günümüzde tenofo-
vire karşı direnç bildirilmemiştir (Şekil 1). (18,20).
18 – Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015
Şekil 1. Oral antiviral ilaçlara karşı gelişen direnç oranları.
Oral antiviral tedavi alan hastalarda çapraz direnç önemli bir sorundur. Lamivudin ile entekavir ve telbivudin
arasında çapraz direnç vardır. A181T/V mutasyonu bir adefovir direnç mutasyonu olmasına rağmen bu mutas-
yonun lamivudine cevabı da azalttığı invitro çalışmalar ile gösterilmişitr. Yine bir adefovir direnç mutasyonu olan
N236T’nin tenofovir alan hastalarda viral baskılanmada yetersizliğe neden olduğu bildirilmiştir (32).
Bu nedenlerden dolayı antiviral direnç saptanan olgularda tedavinin devamında çapraz direnç tablosuna mutlaka
bakılmalı (Tablo 4) ve çapraz direnç göstermeyen farklı bir nükleoz(t)id analoguna geçilmesi veya mevcut tedavi-
ye eklenmesi önerilmektedir (Tablo 5) (1,16,18,19,33,34).
Tablo 5. Oral antiviral ilaçlarda çapraz direnç.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
LAM
ADV
LdT
ETV
TDF
1. YIL
2.YIL
3.YIL
4.YIL
5.YIL
2x106>4>7>4> Dostları ilə paylaş: |