Ulusal Hematoloji Kongresi Yeni Oral Antikoagülan İlaçlar Yahya BÜYÜKAŞik hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Hematoloji Ünitesi, Ankara

84

35. Ulusal Hematoloji Kongresi

Yeni Oral Antikoagülan İlaçlar

Yahya BÜYÜKAŞIK

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Hematoloji Ünitesi, Ankara

V

enöz ve arteriyel trombozlar çok önemli 

morbidite ve mortalite nedenleridir. Günü-

müzde bu hastal×klar×n proflaksisi ya da 

tedavisinde kullan×lmak üzere ruhsatlanm×ü olan 

oral (varfarin ve diùer vitamin K antagonistleri) ve 

parenteral (heparin, düüük molekül aù×rl×kl× hepa-

rinler, fondaparinux, hirudin, bivalirudin, lepiru-

din ve argatroban) antikoagülan ilaçlar mevcuttur. 

Son y×llarda bu ajanlara yenileri de eklenmiü-

tir. Venöz tromboembolizmin (VTE) proflaksisinde 

düüük molekül aù×rl×kl× heparinler ve fondapari-

nux, tedavide ise düüük molekül aù×rl×kl× hepa-

rinler, standart heparin, varfarin ve fondaparinux 

baül×ca antikoagülan tedavi seçeneklerini oluütur-

maktad×r. Arteriyel tromboembolizmin önlenme-

si ve tedavisinde birincil önemdeki antiagregan 

ilaçlarla birlikte, belirtilen antikoagülan ajanlar×n 

da rolleri vard×r. Günümüzde VTE tedavisinde 

antikoagülasyon ile ilgili baül×ca sorunlar aüaù×da 

belirtilmiütir:

x Düüük molekül aù×rl×kl× heparinlerin ciltalt× 

injeksiyonla verilmesi

x Oral vitamin K antagonistlerinin antikoagülan 

etkilerinin tahmin edilememesi ve etkileüimler

x Kanama riski

x Baz× durumlarda ideal antikoagülasyon süre-

sinin belli olmamas×

údeal bir antikoagülan ilac×n h×zl× etkili, potent, 

güvenli, kolay uygulanabilir, besin-ilaç etkileüimsiz 

ve uygun maliyetli olmas× ve tahmin edilebilir doz-

yan×t iliükisi nedeniyle lab izlemi gerektirmemesi 

istenir. Olas× bir kanama sorununda bir antidotu-

nun bulunmas× arzu edilir. Günümüzde böyle bir 

ilaç mevcut deùildir. Yaklaü×k 100 y×ld×r bilinen bir 

antikoagülan olan heparin’in daha düüük molekül 

aù×rl×kl× formlar×n×n saflaüt×r×labilmesi ve en niha-

yetinde molekülün aktif bölgesi olan pentasakkarit 

k×sm×n×n sentetik karü×l×ù× olan fondaparinux’un 

üretilmesi daha etkin, kolay ve güvenli bir parente-

ral antikoagülasyon olanaù× saùlam×üt×r. Bu ajanlar 

özellikle hastane üartlar×nda tromboz proflaksisi ve 

erken tedavisi için gerekli özellikleri taü×maktad×r. 

Günümüzde antikoagülasyonla ilgili karü×lanama-

yan baül×ca gereksinim genellikle 3 aydan daha 

uzun süre uygulanmas× gereken VTE tedavisi ve 

sekonder proflaksisi için varfarinden daha uygun 

bir oral ya da uzun etkili parenteral ilaç bulunma-

mas×d×r. Varfarin oldukça potent bir ajan olmakla 

birlikte uygun dozun predikte edilememesi, s×k INR 

izlemi gerekmesi, kanama riski ve h×zl× etkili spe-

sifik bir antidotun bulunmamas× dezavantajlard×r. 

Farmakogenomik çal×ümalar daha uygun bir doz 

seçimini saùlayabilse de varfarin ile oral antikoa-

gülasyon konusundaki sorunlar çoùunlukla devam 

etmektedir. 

