Proteinuria: diagnosis, pathophysiology and treatment

Kan basınç kontrolü: Kan basınç kontrolü,

kronik glomerülopatilerde en az protein kısıtlaması

kadar önemli ve gündemde olan bir konudur. Hedef

kan basınç değerleri ve uygun ilaç seçeneğinin ne

olması gerektiği tam olarak kesin değildir. Bunun en

önemli istisnası diabetik hastalardır. Bu grupta ACE

inhibitor tedavisinin, diğer antihipertansiflere göre

proteinüriyi azaltıcı ve böbrek fonksiyonunu koruyucu

etkisinin daha iyi olduğu bilinmektedir. ACE

inhibitörleri bu etkiyi .sistemik kan basıncı üzerindeki

etkilerinin ötesinde, efferent arteriol tonusunu

düzenleyerek glomerül içi basıncı kontrol edebilmeleri

ile sağlamaktadırlar. Bu etki hipertansif olmayan

hastalarda bile görülebilmektedir (43).

Diabetik olmayan hastalarda yapılan çalışmalar

ise göreceli olarak az sayıda hasta ve veri içermektedir.

Bu hasta grubunda da ACE inhibitor tedavisinin

protein atılımını %35-40 oranında azalttığı

bilinmektedir. Bu etki özellikle glomerüler

mikrodolaşımm angiotensin-II'ye bağımlı hale geldiği,

önceden düşük sodyumlu diyet ya da diüretik kullanan

ve göreceli olarak azalmış plazma hacmine sahip olan

hastalarda daha belirgindir (44,45). ACE inhibitor

tedavisinin diabetik ve diabetik olmayan hastalarda

proteinüri miktarında benzer bir azalma sağladığı

gözlenmiştir, ancak diğer antihipertansifler de diabetik

hastalarda etkindirler (46).

Bu bilgiler ışığında ACE inhibitörlerinin belirgin

faydası görülmektedir. B-bloker ve diüretikler tek

başlarına kullanıldıklarında göreceli olarak daha az

etkinliğe sahipken, kombinasyon tedavisinde ACE

inhibitörü monoterapisi ile eş etkinlik gösterdiklerine

dair bazı veriler mevcuttur (47). Kalsiyum kanal

blokörleri ile ilgili olarak ise çelişkili bilgiler vardır. Bu

ajanlardan özellikle nifedipin, afferent arteriolde

genişleme ile glomerül içi basıncı ve dolaylı olarak

proteinüri ve renal hasarı artırabilmektedir. Bu nedenle

nifedipin ile sağlanan sistemik kan basınç kontrolünün

proteinüriye yansımasını beklemek doğru değildir.

Diltiazem ve verapamilde ise böyle zaralı bir etki en

azından diabetik hastalarda görülmemektedir (46).

AT-I1 reseptör blokörlerinin etkinliği tam olarak

aydınlatılmamıştır. Hayvan modellerinde çelişkili

sonuçlar vardır. AT-II reseptör blokörleri ile ACE-1

tedavisinin eş etkinlikte olduğunu (47) gösteren

130

---

çalışmalar olduğu gibi, ACE-I etkinliğinin daha yüksek

olduğunu gösteren çalışmalar da vardır (48). ACE-I

etkinliğinin yüksekliği, bu ilaç kullanıldığında artan

kinin miktarına bağlıdır. Kininin bu etkisi efferent

arteriyolleri genişleterek glomerül içi basınçta ek

düşme yapmasına bağlanmaktadır (49). Bu etki AT-II

reseptör blokörlerinde görülmez. Kombinasyon

tedavisinin ise her iki monoterapiden daha etkin

olabileceği söylenmektedir (50,51).

MDRD ve REIN çalışmalarının ortak sonucu,

agresif kan basıncı kontrolünden ve ACE-I

tedavisinden fayda gören hasta grubunun başlangıç

proteinürisi fazla ve GFR düşük hastalar olduğudur.

Proteinürisi 1 gr/gün'ün altında olan hastalara ACE-I

ya da bir başka antihipertansif verilmesi, 1 gr/gün'ün

üzerindeki hastalara ise tercihen ACE-I ya da AT-II

reseptör blokörleri ya da gerekirse bu ikisinin

kombinasyonu verilmeli; özellikle diabetik hasta

grubunda hedef kan basıncı 125/75 mmHg'nin altı

olmalıdır.

