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1961 1967 1967 1974 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 62 Levodopa: Wirkmechanismus 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 63 Levodopa: Therapeutische Richtlinien Eindosierung Tag 1-7 3x 50 / 12.5 mg Tag 8-14 3x 100 / 25 mg Levodopa Decarboxylase-Inhibitor (Carbidopa oder Benserazid) Niedrigste genügend wirksame Dosis anstreben: 400-600 mg L- DOPA reicht bei den meisten Patienten aus (≥3 Dosen). Zusätzlich Domperidon (3x 10-20 mg/d), welches als Dopamin-Antagonist ausschliesslich peripher wirkt. Levodopa nicht gemeinsam mit Mahlzeiten einnehmen: Proteine vermindern Resorption. 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 64 Levodopa: Nebenwirkungen Nebenwirkungen • Nausea, Mundtrockenheit • Orthostatische Regulationsstörungen • Psychosen • Tagesschläfrigkeit (seltener als unter Dopaminagonisten) Kontraindikationen Schwer dekompensierte renale, hepatische, endokrine oder kardiale Erkrankungen, Schwangerschaft, Engwinkelglaukom, Psychosen Therapiekomplikationen im Spätverlauf Motorische Wirkungsfluktuationen 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 65 COMT-Hemmer: Wirkprinzip 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 66 COMT-Hemmer: Effekt 7. Therapie [Olanow et al., 2006] DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 67 COMT-Hemmer 7. Therapie Entacapon Tolcapon Dosierung 200 mg mit jeder Levodopa-Dosis 3 x 100 mg zusammen mit Levodopa Vorteile • hohe Wirksamkeit • hohe Verträglichkeit • als Kombinationspräparat verfügbar • Wirksamkeit im Vergleich noch etwas höher Nachteile - Potentiell hepatotoxisch DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 68 COMT-Hemmer: Therapiegrundsätze • Kombination von Levodopa mit COMT-Hemmern: Zusätzliche Verbesserung der nach wie vor wirksamsten Parkinson-Behandlung. • Indikation: Zusatztherapie zu Levodopa, wenn dieses allein oder in Kombination mit anderen Antiparkinson-Medikamenten die motorischen Fluktuationen nicht stabilisieren kann. • Nebenwirkungen: Dyskinesien, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation oder Diarrhoe, rötliche Verfärbung des Urins. Tolcapone: potentiell hepatoxisch. • Kontraindikationen: Leberinsuffizienz, malignes Neuroleptika-Syndrom, (St. n.) Rhabdomyolyse, Phäochromozytom. • Protektiver Effekt durch Spiegelstabilisierung? 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 69 COMT-Hemmer: Therapiegrundsätze Bei der Umstellung von Levodopa - Decarboxylase-Inhibitor auf Levodopa - Decarboxylase-Inhibitor - COMT-Hemmer sollten folgende Grundsätze beachtet werden: 1. Bei Patienten, die vorher mit einem Levodopa/Decarboxylase-Inhibitor ohne verzögerten Freisetzungsmechanismus behandelt wurden, sollte die Levodopa-Dosis um ca. 20% reduziert werden. 2. Bei Patienten, die zuvor mit CR/DR-Levodopa-Decarboxylase-Inhibitor behandelt wurden, sollte die Levodopa-Dosis um ca. 30% reduziert werden (geringere Bioverfügbarkeit der CR/DR-Formen). 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 70 COMT-Hemmer Levodopa Carbidopa Entacapon 50 mg 75 12.5 mg 18.75 200 mg 200 100 mg 125 25 mg 31.25 200 mg 200 150 mg 200 37.5 mg 50 200 mg 200 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 71 [Quelle: www.parkinson-info.at] Dopamin-Agonisten: Wirkprinzip Dopaminagonisten sind Wirkstoffe, die ebenso wie Dopamin in der Lage sind, Dopamin-Rezeptoren (D- Rezeptoren) zu stimulieren. Je nach Selektivität für verschiedene Subtypen der Dopaminrezeptoren: • D1/5-Agonisten • D2/3/4-Agonisten 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 72 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON Dopamin-Agonisten: Wirkstoffe 7. Therapie Präparat Rotigotin Pramipexol