P×ht×laüma sistemi, kar×ü×k biyokimyasal tepki-

meler içerse de esas×nda çal×üma mant×ù× nispeten 

basittir. Kanla temas eden yüksek yoùunlukta 

doku faktörü, dolaü×mda az miktarda bulunan 

aktif faktör VII ile birleüerek (ekstrensek Xaz) fak-

tör X’u aktifleütirir. Aktif faktör X, katalizörü olan 

faktör V’in (aktif deùilken de kataliz yapabilir) yar-

d×m×yla protrombin’i trombin’e çevirir ve trombin 

fibrinojen’den p×ht×n×n ana maddesi olan fibrin’in 

aç×ùa ç×kmas×n× saùlar. Trombin fibrinojen’i fibrin’e 

çevirirken bir yandan da p×ht×laüma reaksiyon-

lar×n×n amplifiye olmas×n× saùlamak üzere faktör 

V, VIII, IX ve XI’i aktifleütirir. Faktör VIII ve IX’un 

aktifleümesi alternatif bir yolak üzerinden (intren-

sek Xaz) faktör X aktivasyonunu saùlar. Anlaü×-

lacaù× üzere p×ht×laüma tepkimelerinde 3 temel 

amaç vard×r: 1) Faktör X aktivasyonu, 2) trombin 

85

BÜYÜKAŞIK Y.

Yeni Oral Antikoagülan İlaçlar

7-10 Ekim 2009, Antalya

aktivasyonu ve 3) fibrin oluüumu. Spesifik olma-

yan antikoagülan ajanlar olan varfarin ve standart 

heparin’den sonra geliütirilen bütün antikoagülan 

ajanlar aktif faktör X’u ve/veya trombin’i inhi-

be etmek suretiyle bu sürecin son 2 basamaù×n× 

(sadece ya da aù×rl×kl× olarak birisini) inhibe etmeye 

yönelik ilaçlard×r. Varfarin ve heparinlerden sonra-

ki yeni ajanlar×n hepsi parenteral veya oral spesifik 

faktör Xa ya da trombin inhibitörleridir. Bu spesifik 

inhibisyon ile daha predikte edilebilir ve güvenli bir 

antikoagülasyon saùlanmas× hedeflenmiütir. Tah-

min edilebilir antikoagülan etkileri nedeniyle tedavi 

monitörizasyonu gerekli deùildir. Düüük molekül 

aù×rl×kl× heparinler ve fondaparinux örneklerinden 

anlaü×lacaù× üzere bu antikoagülasyon mant×ù× ile 

predikte edilebilir antikoagülasyon hedefi saùla-

nabilmiütir. Ancak, p×ht×laüman×n kanamaya yol 

açmadan engellenmesi mümkün olmam×üt×r. Bu 

ilaçlar×n güvenli olmalar× tahmin edilebilir anti-

koagülan etkilerinden kaynaklanmaktad×r. Daha 

potent bir antikoagülasyon için halen daha fazla 

kanamay× göze almak gerekmektedir. Fondapari-

nux gibi sentetik bir pentasakkarit olan ve haftada 

bir ciltalt× uygulanan idraparinux’un VTE tedavisi, 

sekonder proflaksisi ve atrial fibrillasyonda etkili 

bir ajan olduùu gösterilmiü, ancak varfarin’den 

daha fazla kanama yapt×ù× görülmüütür. Bu neden-

le biotinlenmiü (ve dolay×s×yla kanama durumunda 

avidin ile nötralize edilebilecek) idraparinux ile 

çal×ümalar devam etmektedir. Yeni antikoagü-

lan ilaçlarla ilgili diùer s×k×nt×lar maliyet, uygun 

antidotlar×n×n bulunmamas×, terapötik aral×klar×n 

henüz belli olmamas× ve hasta uyumunun izle-

mindeki zorluklar olacakt×r. Ruhsat alma aüama-

s×ndan önceki klinik çal×ümalar nispeten k×sa süre 

ilaç kullan×lan ve s×n×rl× say×da hastan×n kat×ld×ù× 

çal×ümalar olduklar×ndan bazen bir antikoagülan 

ilaçtan beklenmeyen yan etkiler gözden kaçabil-

mekte ve ancak ruhsat aüamas×ndan sonra dikkati 

çekebilmektedir. Son birkaç y×l içinde sentetik bir 

oral trombin inhibitörü olan ximelogatran, tahmin 

edilebilir doz–etki iliükisi olan ve buna baùl× olarak 

monitörizasyona gerek kalmaks×z×n sabit dozda 

verilebilen bir antikoagülan olarak geliütirilmiütir. 