Bu bilgiler ışığında proteinürinin tedavisinde

protein kısıtlamasının ve antihipertansif tedavinin

uygun şekilde kombinasyonunun en önemli basamak

olduğu görülmektedir. Bu iki ana tedavi yöntemi

dışında non-steroidal antiinflamatuar ilaçların (NSAİİ),

yanıt veren hasta grubunda (proteinüride azda olsa

azalma) uzun dönemde böbrek hastalığının gelişme

hızını azaltıcı etkileri olduğunu bildiren randomize

olmayan çalışmalar da vardır (52). Glomerüler hastalık

sonucu azalan glomerüler filtrasyon hızını artırmak

amacıyla böbrekte prostoglandin sentezi ve bu

sonucunda da renal kan akımı ve intraglomerüler

basınç artmaktadır. NSAİİ ise renal vazokonstriksyon

ile basıncı düşürmekte ve böylece glomerüler filtrasyon

hızında %20'ye, protein atılımında ise %50'ye varan

azalmalar sağlayabilmektedirler (53,54).

Sonuç olarak, proteinüri klinikte sık karşılaşılan

bir sorundur. Sebat eden proteinüri tanısı konulan

hastada sadece altta yatan hastalığın tedavisi yeterli

değildir. Proteinürinin kendisi, hormonal ve

hemodinamik mekanizmalarla böbrek için zararlı ve

altta yatan hastalık tedavi edilse bile böbrek

fonksiyonlarının bozulmaya devam etmesini sağlayan

bir faktördür. Bu nedenle proteinüri, uygun diyet

modifikasyonları ve kan basıncının kontrol altına

alınmasıyla tedavi ve yakın takip edilmelidir.

KAYNAKLAR

1. Stcinhauslin F, Wauters JP. Quantification of protein-

uria in kidney transplant recipients: Accuracy of the

urine protein/creatinine ratio. Clin Nephrol 1995;

43:110.

2. Robinson RR. Isolated proteinuria in asymptomatic

patients. Kidney Int 1980; 18:395.

3. Poortmans JR. Postexercise proteinuria in humans.

Facts and mechanisms. JAMA 1985; 253:236.

4. Poortmans JR, Brauman H, StaroukineM et al. Indi-

rect evidence of glomerular/tubular mixed-type post-

exercise proteinuria in healthy humans. Am J Physiol

1988;254:F277.

5. Carrie BJ, Hilberman M, Schroeder JS, Myers BD.

Albuminuria and permselective properties of glomeru-

lus in cardiac failure. Kidney Int 1980; 17:507

6. Cameron JS, Turner DS, Ogg GS, Chantler C, Wil-

liams DG. The long term prognosis of patients with

focal segmental glomerulosclerosis. Clin Nephrol

1978; 10:213-18.

7. Row PG, Cameron JS, Turner DR, Evans DJ, White

RHR, Ogg CS, et al. Membranous nephropathy. Long

term follow-up and association with neoplasia. Q J

Med 1975;44:207-9.

8. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Dietary pro-

tein intake and the progressive nature of kidney dis-

ease: the role of hemodynamically mediated glomeru-

lar injury in the pathogenesis of progressive glomeru-

lar sclerosis in aging, renal ablation and intrinsic renal

disease. N Eng J Med 1982; 307:652-9.

9. Boher MP, Deen WM, Robertson CR, Brenner BM.

Mechanism of angiotensin II induced proteinuria in

the rat. Am J Physiol 1977; 233:F13-21.

10. Remuzzi G, Bertani T. Is glomerulosclerosis a conse-

quence of altered glomerular permeability to macro-

molecules? Kidney Int 1990; 38:384-94.

11. D'Amico G, Ferrario F, Rastaldi MP. Tubulointersti-

tial damage in glomerular diseases: it's role in pro-

gression of renal damage. Am J Kidney Dis 1995;

26:124-32.

12. Kees-Folts D, Sadow JL, Schreiner GF. Tubular ca-

tabolism of albumin is associated with release of an

inflammatory lipid. Kidney Int 1994; 45:1697-1709.

13. Biancone L, David S, Delia Pietra V, Montrucchio G,

Cambi V, Camussi G. Alternative pathway activation

of complement by cultured human proximal tubular

epithelial cells. Kidney Int 1994; 45:451-60.

