Proteinuria: diagnosis, pathophysiology and treatment

c. 'Overflow' proteinüri: Bu durum, nefronun

normal geri emme kapasitesini aşacak dereceden daha

çok miktarda düşük molekül ağırlıklı protein

üretilmesine bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Bu

proteinlerin hemen hepsi immunoglobulin hafif zincir

proteinleridir (multipl myelom, benign monoklonal

gammapati vb).

Yazımızın bundan sonraki bölümünde glomerüler

proteinüri etiyolojisi, proteinüriye bağlı hasar

mekanizmaları ve tedavi yaklaşımları üzerinde

durulacaktır.

Proteinüriye bağlı hasar mekanizmaları:

Yukarıda proteinüri gelişme mekanizmaları kabaca

verilmiştir. Bu bölümde ise proteinürinin meydana

gelen hasar üzerindeki etkisi ve bunun mekanizmaları

anlatılacaktır.

Bugün, proteinüri, altta yatan primer hastalığın bir

bulgusu olmasının yanı sıra, nefronlara hasar veren bir

başka etken olarak da görülmektedir. Tarihsel olarak

bakıldığında; 1978 yılında Cameron ve arkadaşlarının

nefrotik düzeyde proteinürisi olan hastaların

prognozunun, nefrotik düzeyde proteinüri

geliştirmeyen hastalara göre belirgin kötü olduğunu

göstermesi, yine benzer sonuçların mezengiokapiller

(6) ve membranöz glomerülonefritli (7) hastalarda da

rapor edilmesi, proteinüri ve renal hasarın ilerleyişi

arasındaki ilişkinin ilk kanıtlarıdır. O yıllarda, bu

durumun uzun süreli nefrotik sendromun glomerüler

kapillerlerde trombüse yol açmasına bağlı olduğu ya da

direkt olarak proteinüriye bağlı hasar geliştiği iddia

edilmişti.

Takip eden dönemde, nefron kaybını karşılamak

için sağlam nefron başına düşen glomerüler filtrasyon

hızının (GFR) artırılmasının ve buna bağlı gelişen

glomerüler hipertansiyonun, zaman içinde altta yatan

hastalık ortadan kalksa bile, sağlam nefronlarda da

hasar oluşmasına yol açtığı anlaşılmıştır (8). protein

ultrafiltrasyonuna yol açtığı iddia edilmiştir (9).

Bu örneklere rağmen proteinürinin böbrek hasarı

ile direkt ilişkisinin kesin olarak kabul edilmesi

doksanlı yılları bulmuştur. Yine bu yıllarda Bertani ve

arkadaşları proteinüri, tübülointerstisiyel hasar ve

böbrek yetmezliği arasındaki ilişkiyle ilgili önemli

teoriler ortaya atmışlardır (10).

Günümüzde glomerüler hasarın temelinde artmış

intraglomerüler basıncın ve eşlik eden inflamasyonun

rolü açık olarak bilinmektedir. İntraglomerüler basınç

artışı, esas olarak üç ana sebepten dolayı; var olan

nefron kaybını karşılamak amacıyla kompansatuar

olarak, diabates mellitus örneğinde olduğu gibi renal

vazodilatasyon sonucu ya da glomçrüler hastalık

sonucu geçirgenliğin bozulması ve buna bağlı olarak

glomerüler filtrasyon hızının azalmasına bir tepki

olarak düzeltici amaçlı ortaya çıkabilir. Artan basınç,

direkt mekanik etki ile endotel hücre hasarına,

mesengial hücreler üzerinde yarattığı baskı ile de

inflamatuvar sitokinlerin ve büyüme faktörlerinin

salınmasına yolaçar. İnflamasyon ise zaten var olan

hasarın artmasına sebep olur ve bu iki etken kısır

döngü ile birbirlerine bağlanırlar. Proteinüri ise bu iki

etkenin hem sonucu hem de sebebi olabilmektedir.