Bu ajan yüksek riskli ortopedik cerrahilerde VTE 

proflaksisi için baz× Avrupa ülkelerinde ruhsat-

lanm×ü iken ve VTE tedavisi, sekonder proflaksisi 

ve atrial fibrillasyona baùl× arteriyel embolizmin 

önlenmesinde varfarine alternatif olabileceùi düüü-

nülürken hepatik toksisite nedeniyle çal×ümalar× 

durdurulmuü ve piyasadan çekilmiütir. Bu dene-

yim en az×ndan varfarin’e alternatif olabilecek, oral 

yoldan kullan×lan spesifik p×ht×laüma faktörü inhi-

bitörü geliütirilebileceùini göstermiütir. 

Faktör XI p×ht×laüma ile ilgili olmas×, ancak 

eksikliùinin ciddi kanama yapmamas× nedeniyle 

p×ht×laüman×n engellenmesi-kanama ayr×ü×m× için 

ilginç bir doùal model oluüturmaktad×r. Günü-

müzde, yeni bir yaklaü×m olarak faktör XI ve diùer 

p×ht×laüma amplifikasyon faktörlerini ya da p×ht×-

laüma sisteminin baülang×ç (doku faktörü-faktör 

VII) aüamalar×n× inhibe etmeye yönelik ilaçlar da 

geliütirilmeye çal×ü×lmaktad×r. 

Tablo 1. İlerlemiş klinik çalışmaları veya kullanım onayları olan yeni oral antikoagülan ilaçlar

RIVAROXABAN APIXABAN DABIGATRAN 

Hedef Faktör 

Xa 

(direkt inhibisyon)

Faktör Xa 

(direkt inhibisyon)

Trombin 

(direkt inhibisyon)

Antidot Yok 

Yok 

Yok 

Kaynak Sentetik 

Sentetik 

Sentetik 

Biyoyararlanım (%) 

60- 80 

50- 85 

4- 10 

C

max

 için süre (saat)

2-4

3

2

Eliminasyon

Hepatik/renal Hepatik/renal  Renal

Yarıömür (saat) 

6- 9 

9- 15 

14- 17 (çoklu dozlama)

7- 9 (tekli dozlama)

Doz (TDP-TKP proflaksi)

1x10 mg

2x2,5 mg

1x220 mg

Onay (Temmuz 2009 itibariyle)

EMEA (TDP-TKP proflaksi)

-

EMEA (TDP-TKP proflaksi)

86

BÜYÜKAŞIK Y.

Yeni Oral Antikoagülan İlaçlar

35. Ulusal Hematoloji Kongresi

Yeni antikoagülan ilaçlar×n geliütirilmesinde 

preklinik ve güvenlilik çal×ümalar×ndan sonra faz II 

ve III aüamalarda izlenen yol her zaman aüaù×daki 

gibi olmaktad×r:

 

•  Majör ortopedik cerrahilerde VTE önlenmesi

 

•  Geliümiü olan VTE’nin tedavisi

 

•  Atrial fibrillasyona baùl× arteriyel tromboembo-

lizmin önlenmesi ve akut koroner sendromlar

 

Rivaroxiban, direkt etkili oral faktör Xa inhibi-

törüdür (1- 10). H×zl× etkili olduùundan, tedavi baü-

lang×c×nda parenteral antikoagülanlar kullanmaya 

gerek yoktur. Yar×ömrü 6-9 saat düzeyindedir. Faz 

II çal×ümalarda kalça ve diz cerrahisi geçirenlerde 

rivaroxaban en az enoxaparin kadar etkili bulun-

muü, ancak yüksek dozlarda daha fazla majör 

kanamalar izlenmiütir. Faz III RECORD çal×ümala-

r×nda gene diz ve kalça cerrahisinde VTE proflak-

sisi için rivaroxaban enoxaparin ile k×yaslanm×üt×r. 