Ropinirol Cabergolin Elimination Renal Renal Renal Hepatisch HWZ (h) 5 – 7 8 – 12 6 63 – 115 Substanz- gruppe Non-Ergot- Derivat Non-Ergot- Derivat Non-Ergot- Derivat Ergot-Derivat Therapeutische Dosierung 4-8 (-16) mg 1.5-4.5 mg 3-9 (-24) mg 2-3 mg Tägliche Einnahme / Applikation Neupro Pflaster®: 1x Pramipexol: 3x Sifrol ER®: 1x Requip®: 3x Requip modutab®: 1x Cabaser®: 1x Rezeptor- affinität (D1, D2), D3 D2, D3 D2 D2 DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 73 Dopamin-Agonisten: Vor- / Nachteile, Indikation 7. Therapie …bei jüngeren Patienten mit Dopamin -Agonisten …bei älteren/multimorbiden Patienten mit Levodopa Levodopa Dopamin-Agonisten Vorteile • wirksamer • schnellerer Wirkungseintritt • weniger Nebenwirkungen • einfachere Eintitration • billiger • COMT-Hemmer optimieren Wirkung • tieferes Risiko motorischer Fluktuationen • weniger Dyskinesien • cutane Applikation möglich (Rotigotin) Nachteile • erhöht Homocysteinspiegel • Auftreten von Levodopa- assoziierten Dyskinesien • mehr Halluzinationen • mehr Verhaltensauffälligkeiten (Hypersexualität, Spielsucht) • Schlafattacken • Beinödeme • bei Krankheitsprogression ungenügend wirksam • Herzklappenfibrose (bewiesen für Ergotderivate) • Teurer DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 74 Therapie- einleitung Dopamin-Agonisten: Nebenwirkungen Dopamin-Agonisten • weniger wirksam für motorische Symptome • mehr unmittelbare Nebenwirkungen Haupt-Nebenwirkungen von Dopamin-Agonisten • Tagesschläfrigkeit - Periphere Ödeme • Halluzinationen - Übelkeit, Schwindel • Orthostatische Hypotension - Impuls-Kontroll-Störung • Kardiale Fibrose* Durch den frühen Einsatz von Dopamin-Agonisten können die L-Dopa-Spätkomplikationen (Dyskinesien) vermindert werden. * Bei Ergotalkaloid-Abkömmlingen (Cabergolin, Pergolid) potentiell lebensgefährlich, daher Second-Line-Behandlung 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 75 Dopamin-Agonisten: Umrechnungs-Grundsätze Bei der Umstellung von Dopamin-Agonisten auf Levodopa und umgekehrt können folgende Richtwerte zur Berechnung der Äquivalenzdosen hilfreich sein: 100 mg unretardiertes Levodopa entsprechen ca. 120-130 mg retardiertem Levodopa (CR/DR) 70-80 mg Levodopa + COMT-Hemmer 4 mg Ropinirol 1 mg Pramipexol 4 mg Rotigotin 1-2 mg Cabergolin 1 mg Pergolid 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 76 MAO-B-Hemmer: Wirkmechanismus 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 77 MAO-B-Hemmer: Klinischer Einsatz Selegilin Rasagilin Einsatz • Monotherapie • Kombinationstherapie • Monotherapie • Kombinationstherapie bei End- of-dose-Fluktuationen Kontraindikationen • Seltene Erbkrankheiten • Galaktoseintoleranz • Laktasemangel • Gleichzeitige Gabe von Pethidin, Fluoxetin, Fluvoxamin 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 78 NMDA-Antagonisten Substanz • Amantadin Geschichte • Prophylaxe + Frühtherapie grippale Infekte • Entdeckung als Parkinsontherapeutikum zufällig Wirkmechanismus • Unklar, wahrscheinlich Inhibition glutaminerger Überfunktion Indikation • Symptomatische Parkinsontherapie, jedoch häufig Wirkverlust innert Monaten • Levodopa-assoziierte Dyskinesien • Schwerer Parkinsonismus (i.v.