Sonuç olarak, günümüzde; proteinürinin eşlik

ettiği glomerülopatilerde, glomerüler kapiler bariyer

üzerinden gerçekleşmekte olan anormal protein

trafiğinin hastalığın bir parçası olmasının yanı sıra

intrinsik bir toksisiteye yolaçtığı ve hastalığın

ilerlemesine doğrudan katkısı olduğu kabul

edilmektedir. Proteinürinin bu etkisi, esas olarak

128

---

v a r o l a n  i n f l a m a s y o n u  a r t ı r m a s ı n d a n

kaynaklanmaktadır. Buna yönelik kanıtlar arasında

atılan protein miktarının, tübülointerstisiyel infiltrattaki

-inflamatuar hücre ve özellikle T lenfosit miktarı ile

ilişkisi olması gösterilebilir (11). Özellikle T lenfosit

miktarı, böbrek fonksiyon kaybının bir göstergesi

olarak kabul edilmektedir. Proteinürinin

tübülointerstisiyel hasarı artırmasına yol açan birden

fazla mekanizma var gibi gözükmektedir. Bu

mekanizmalar aşağıda özetlenmiştir:

• Uzun süreli ve fazla miktarda protein geri

emilimi proksimal hücre fonksiyonunu bozmakta ve

lizozomal enzim kaçağına yol açmaktadır (10).

• Albumin geri emilimi sırasında albumin ile

birlikte yağ asitleri de emilmekte, bu yağ asitleri

kapiler duvarlarda ve interstisiyumda birikerek

kemoatraktan aktiviteleri sayesinde inflamasyonu

uyarmaktadırlar (12).

• Filtre edilerek tübüler alana geçen kompleman

faktörleri, özellikle proksimal tübül hücrelerine

bağlanarak aktive olmakta ve hücre hasarına yol

açmaktadır (13).

• Transferrin gibi bazı moleküllerin proksimal

hücreler üzerinde doğrudan toksik etkileri vardır (14).

• Protein geri emilimi, özellikle proksimal tübül

hücrelerinde, gen transkripsyonunu da etkilemektedir.

Yapılan in-vitro çalışmalarda; lipidden arındırılmış

albumin, transferrin ve immunoglobulin G'ye maruz

bırakılan proksimal tübül hücrelerinin konsantrasyona

bağımlı şekilde giderek artan miktarlarda endotelin-1

sentezledikleri gösterilmiştir (15). Albumin ve

transferrinin monosit kemoatraktan protein (MCP-1)

geninin transkripsiyonunu uyardığı, bu uyarının

luminal protein geri emiliminin lizin aracılığıyla

engellenmesi halinde ortadan kalktığı gösterilmiştir

(16).

• Benzer şekilde albuminin RANTES sitokinin

miktarında artışa yol açtığı bilinmektedir (17). Kültür

hücrelerinde MCP-1, RANTES ve endotelin-1'in,

tübülointerstisiyel alandaki hasarın lokalizasyonuyla

uyumlu olacak şekilde, bazolateral bölgelerde

kümelenmeye eğilimli oldukları da bilinmektedir (18).

Endotelin-1, MCP-1 ve RANTES ile ilgili bu in-vitro

çalışmalar in-vivo gözlemlerle de uyumludur.

M o l e k ü l e r  d ü z e y d e  i n f l a m a t u v a r gen

transkripsyonunun artmasına yol açan faktör, nükleer

faktör-kB'dır (NF-kB). Normalde proksimal hücre

sitoplazmasında inaktif durumda bulunan bu faktör,

proksimal hücre içindeki albumin ve idrarla atılan

protein miktarının artmasına paralel olarak artmakta ve

inflamatuvar gen transkripsiyonu üzerindeki

engellemeyi ortadan kaldırmaktadır (19).

• Proteinüriye eşlik eden inflamasyonda,

normalde proksimal hücre bazal duvarda bulunması

gereken T lenfosit CD40 reseptörleri tübüler duvara

kaymaktadır (20). T lenfositlerine bağlanmış proksimal

hücreler daha fazla inflamatuvar sitokin ve

kemoatraktan üretmektedirler.

• Protein geri emilimine bağlı hormonal (artmış

glukagon ve IGF-1 salınımı) ve intrarenal (artmış

sodyum emilimi sonucu aktive olan tübüloglomerüler

geri uyarı) değişikliklerle ortaya çıkan hiperfiltrasyon

ve artmış intraglomerüler basınç söz konusudur.

Proteinüri, bu etkilerinin yanısıra, glomerüler

hipertansiyona, intraglomerüler ozmotik basıncı

artırarak ve hiperfiltrasyona yolaçarak da katkıda

bulunmaktadır. Bu kısır döngü ile nefron hasarı geri

dönüşümsüz noktaya ulaşmaktadır.