Her dört çal×ümada rivaroxaban (cerrahiden sonra 

baülamak suretiyle günde bir kez oral yoldan) 

enoxaparin’den daha etkili bulunmuü ve kanama 

riski k×yaslanabilir düzeyde saptanm×üt×r. VTE 

tedavisi ile ilgili faz II çal×ümalarda rivaroxaban 

gene etkili bulunmuütur. Bu indikasyonda ve atrial 

fibrillasyona baùl× tromboembolizmin önlenmesin-

de rivaroxaban kullan×m× ile ilgili faz III çal×ümalar 

devam etmektedir.

 Apixaban bir diùer direkt etkili oral faktör 

Xa inhibitörüdür (11, 12). Ortopedik cerrahide 

VTE’nin engellenmesi ile ilgili tamamlanm×ü olan 

faz III apixaban çal×ümas×n×n sonuçlar× olumludur. 

Hastanede yatan hastalarda VTE’nin önlenmesi, 

VTE tedavisi ve atrial fibrillasyona baùl× inmenin 

engellenmesi ile ilgili devam eden faz III apixaban 

çal×ümalar× vard×r.

Dabigatran, direkt etkili oral trombin inhibitö-

rüdür (13- 17). Yüksek riskli ortopedik cerrahilerde 

VTE proflaksisi için etkili olduùunu gösteren faz II 

çal×ümalardan sonra 3 faz III çal×üma yap×lm×üt×r. 

S×ras×yla diz ve kalça protezi cerrahilerinde VTE’nin 

engellenmesi ile ilgili RE-MODEL ve RE-NOVATE 

çal×ümalar×nda dabigatran enoxaparin kadar etkili 

ve kanama aç×s×ndan güvenli bulunmuütur. Ancak 

diz replasman× s×ras×nda VTE’nin engellenmesi 

ile ilgili, nispeten daha yüksek dozda enoxaparin 

kullan×lan RE-MOBILIZE çal×ümas×nda enoxapa-

rin dabigatran’dan üstün bulunmuütur. Atrial 

fibrillasyonda dabigatran kullan×m× ile ilgili faz II 

çal×ümalarda iyi sonuçlar elde edilmesini takiben 

RE-LY çal×ümas× baülat×lm×üt×r. VTE’nin tedavisi 

ve sekonder proflaksisinde dabigatran ve varfarin’i 

k×yaslayan RE-COVER ve RE-MEDY çal×ümalar× 

planlanm×üt×r.

Sonuç olarak, yak×n gelecekte antikoagülan 

tedavi seçenekleri çeüitlenecektir. VTE proflaksi-

sinde ve erken tedavisinde düüük molekül aù×rl×kl× 

heparin’e alternatif yeni ilaçlar klinik kullan×m 

için ruhsatlanm×üt×r. Ancak, antikoagülasyon ile 

ilgili karü×lanamayan baül×ca gereksinim olan uzun 

süreli antikoagülasyon için varfarin alternatifi ilaç 

geliütirme süreci henüz sonuçlanmam×üt×r. Bu 

konuda ileri faz klinik çal×ümalar devam etmekte-

dir. Varfarin alternatifi ilaçlar laboratuvar izlemi 

gerektirmeyecektir. Ancak kanama komplikasyo-

nunun gene de izlenebilmesi ve maliyet sorunu 

baüta olmak üzere bu ajanlar da kusursuz olma-

yacaklard×r. 

Kaynaklar

  1.  Turpie, AG, Fisher, WD, Bauer, KA, et al. BAY 

59-7939: an oral, direct factor Xa inhibitor for the 

prevention of venous thromboembolism in patients 

after total knee replacement. A phase II dose-

ranging study. J Thromb Haemost 2005; 3:2479. 

  2.  Eriksson, BI, Borris, LC, Dahl, OE, et al. A once-

daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban 

(BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total 

hip replacement. Circulation 2006; 114:2374. 

