Vİral hepatitlerde ekstrahepatik sendromlar özden uzunaliMOĞLU

VİRAL HEPATİTLERDE EKSTRAHEPATİK 

SENDROMLAR 

 

Özden UZUNALİMOĞLU 

 

Değişik tipte çeşitli virüsler karaciğerde nekroinflamasyonla karakterize “hepatit” yaparlar. Bu 

virüsleri klasik olarak hepatotropik ve non-hepatotropik olarak ikiye ayırırız. Non-hepatotropik 

virüsler, örnek olarak Epstein-Barr Virüsü (EBV), cytomegalovirüs (CMV) genellikle diğer organları 

da tutarak çeşitli hastalıklar yaparlar. Viral hepatit virüsleri diye adlandırılan A, B, C, D, E..... G 

gibi hepatotropik virüslerin de farklı mekanizmalar ile ekstrahepatik semptom ve lezyonlara sebep 

olduğu son 30 yıldan beri bildirilmektedir. Bu virüslerin ekstrahepatik lezyonlarının patogenezi, 

“immun mediated” mekanizmalar aracılığı ile indirekt veya sitopatik etkisi ile direkt kabul edilir. 

Genel olarak virüslerin bazı sebebi bilinmeyen hastalıklara ve tümörlere immünolojik 

mekanizmaları bozarak sebep olabildiği moleküler düzeyde yapılan çalışmalarda bildirilmektedir. 

Hepatit virüslerinin de hepatitle birlikte çeşitli hastalıklarla beraber olabileceği gösterilmiştir. Bu 

hastalıkların etkenleri çoğu zaman birden fazla olduğu için kavram olarak hepatit virüslerinin 

sebep olduğu karaciğer dışı lezyonları “viral hepatitlerde ekstrahepatik sendromlar” başlığı altında 

toplamayı uygun görmekteyiz. 

Bu virüslerin akut döneminde ortaya çıkan ekstrahepatik değişiklikler genellikle kronikleşmez ve 

kendi kendini sınırlar. Halbuki B, B+D ve C virüslerinin kronik infeksiyonlarında oluşan 

ekstrahepatik sendromlar kronik, tedavisi güç ve kalıcıdır. 

 

A Hepatitinde Ekstrahepatik Sendromlar 

 

Uzayan HAV infeksiyonlarında daha çok görülür. En sık görülen ekstrahepatik bulgular 

hematolojiktir: Kemik iliği hipoplazisi, bazen de aplazisi oldukça sık görülür. Bu durumda 

pansitopeni olabileceği gibi bir veya iki hücre serisi tutulabilir. Mekanizması immünolojiktir. 

Trombositopenide antitrombosit antikorlar gösterilmiştir, ayrıca otoimmün hemolitik anemi de 

tarif edilmiştir. 

Deri tutulumu: Eritamatöz, ürtikere benzer deri lezyonları olabilir. Histopatolojik olarak 

lökositoklastik vaskülittir. Ayrıca damar duvarında anti HAV IgM antikoru bulunan immün 

kompleksler gösterilmiştir. 

Sindirim sisteminde HAV enfeksiyonunda ince barsak mukozasında tunika propriada lenfosit artımı 

ile karakterize değişiklikler görülür. Asemptomatiktir. 

Safra kesesi duvarı kalındır, ödemlidir. Kolesistit bildirilmiştir. Bu kolesistitte histopatolojik olarak 

yoğun lenfosit infiltrasyonu mevcuttur. Ayrıca akut pankreatit görülebilir. 

A hepatitinde renal tutulum, eklem tutulumu, kriyoglobulinemi nadirdir, fakat birlikte olabilir. Çok 

nadir olarak nörolojik tutulum olabilir (1). Guillain-Barre sendromu, transvers myelit, optik nörit 

birlikteliği uzamış hepatit A olgularında gösterilmiştir. 

Özetle HAV infeksiyonunda muhtemelen immünolojik mekanizma ile, kendi kendini sınırlayan 

ekstrahepatik sendromlar görülebilir. 

 

B Hepatitinde Ekstrahepatik Sendromlar 

 

Hepatit B’ye bağlı kronik karaciğer hastalığı Türkiye’de bölgelere göre değişmek üzere ortalama 

%40-60 arasındadır. 

Kesinlikle “hepatotropik” olduğu düşünülen HBV’nin son on yıldır ekstrahepatik hücrelerde de 

bulunabileceği gösterilmiştir. Ekstrahepatik dokularda bulunan HBV’nin karaciğer hastalığının 

reaktivasyonunda ve HBV-sirozlarda yapılan karaciğer transplantasyonu sonrası allograftta tekrar 

HBV enfeksiyonu gelişiminde rol oynadığı kabul edimektedir. 