14. Burton C, Harris KPG. The role of proteinuria in the

progression of chronic renal failure. Am J Kidney Dis

1996; 27:765.

15. Zoja C, Morigi M, Figliuzzi M, Bruzzi I, Oldroyd S,

Benigni A et al. Proximal tubular cell synthesis and

secretion of endothelin-1 on challenge with albumin

and other proteins. Am J Kidney Dis 1995; 26:934-41.

16. Wang Y, Chen J, Chen L, Tay Y-C, Rangan GK, Har-

ris DCH. Induction of monocyte chemoattractant pro-

131

---

tein-1 in proximal tubule cells by urinary protein. J

Am Soc Nephrol 1997; 8:1537-45.

17. Zoja C. Donadelli R, Colleoni S, Figliuzzi M. Bonaz-

zola S, Morigi M, Remuzzi G. Protein overload stimu-

lates RANTES production by proximal tubular cells

depending on NF-kB activation. Kidney Int 1998:

53:1608-15.

18. Remuzzi G, Bertani T. Pathophysiology of progres-

sive nephropathies. N Eng J Med 1998; 339:1448-56.

19. Barnes PJ, Karin M. Nuclear factor-kB: a pivotal

transcription factor in chronic inflammatory disease.

N Eng J Med 1997;336:1066-1071.

20. Van Kooten C, Gerritsma JSJ, Paape MA, Van Es LA,

Banchereau J, Daha MR. Possible role for CD40-

CD40L in the regulation of interstitial infiltration in

the kidney. Kidney Int 1997; 51:711 -721.

21. Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L, Matalone M,

Pisoni R, Gaspari F, Remuzzi G, on behalf of the

"Gruppo Italiano Di Studi Epidemiologici In Nefrolo-

gia" (GISEN). Proteinuria predicts end-stage renal

failure in non-diabetic chronic nephropathies. Kidney

Int 1997; 52 (SuppI 63):S54-57.

22. Modification of diet in renal disease study group.

Effect of dietary protein restriction on nutritional

status in the Modification of Diet in Renal Disease

study. Kidney Int 1997; 52:778.

23. Maschio G, Alberti D, Janin G, Locatelli F, Mann

JFE, Motolese M et al. ACE Inhibition in Progressive

Renal Insufficiency study group. Effect of the angio-

tensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the

progression of chronic renal insufficiency: the Angio-

tensin-Converting Enzyme Inhibition in Progressive

Renal Insufficiency Study Group. N Engl J Med 1996;

334: 939-945.

24. Meyer TW, Anderson SA, Renke HG, Brenner BM.

Reversing glomerular hypertension stabilizes estab-

lished glomerular injury. Kidney Int 1987; 31:752.

25. Zatz R, Meyer TW, Renke HG, Brenner BM. Pre-

dominance of hemodynamic rather than metabolic

factors in the pathogenesis of diabetic nephropathy

Proc Natl Acad Sci USA1985; 82:5963.

26. Miller PL, Scholey JW, Renke HG, Meyer TW.

Glomerular hypertrophy aggravates epithelial cell

injury in nephrotic rats. J Clin Invest 1990; 85:1119.

27. Fukui, M, Nakamura, T, Ebihara, I, et al. Low-protein

diet attenuates increased gene expression of platelet-

derived growth factor and transforming growth factor-

B in experimental glomerular sclerosis. J Lab Clin

Med 1993; 121:224.

28. Nakamura T, Fukui M, Ebihara I, et al. Low protein

diet blunts the rise in glomerular gene expression in

focal glomerulosclerosis. Kidney Int 1994; 45:1593.

29. Mitch WE. Dietary protein restriction in chronic renal

failure: Nutritional efficacy, compliance, and progres-

sion of renal insufficiency. J Am Soc Nephrol 1991;

2:823. t

30. - Walser M, Mitch WE, Maroni BJ, Kopple JD. Should

protein intake be restricted in predialysis patients?

Kidney Int 1999; 55:771.

31. Aparicio M, Chauveau P, De Precigout, VD, et al.

Nutrition and outcome on renal replacement therapy

of patients with chronic renal failure treated by a sup-

plemented very low protein diet. J Am Soc Nephrol

2000; 11:708.