-Therapie) 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 79 NMDA-Antagonisten per os i.v. Substanz Amantadini Hydrochloridum Amantadin Sulfat Amantadin Sulfat Dosierung 200 mg mit jeder Levodopa- Dosis 3 x 100 mg zusammen mit Levodopa Kontraindikationen Schwangerschaft, AV-Block Grad II/III, QT-Pathologien, anamnestisch delirantes Syndrom/Psychose, Glaukom Vorsichtsmassnahmen EKG vor Therapiebeginn sowie Wochen 1-3 vorgängig Beurteilung der Nierenfunktion 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 80 Parkinson-Chirurgie: Übersicht Läsionschirurgie Thaladotomie, Pallidotomie Signifikante motorische Verbesserung, insbesondere bei bilateralen Eingriffen hohe Komplikationsrate – irreversibel Tiefe Hirnstimulation Reversibler läsionsartiger Effekt ohne Gewebedestruktion Indikation: Therapiekomplikationen (Fluktuationen/Dyskinesien), wenn konservative Behandlungen ungenügend sind. nur bei Ansprechen auf Levodopa 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 81 Parkinson-Chirurgie: Anatomie 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 82 Zielgebiete der tiefen Hirnstimulation: GPi Globus pallidus, pars interna STN Nucleus subthalamicus Th Thalamus SN Substantia nigra (kein Zielgebiet für Parkinson-Chirurgie) Parkinson-Chirurgie: Outcome 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 83 Parkinson-Chirurgie: Anlage 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 84 Vim Nucleus ventralis intermedius (Thalamus) GPi Globus pallidus, pars interna STN Nucleus subthalamicus Indikation Tremor Levodopa-sensibler Morbus Parkinson mit motorischen Komplikationen der Levodopa-Therapie Vorteile Sehr wirksame Verbesserung des Tremors, kommt auch bei hochbetagten Patienten in Frage. • Verbesserung von Rigor, Tremor und Bradykinese (bis zu 67% Verbesserung) • Verbesserung der Dyskinesien und Fluktuationen • Verbesserung der Aktivitäten des täglichen Lebens • Anhaltende Wirkung über mindestens 4 – 5 Jahre • möglich bei alten Patienten • weniger psychiatrische Komplikationen • postoperativ einfachere Einstellung von Stimulation und Medikation • Verbesserung der Lebensqualität • dopaminerge Medikation kann reduziert werden • wirksamer als GPi-Stimulation Nachteile Übrige Parkinsonsymptome unverändert, Zunahme der Dysarthrie bei bilateraler Stimulation. Rein symptomatische Therapie, kein Effekt auf nicht-dopaminerge Symptome • weniger wirksam als STN- Stimulation • partiell abklingende Wirkung wahrscheinlich • aufwändige Chirurgie • häufig (passagere) psychiatrische Nebenwirkungen • Anpassung der Medikation erforderlich Parkinson-Chirurgie: Vergleich der Zielpunkte 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 85 Parkinson-Chirurgie im Vergleich zur medikamentösen Behandlung Bilateral Deep Brain Stimulation vs Best Medical Therapy for Patients With Advanced Parkinson Disease A randomized controlled trial [Weaver et al., 2009] Konklusionen In dieser randomisierten kontrolliertem Studie (in insgesamt 255 Patienten) war die tiefe Hirnstimulation wirksamer als die beste medikamentöse Behandlung bei der Verbesserung der motorischen Behinderung von Patienten mit mittelschweren bis schwerem Parkinson-Syndrom mit motorischen Fluktuationen und ohne signifikante kognitive Einschränkungen. 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 86 Parkinson-Chirurgie: EARLY-STIM EARLY-STIM Aktuell in Deutschland und Frankreich laufende Studie: Diese Studie untersucht die Frage, ob Patienten, die zu einem relativ frühen Zeitpunkt mit der Tiefen Hirnstimulation behandelt werden, eine bessere Lebensqualität haben als solche, die nur mit medikamentöser Therapie behandelt werden. Wichtige Einschlusskriterien: • Parkinson-Erkrankung • Überbewegungen seit max. 3 Jahren Leitung: Prof. G. Deuschl (Kiel, D), für Frankreich koordiniert Dr. M. Schüpbach (Paris/Bern) Zugrundeliegende Hypothese Insgesamt bestehen heute erfahrungsgemäss deutliche Hinweise, dass mit der Indikation zur tiefen Hirnstimulation zu lange zugewartet wird, die Patienten also bereits schwere motorische Fluktuationen und nicht-motorische Symptome aufweisen. Diese Patienten profitieren wahrscheinlich weniger als früher operierte Parkinson-Patienten. 