 

1. Akut B hepatitinde Ekstrahepatik Sendromlar: 

a. Serum Hastalığına Benzer Prodrom: Ateş, deri döküntüsü ve/veya ürtiker, artralji ile 

karaterizedir. Preikterik dönemde çoğu kez 2-7 gün sürer, kronikleşmez. 

b. Popüller Akrodermatitis (Gianotti-Crosti Sendromu): Akut B enfeksiyonunda çocuklarda görülür. 

Cilt lezyonları liken planus ve Henoch-schönlein ile karışabilir. 2-3 ay sürerse de kronikleşme 

nadirdir. 

c. Akut B hepatitinde böbreklerde immün komplekslere bağlı lezyonlar olabilir ve geçicidir. 

 

2. Kronik B Hepatitinde HBV ile İlişkili Sendromlar: 

a. Polyarteritis Nodosa (PAN): 

Çeşitli sistemleri tutan nekrotizan bir vaskülit olan PAN’da enfeksiyon oranı %30-70’dir (2,3). 

HBV’ye bağlı PAN’da karaciğer lezyonları genellikle siliktir. Ayrıca PAN’ın şiddeti ile karaciğer 

lezyonlarının şiddeti orantılı değildir. PAN’da hastalığın ciddiyeti genellikle hastada nekrotizan 

vaskülütin tutulma yerlerine bağlıdır. Santral sinir sistemi, böbrek ve gastrointestinal sistem 

tutulumunda mortalite yüksektir (4). 

HBV ile oluşan PAN patogenezisi, HBsAg içeren immün komplekslere bağlanmaktadır. Vaskülitli 

damarlardan biyopside HBsAg IgM, IgG ve C3 depolanması varlığı gösterilmiştir. Geniş serilerde 

HBV pozitif PAN ile HBV işaretleri negatif PAN’ın prognozunda fark görülmemiştir. 

HBV’ye bağlı PAN görülme oranı ülkeden ülkeye değişiktir. Avrupa’da ve Amerika’da daha yüksek 

iken, HBV enfeksiyonunun epidemik olduğu Uzakdoğu’da çok düşüktür. Türkiye’de PAN’da HBV 

enfeksiyon markerlarının %40-60 olduğu bildirilmektedir. 

 

b. HBV’ye Bağlı Glomerulonefrit: 

 

HBV’ye bağlı glomerulonefrit görülebilir. HBV’ye bağlı glomerulonefrit çocuklarda ve gençlerde 

membranöz glomerulonefrit (MGN) tipindedir ve MGN HBV’nin renal tutlumunda en sık görülen 

tiptir. Özellikle erkek çocuklarda ve gençlerde görülür. Glomerül kapillerlerinde HBV 

antijenlerinden en çok HBeAg depolanması ile birliktedir. Bu olgularda karaciğer lezyonları ikinci 

plandadır. Hastaların serumlarında HBsAg, HBeAg pozitiftir. C3, C4 düzeyleri düşüktür. 

Çocuklarda MGN hemen daima 6 ay ile 2 yıl arasında düzelir. Erişkinlerde çocuklarda olduğu 

kadar benign değildir. Geniş serilerde MGN 5 yıl içinde %95 spontan remisyona girer. Düzelme 

HBeAg serokonversiyonu ile birliktedir. 

Membranoproliferatif glomerulonefrit (MPGN) daha çok erişkinlerde olur. HBsAg kapiller 

duvarlarında ve mezengiumda depolanır. Daha uzun sürer. Tedaviye dirençlidir. 

 

c. HBV’ye Bağlı Esansiyel Mikst Kriyoglobulinemi (EMK): 

 

HCV’ye bağlı olanlara göre nadirdir.  

HBV’de EMK, immün kompleks vasküliti ya da membranoproliferatif glomerulonefrit ile birlikte 

görülen nadir bir komplikasyondur. Levo ve arkadaşları EMK ve HBV’yi hastaların serum ve 

kriyopresipitatlarında HBsAg ve anti HBc antikorlarını tespit ederek raporlamışlardır (5). 

HBV’ye bağlı diğer sendromlar: Guillain-Barre sendromu tarif edilmiştir ve bu olgularda serumda 

ve serebrospinal sıvıda HBsAg içeren immün kompleksler gösterilmiştir. 