32. Kaysen GA, Davies RW, Hutchison FN. Effect of

dietary protein intake and angiotensin converting

enzyme inhibition in Heymann nephritis. Kidney Int

1989;(Suppl27):S154.

33. Kaysen GA, Jones H, Jr Martin, V Hutchison, FN. A

low-protein diet restricts albumin synthesis in

nephrotic rats. J Clin Invest 1989; 83:1623.

34. Choi EJ, Bailey J, May RC, et al. Metabolic responses

to nephrosis: Effect of a low-protein diet. Am J

Physiol 1994;266:F432.

35. Maroni BJ, Staffeld C, Young VR, et al. Mechanisms

permitting nephrotic patients to achieve nitrogen equi-

librium with a protein-restricted diet. J Clin Invest

1997; 99:2479.

36. ikizler TA, Greene JH, Wingard RL, et al. Spontane-

ous dietary protein intake during progression of

chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 1995; 6:1386.

37. Zeller K, Whittaker E, Sullivan L, et al. Effect of

restricting dietary protein on the progression of renal

failure in patients with insulin-dependent diabetes

mellitus. N Engl J Med 1991; 324:78.

38. Walker JD, Bending JJ, Dodds RA, et al. Restriction

of dietary protein and progression of renal failure in

diabetic nephropathy. Lancet 1989; 2:1411.

39. Ihle BU, Becker GJ, Whitworth JA, et al. The effect

of protein restriction on the progression of renal insuf-

ficiency. N Engl J Med 1989; 321:1773.

40. Locatelli F, Alberti D, Graziani G, et al. Prospective,

randomized, multicentre trial of effect of protein re-

striction on progression of chronic renal insufficiency.

Lancet 1991; 337:1299.

41. Pedrini MT, Levey AS, Lau J, et al. The effect of

dietary protein restriction on the progression of

diabetic and nondiabetic renal diseases: A meta-

analysis. Ann Intern Med 1996; 124:627.

42. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. A meta-

analysis of the effects of dietary protein restriction on

the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis

1998; 31:954.

43. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The

effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on

diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329:1456.

44. Heeg JE, de Jong PE, van der Hem GK, de Zeeuw, D.

Efficacy and variability of the antiproteinuric effect of

ACE inhibition by lisinopril. Kidney Int 1989; 36:272.

45. Bedogna V, Valvo E, Casagrande P, et al. Effects of

ACE inhibition in normotensive patients with chronic

glomerular disease and normal renal function. Kidney

Int 1990; 38:101.

132

---

46. Gansevoort RT, Sluiter WJ. Hemmelder MH, et al.

Antiproteinuric effect of blood-pressure-lowering

agents: A meta-analysis of comparative trials. Nephrol

Dial Transplant 1995; 10:1963.

47. Kloke HJ, Wefzels JF. van Hamersvelt HW, et al.

Angiotensin-converting enzyme inhibition and the

combination of a beta-blocker and a diuretic are

equally effective in lowering proteinuria in patients

with glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant

1993:8:808.

48. Lafayette RA, Mayer G, Park SK, Meyer TW. Angio-

tensin II receptors blockade limits glomerular injury

in rats with reduced renal mass. J Clin Invest 1992;

90:766.

49. Ichikawa I. Will angiotensin II receptor antagonists be

renoprotective in humans. Kidney Int 1996; 50:684.

50. Hutchison FN, Cm X, Webster SK. The antiproteinu-

ric action of angiotensin-converting enzyme in de-

pendent on kinin. J Am Soc Nephrol 1995; 6:1216.

51. Russo D, Pisani A, Balletta MM, et al. Additive anti-

proteinuric effect of converting enzyme inhibitor and

losartan in normotensive patients with IgA nephropa-

thy. Am J Kidney Dis 1999; 33:851.

52. Vriesendorp R, Donker AJ, de Zeeuw D, et al. Effects

of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on proteinu-

ria. Am J Med 1986:81:84.

53. Shemesh O, Ross JC, Deen WM, et al. Nature of the

glomerular capillary injury in human membranous

glomerulopathy. J Clin Invest 1986; 77:868.

54. Heeg JE, de Jong PE de Zeeuw D. Additive antipro-

leinuric effect of angiotensin-converting enzyme inhi-

bition and non-steroidal anti-inflammatory drug ther-

apy: A clue to the mechanism of action. Clin Sci

1991; 81:367.

133