  3.  Eriksson, BI, Borris, L, Dahl, OE, et al. Oral, direct 

Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the 

prevention of venous thromboembolism after total 

hip replacement. J Thromb Haemost 2006; 4:121. 

  4.  Agnelli, G, Gallus, A, Goldhaber, SZ, et al. 

Treatment of proximal deep-vein thrombosis with 

the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban 

(BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor 

Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute 

Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study. 

Circulation 2007; 116:180. 

Şekil 1. Yeni oral antikoagülan ilaçların etki mekanizmaları

87

BÜYÜKAŞIK Y.

Yeni Oral Antikoagülan İlaçlar

7-10 Ekim 2009, Antalya

  5.  Fisher, WD, Eriksson, BI, Bauer, KA, et al. 

Rivaroxaban for thromboprophylaxis after 

orthopaedic surgery: pooled analysis of two studies. 

Thromb Haemost 2007; 97:931. 

  6.  Eriksson, BI, Borris, LC, Friedman, RJ, 

et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for 

thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl 

J Med 2008; 358:2765. 

  7.  Buller, HR, Lensing, AW, Prins, MH, et al. 

A dose-ranging study evaluating once-daily 

oral administration of the factor Xa inhibitor 

rivaroxaban in the treatment of patients with acute 

symptomatic deep vein thrombosis: the Einstein-

DVT Dose-Ranging Study. Blood 2008; 112:2242. 

  8.  Lassen, MR, Ageno, W, Borris, LC, et 

al. Rivaroxaban versus enoxaparin for 

thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N 

Engl J Med 2008; 358:2776. 

  9.  Kakkar, AK, Brenner, B, Dahl, OE, et al. Extended 

duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin 

forthe prevention of venous thromboembolism after 

total hip arthroplasty: a double-blind, randomised 

controlled trial. Lancet 2008; 372:31.

 10.  Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, Bauer 

KA, Gent M, Kwong LM, Cushner FD, Lotke PA, 

Berkowitz SD, Bandel TJ, Benson A, Misselwitz F, 

Fisher WD; RECORD4 Investigators. Rivaroxaban 

versus enoxaparin for thromboprophylaxis after 

total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised 

trial. Lancet. 2009;373:1673.

 11.  Lassen, MR, Davidson, BL, Gallus, A, et al. The 

efficacy and safety of apixaban, an oral, direct 

factor Xa inhibitor, as thromboprophylaxis in 

patients following total knee replacement. J 

Thromb Haemost 2007; 5:2368. 

 12.  Buller, H, Deitchman, D, Prins, M, Segers, A. 

Efficacy and safety of the oral direct factor Xa 

inhibitor apixaban for symptomatic deep vein 

thrombosis. The Botticelli DVT dose-ranging study. 

J Thromb Haemost 2008; 6:1313.

 13.  Eriksson, BI, Dahl, OE, Buller, HR, et al. A new 

oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, 

compared with enoxaparin for prevention of 

thromboembolic events following total hip or knee 

replacement: the BISTRO II randomized trial. J 

Thromb Haemost 2005; 3:103. 

 14.  Eriksson, BI, Dahl, OE, Rosencher, N, et al. 

Dabigatran etexilate versus enoxaparin for 

prevention of venous thromboembolism after total 

hip replacement: a randomised, double-blind, non-

inferiority trial. Lancet 2007; 370:949. 

 15.  Ezekowitz, MD, Reilly, PA, Nehmiz, G, et al. 

Dabigatran with or without concomitant aspirin 

compared with warfarin alone in patients with 

nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J 

Cardiol 2007; 100:1419. 

 16.  The RE-MOBILIZE writing committee. The Oral 

Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate vs the 

North American Enoxaparin Regimen for the 

Prevention of Venous Thromboembolism after Knee 

Arthroplasty Surgery. J Arthroplasty 2009; 24:1. 

 17.  Wolowacz, SE, Roskell, NS, Plumb, JM, et al. 

Efficacy and safety of dabigatran etexilate for the 

prevention of venous thromboembolism following 

total hip or knee arthroplasty. A meta-analysis. 

Thromb Haemost 2009; 101:77.