 

HCV’ye Bağlı Ekstrahepatik Sendromlar 

 

Kronik HCV enfeksiyonu, kronik karaciğer hastalığının %18-22’sinin sebebidir. Bu oran Türkiye’de 

yapılan invaziv girişimlerle, ameliyatlarla, kan ve kan ürünlerinin verilmesine bağlı olarak da 

artmaktadır. HCV enfeksiyonu %70 oranında kronikleşir. Karaciğer lezyonunda, HCV’nin sitopatik 

etkisi, HCV’nin genotipleri ev heterojenitesi, ayrıca hostun immün sistemi etkili görülmektedir. 

Kronik HCV enfeksiyonu çeşitli ekstrahepatik durumlarla kesin beraberliği gösterilmiştir. Bu 

nedenle HCV yaygın bir enfeksiyon yapmakta ve karaciğer hastalığından başka birçok 

sendromlara da neden olmaktadır. Son yapılan çalışmalarla bir çok hücre membranında bulunan 

CD81 ile HCV’nin yüzey proteini E2 bağlandığı gösterilmiştir. CD81 karaciğer hücreleri dışında 

birçok hücre membranında da bulunmaktadır. Diğer taraftan C virüsü ile ilişkili ekstrahepatik 

sendromların kliniğinde ve laboratuar bulgularında immün sistem ile ilişkili olduğu belirgindir. HCV 

B lenfositleri, monositler ve polinuklear lökositlerle ilişkilidir ve bu hücreleri enfekte etmektedir. 

Fakat T lenfositlerini enfekte etmez. 

Ekstrahepatik sendromlar; HCV’nin kesin bağlantısı olduğu durumlar kriyoglobulinemi, bazı 

glomerulonefrit ve vaskülit olgularıdır. 

Ayrıca sebebi belli olmayan hastalıklardan PAN, porphyria cutanea tarda, Sjögren sendromu, 

lichen planus, idiyopatik pulmoner fibrozis, Mooren tip korneal ülser, otoimmün tiroidit, tip II 

diabetes mellitus ve Behçet hastalığında olası bir bağlantı yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. 

 

a. HCV’ye Bağlı Esansiyel Mikst Kriyoglobulinemi (EMK) 

 

Kriyoglobulinler soğukta presipite olan immün globulinler olup, klonal yapılarına göre 3 gruba 

ayrılırlar: Tip I kriyoglobulinler: Monoklonal IgM tipi soğuk protein aglütinasyonu olup, neoplastik 

hastalıklarda görülür. Tip II kriyoglobulinler mikst tip homojen immünglobulinler ile heterojen 

poliklonal IgG tipi serum protein aglutinasyonudur. Tip III kriyoglobulinler ise poliklonal IgG ve RF 

tipi protein aglutinasyonudur. Tip II ve III kriyoglobulinler esansiyel olabileceği gibi, sekonder 

olarak enfeksiyon hastalıkları, otoimmün hastalıklar ve lenfoproliferatif hastalıklarda görülebilir. 

Esansiyel mikst kriyoglobulinemi antijenik stimulus ile immün olayın tetiklenmesi sonucunda, 

dolaşımda immün komplekslerin artması ve bu immün komplekslerin küçük ve orta çaplı damar 

duvarlarında depolanması ile karakterizedir. Halsizlik-güçsüzlük, artralji, purpura, sistemik 

vaskülit, periferik nöropati, Raynaud sendromu, glomerulonefrit ve karaciğer hasarı gibi semptom 

ve klinik durumlara sebep olan bir hastalıktır (7,8). Hepatotropik virüslerin, özellikle HCV’nin 

hastalığın patogenezinden sorumlu olabileceğinden bahsedilmektedir. EMK’li hastalarda HCV 

enfeksiyon prevalansı %71-86 olarak bulunmuştur. HCV enfeksiyonunda kriyoglobulinemi 

prevalansı ise %13-54’tür (9). HCV enfeksiyonunda bu yüksek kriyoglobulinemi prevalansına 

rağmen hastaların ancak %10’u semptomatiktir. İdilman ve ark. Türk ve Amerikan hastalarda 

HCV ve kriyoglobulinemi birlikteliğini araştırmışlardır. Türkiye’de %23 iken Amerika’da bu oranı 

%34.2 bulmuşlardır. İki toplum arasında istatistiki farklılık saptamamışlardır (10). 

 

b. Membranöz ve Membranoproliferatif Glomerulonefrit 

 

Dolaşan otoantikorlar HCV enfeksiyonlu hastalarda HBV enfeksiyonlulardan daha sıktır. 