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 87 Parkinson-Chirurgie: Vor- und Nachteile Vorteile • weniger motorische Komplikationen • mehr Selbständigkeit Nachteile • aufwendig, teuer, nur an Zentren* • Operationsrisiko • Nebenwirkungen *Krankenkassen-Zulassung, Stand 05/2011: CHUV Lausanne, Inselspital Bern, UniversitätsSpital Zürich, Kantonsspital St. Gallen 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 88 Intrajenunale Levodopa-Pumpe In Gel eingebettetes Levodopa: Mit einer Pumpe über eine Sonde kontinuierlich in Darm verabreicht konstanter Blutspiegel Präparat: Duodopa® 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 89 Intrajenunale Levodopa-Pumpe: Vor- und Nachteile Vorteile • weniger motorische Komplikationen Nachteile • technisch anspruchsvoll • grosser pflegerischer Aufwand • invasiv • sehr teuer 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 90 Subkutane Apomorphin-Pumpe Apomorphin • Dopaminagonist • als Tablette nur schlecht wirksam • wirkt rasch, aber auch rascher Wirkverlust 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 91 Subkutane Apomorphin-Pumpe: Vor- und Nachteile Vorteile • weniger motorische Komplikationen • austestbar („Rettungsmedikament“) Nachteile • technisch anspruchsvoll • grosser pflegerischer Aufwand • invasiv, Entzündungen • Dopamin-Dysregulations-Syndrom möglich • teuer 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 92 Wann welche Strategie? Empfehlungen der DGN 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 93 Kriterium Apomorphin s.c. Pumpe L-Dopa per Jejuralsonde Tiefe Hirnstimulation Alter >70 Jahre + ++ - Leichte bis mässige Demenz + ++* - Schwere Demenz (MME <10) +** +** --- Tremor (pharmakoresistent) - - +++ Medikamentöse induzierte Psychose + ++ ++ Testbarkeit des Verfahrens +++ + --- Unabhängigkeit des Patienten ++ + +++ Bedienbarkeit des Patienten - + 0 Betreuungsumfeld nicht vorhanden -- -- + Vermeidung chirurgischer Komplikationen 0 - --- [www.dgn.org] Therapie von nicht-motorischen Symptomen/1 Depression • Heikel – kann Parkinson-Symptome und kognitive Defizite verstärken • Dopaminagonisten (v.a. Pramipexol, Pergolid) haben antidepressive Wirkung • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer am häufigsten verwendet; trizyklische Antidepressiva aber wahrscheinlich wirksamer, ebenso Mirtazapin 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 94 [Emre et al., 2004] Demenz • Acetylcholinesterase-Hemmer • Als einziges Präparat zugelassen in der Schweiz: Rivastigmin (3-12 mg ) Therapie von nicht-motorischen Symptomen/2 Schlafstörungen • Insomnie - Schlafhygiene, retardierte dopaminerge Therapie nachts, sedierende Antidepressiva • Tagesschläfrigkeit - Dopaminagonisten reduzieren, Modafinil (off-Label), Selegilin (off-Label) • REM-Schlaf-Verhaltensstörung - Niedrigdosiertes Clonazepam, ggf. Melatonin Impulskontrolle • Ungeklärt, Assoziation mit dopaminerger Medikation (insbesondere Dopaminagonisten) 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON 95 Therapie von nicht-motorischen Symptomen/3 Autonome Funktionsstörungen • Orthostatische Dysregulation - Kompressionsstrümpfe, Salz- und Flüssigkeitsreiche Diät, Oberkörper hochlagern nachts - Fludrocortison 0.05-0.2 mg/d, Midodrin 2-3x 2.5mg, Domperidon 3x10-20mg • Detrusorhyperaktivität - Trospiumchlorid 2-3x 10-20mg, Tolteridon 2x2mg, Oxybutynin 2x2.5-5mg (cave: anticholinerge Nebenwirkungen: kognitive Defizite, Psychosen) - Sakrale Neuromodulation • Erektionsstörungen - Sildenafil 50mg, Vardenafil 10mg oder Tadalafil 10mg 30-60 min vor Geschlechtsverkehr Impulskontrolle • Ungeklärt, Assoziation mit dopaminerger Medikation (insbesondere Dopaminagonisten) 7. Therapie DIAGNOSE UND THERAPIE DES MORBUS PARKINSON Yüklə 3,36 Mb. Dostları ilə paylaş:
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