Glomerulonefrit HCV enfeksiyonunun ilk belirtisi olabilir. Glomeruler lezyonlar HCV 

enfeksiyonunda EMK ile birlikte olabilir ya da olmayabilir. HCV ile birlikte olan renal lezyonlar 3 

tiptir: Kriyoglobulinemik MPGN, non kriyoglobulinemik MPGN ve MGN.  

 

c. Polyarteritis Nodosa (PAN) 

 

PAN HCV enfeksiyonunda HBV’ye oranla daha az sıklıkta ortaya çıkan PAN’lı hastaların yalnızca 

%20’si HCV için seropozitif bulunmuştur ve bunların %5’inde HCV RNA PCR ile pozitiftir (11). 

 

d. Porphyria Cutanea Tarda (PCT) 

 

PCT uroporfirinojen dekarboksilazın azalmış aktivitesi ile karakterizedir. Porfirianın en sık görülen 

formudur. Deri bulguları ve hepatik fonksiyon bozukluğu mevcuttur. Karaciğerde histolojik 

değişiklikler kronik persistant hepatit, kronik aktif hepatit, siroz ve siderozis gibi çeşitlilik gösterir. 

PCR ile HBV ve HCV prevalansı %40 ve %91’dir (12). 

 

e. Sjögren Sendromu 

 

Sjögren sendromu tükrük ve gözyaşı bezlerinin kronik lenfositik infiltrasyonu ve serumda 

otoantikorların varlığı ile karakterize, klinik olarak kserostomi ve kseroftalmi ile kendini gösteren 

otoimmün bir hastalıktır. HCV’de Sjögren sendromu prevalansı %14 olarak bildirilmiştir. 

 

f. Lichen Planus 

 

Hercai menekşe renginde, tepesi düz, kaşıntılı papüllerle karakterli bir hastalıktır. Lichen planuslu 

hastalarda %35 oranında kronik karaciğer hastalığına rastlandığı bildirilmektedir. HCV’nin bundan 

sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Fakat yapılan çalışmalar çelişkilidir. Yurdaydın ve ark. 41 

lichen planus hastasında HCV-RNA oranını %4.8 bulmuşlardır. Bu oran normal popülasyona göre 

anlamlı yüksek değildir (13). 

 

g. İdiyopatik Pulmoner Fibroz 

 

HCV’nin immünolojik yolla akciğerde interstisyel dokuda, lenfosit subpopülasyonunu etkileyerek 

fibroza yol açtığı iddia edilmektedir. 

 

h. Mooren Tip Korneal Ülser 

 

Periferik korneayı tutarak görme kaybına yol açan kronik ve ağrılı bir hastalıktır. HCV ile ilişkili 

olduğu ileri sürülmektedir. 

 

i. Otoimmün Tiroidit 

 

Kronik HCV enfeksiyonunda tiroid antikorları sıklığı rölatif olarak artmıştır. Tiroiditis olguları 

bildirilmiştir özellikle HCV enfeksiyonunun IFN tedavisinden sonra tiroiditis olma oranı artmaktadır. 

 

i. Tip II Diabetes Mellitus 

 

HCV’nin ekstrahepatik manifestasyonları arasında Tip II diabetes mellitusun da yer aldığı 

bildirilmiştir (14). 

 

J. Behçet Hastalığı 

 

Behçet hastalığında HCV sıklığı (%8.4-12.6), normal popülasyondan (%1) daha yüksek 

bulunmuştur (15,16). Behçet hastalarında anti HCV prevalansının yüksek bulunması HCV virüs 

enfeksiyonu ile Behçet hastalığının ilişkili olduğunu düşündürmektedir. 

Hematolojik sendromlardan idiopatik trombositopenili hastalarda da anti HCV prevalansı yüksek 

olarak tespit edilmiştir ve aralarında bir ilişki olması muhtemeldir. 

Lenfotropik bir virüs olan HCV low-grade B hücre NHL’nin gelişiminde direkt bir rol oynayabilir. 

Ayrıca geniş bir spektrumda lenfoproliferatif hastalıklarda HCV enfeksiyonu birlikteliği 

gösterilmiştir. 

 

Hepatotropik Virüsler ve Otoimmünite 

 

Hepatit C ve hepatit D virüsleri gibi hepatotropik virüsler idiopatik otoimmün hepatitlere benzer 

otoimmün fenomenlere sebep olabilir. Hepatit C de LKM-I, hepatit D de LKM-3 antikorları tanısal 

problemlere neden olabilir. Hepatit C de LKM-I antikorları ya sitokrom P450 proteinlerine ya da 

henüz identifiye edilememiş mikrozamal antijenlere yönelmiştir. Hepatit D’deki LKM-3 antikorları 

ise UDP glukronil transferaza karşıdır. Hepatit D virüs enfeksiyonunda başka otoantikorlar da 

görülebilir (17). 

 

KAYNAKLAR  

 

1. 

Babacan F. over U Ahepatit, In. Kılıçturgay K (Ed). Viral Hepatit 94 Nobel Tıp  

 Kitabevleri, 

İstanbul, 1994.39-63. 

2.  

Heyward WI., Templin DW, et al Hepatitis B associated polyarteritis nodosa in  

 

Alaska eskimos. Chlinical and epidomilogie features and longterm follow no.  

 

Hepatology 1989, 9.97-101. 

3.  

Mc Mahon BJ, Alberts SR, Wainwright RB, et al Hepatitis B, related Sequalae.  

 

Prospective study in 1400 hepatitis B surface antigen positive Alaska native  

 

carriers. Arch Intern Med 1990; 150-1052-1054. 

4.  

Fuillevin L., Jarrousse B, Lok C, et al. Long term follow up after treatment of  

 

polyarteritis nodosa an Chug Strauss angitis with comparison of steroids,  

 

plasma exchange and cyclophosplamide to steroid and plasma exchange.  

 

J. Rheumatol 1991, 18. 5677-5684. 

5.  

Levo Y. Gorevic PD, Kassab HJ, et al. Association between hepatitis B virus and  

 

essential mixed cryoglobulinemia. N Engl J. Med 1977; 296-1501-1504. 

6.  

Bozkaya H, et al. Remission of severe aplastic anemia associated with  

 

hepatitis B virus infection after viral clearance by Lamivudine treatment.   

 UEGW 

2000 

Abstract. 

7.  

Wilson RA. Extrahepatic manifestations of Chronic hepatitis. Am J  

 

Gastroenterol 1996; 94:2-16. 

8. 

Pawlotsky JM, Thoraval FR, Simmonds P, Mellor J. et al. Extrahepatic  

 

immunological manifestations in chronic hepatitis C and HCV serotypes. Ann  

 

Intern Med 1995; 122-169-173. 

9.  

Cacoub P, Luned F, Musset L, et al. Hepatitis C virus and cryoglobulinemia. N.  

 

Engl J. Med 1993, 2. 1121. 

10. Idilman 

R, 

Uzunalimoğlu Ö ve ark. iki toplum arasında kriyoglobulin sıklığının  

 karşılaştırılması. XIII. Ulusal Gastroenteroloji Kongresi Özet Kitabı.  

11. 

Cansas CW, Conn DR, Cjaza AJ, et al. Frequency and significance of  

 

antibodies to HCV in polyarteritis nodosa. J Rheumatol 1993; 20:304-309. 

12. 

Navas S, Bosch O, Castillo I, et al. Porphyria cutenea tarda and hepatitis C and  

 

B viruses infection: A retrospective study. Hepatology 1995; 21:279-282. 

13.  

Uzunalimoğlu Ö, Yurdaydın C et al. Hepatitis C virus, Lichen planus and  

 

Behçet Disease. Hepatology 1996 vol 24, 593 Abstract. 

14.  

Uzunalimoğlu Ö, Çetinkaya H, Dökmeci A, Bozkaya H, Bozdayı AM,  

 Karayalçın S, Yurdaydın C. Diabetes Mellitus: Another extrahepatic  

 

manifestation of hepatitis C infection. XIII. Ulusal Gastroenteroloji Kongresi  

 Özet 

Kitabı.  

15.  

Uzunalimoğlu Ö, Bozkaya H, Çetinkaya H, Bozdayı AM, Yurdaydın C, Erdi H,  

 

Gürler A, Çagsin S, Karayalçın S. Behçet hastalığı ve hepatit C virüsü arasında  

 bir 

ilişki var mı? Turkish J Gastroenterology 1998; 9:10-13.   

16.  

Karabulut Y, Dolar E, Sancaoğlu H ve ark. Behçet hastalarında HCV sıklığı ve  

 hastalığın seyrine etkileri. II. Ulusal Hepatoloji Kongresi Özet Kitabı, 1997:16. 

17.  

Manns MP. Hepatotropic viruses and autoimmunity J Viral Hepatitis 1997; 4  

 

(Suppl. 1): 7-10.