48 Özet yeni tanımlanan bir antite: kombine pulmoner fibrozis ve amfizem sendromu

Tuberk Toraks 2015;63(1):48-52

Yeni tanımlanan bir antite: Kombine pulmoner fibrozis ve amfizem sendromu

48

ÖZET

Yeni tanımlanan bir antite: kombine pulmoner fibrozis ve amfizem sendromu 

Kombine pulmoner fibrozis ve amfizem (CPFE) sendromu; nefes darlığı, üst lob amfizemi, alt lob fibrozisi ve gaz değişim bozuklu-

ğuyla karakterize nadir bir hastalıktır. CPFE sendromu genellikle sigara içen erkeklerde görülür ve pulmoner hipertansiyon varlığı 

mortaliteyle ilişkilidir. Spirometrik volümlerin nispeten korunması ve karbonmonoksit difüzyon testinde azalma diğer önemli bir 

özelliktir. CPFE sendromu şimdiye kadar literatürde sadece 70 hastada tanımlanmıştır. Bu derlemede CPFE sendromu literatür eşli-

ğinde sunulmuştur.

Anahtar kelimeler: Fibrozis, amfizem, pulmoner hipertansiyon 

SUMMARY

A newly-defined entity: combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome 

Combined pulmonary fibrosis and emphysema (CPFE) syndrome is a rare disease characterized with shortness of breath, upper lobe 

emphysema, lower lobe fibrosis and impairment of gas exchange. This syndrome is a disease usually seen in male smokers. 

Pulmonary hypertension is associated with mortality. Another important feature, spirometric volumes relatively protected and a 

reduction in carbon monoxide diffusion test. CPFE syndrome in the literature so far have been identified in only 70 patients. In this 

review CPFE syndrome is presented with literature.

Key words: Fibrosis, emphysema, pulmonary hypertension

Yeni tanımlanan bir antite: 

Kombine pulmoner fibrozis 

ve amfizem sendromu

doi • 10.5578/tt.7747 

Tuberk Toraks 2015;63(1):48-52

Geliş Tarihi/Received: 13.05.2014 • Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 24.09.2014

DERLEME

REVIEW

Neslihan ÖZÇELİK

1

Savaş ÖZSU

1

1 

Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, 

Trabzon, Türkiye

1 

Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Karadeniz Technical 

University, Trabzon, Turkey

Dr. Neslihan ÖZÇELİK

Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs 

Hastalıkları Anabilim Dalı, TRABZON - TURKEY 

e-mail: [e-mail]

Yazışma Adresi (Address for Correspondence)

Tuberk Toraks 2015;63(1):48-52

Özçelik N, Özsu S.

49

GİRİŞ

Kombine pulmoner fibrozis ve amfizem sendromu 

(CPFE) akciğerin üst loblarında amfizem ve alt lobla-

rında fibrozis ile karakterize nadir görülen bir hasta-

lıktır. CPFE şimdiye kadar literatürde sadece 70 has-

tada tanımlanmıştır. Bu olguların karakteristik özel-

likleri sigara içen, ileri yaş, erkek cinsiyette hastalar-

da, korunmuş akciğer volümleri ve difüzyon kapasi-

tesinde (DLCO) azalma olmasıdır (1,2). Bu hastalar 

yalnızca amfizem veya yalnızca fibrozis olan olgular-

dan farklı bir klinik seyir ve mortalite gösterdiğinden 

tanı koyulması önemlidir. 

CPFE sendromu tanımına ilişkin bir uzlaşma henüz 

yoktur. Başlangıçta idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) 

hastalarında fark edilmiş olmakla birlikte her iki has-

talığın birlikte bulunduğu durumda, normal spiromet-

ri ve akciğer volümleri ile gaz değişiminde ciddi 

derecede bozulma saptanır.

ETYOLOJİ

Sigara içiciliği, 607 hastanın incelendiği bir meta- 

analizde %98 olarak bulunmuştur (3). Yine aynı 

çalışmada hastaların %90 oranında erkek cinsiyette 

olduğu saptanmış ve sigara içen erkeklerin amfizem 

gelişimine daha yatkın olmasına bağlanmıştır (3). 

Telomer uzunluğunun azalmasına bağlı ileri yaşta İPF 

ve CPFE sıklığında artış izlenmektedir. Alder ve arka-

daşları, akciğer hastalıkları olan bir ailede telomeraz 

gen mutasyonu bulunan 34 yaşında bir erkek hastada 

CPFE tanımlamışlardır (4). Asbest maruziyeti olan 

hastalarda yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomogra-

fide (YÇBT)'de amfizem oranı %10-36 arasında sap-

tanmıştır (5,6). Kömür tozu ve talk maruziyetinde de 

amfizem sıklığında artış meydana gelebilmektedir 

(7,8).

PATOGENEZ

CPFE patogenezinde sorumlu tek bir gen gösterileme-

miş olmakla birlikte, genetik mutasyon araştırmaları 

devam etmektedir. Hayvan modellerinde sürfaktan 

protein-D, TNF-α, IL-1 b, IL-13, TGF-β , nötrofil elas-

tazın amfizem ve fibrozisin birlikte gelişiminde rol 

oynadığı görülmüştür (9-13). Sigara içmeyen, ABCA-

3 (ATP-binding cassette sub-family A member 3) gen 

mutasyonu olan bir hastada CPFE tanımlanmıştır (14). 

Yapılan çalışmalarda kollajen doku hastalıklarıyla 

birlikteliği de bildirilmiştir (15,16).

FİZYOLOJİ 

Amfizem ve pulmoner fibrozis, karşıt fizyolojik etki-

lere sahiptir. Amfizemde azalmış elastik recoil, komp-

liyans artışı, maksimal ekspiratuar akış oranlarında 

azalma ve akciğer hacimlerinde artış olurken, fibro-

ziste artmış elastik recoil, kompliyansta ve akciğer 

volümlerinde azalma meydana gelir, maksimal ekspi-

ratuar akım oranları artmış veya korunmuştur.

CPFE’de yaygın radyolojik tutulum olmasına rağmen 

solunum fonksiyon testleri normal ve DLCO azalmış-

tır. Fibrozise bağlı restriksiyon, amfizeme bağlı hipe-

rinflasyon olur ve sonuç olarak FEV

1

 korunur. 

Fizrozise bağlı azalmış yüzey alanı, alveoler memb-

randa kalınlaşma sonucunda gaz değişiminde bozul-

ma olur ve DLCO azalır. Hastalarda görülen en sık 

semptom istirahat ve efor dispnesidir. Cottin ve arka-

daşlarının çalışmasında istirahatte oda havasında 

ortalama parsiyel oksijen basıncı 63.14 mmHg ölçül-

müş, 6 dakika egzersiz testinde %8.9 desatürasyon 

olmuş, karbondioksit yüksekliği görülmemiştir (2). 

CPFE tanısı ile takipli 20 hastanın 5 yıllık izleminde 

%80 hastanın oksijen konsantratörü raporu verildiği 

tespit edilmiştir (17).

RADYOLOJİ

Radyolojik olarak üst loblarda amfizem ve alt loblar-

da fibrozis spesiktir (1,18) (Resim 1,2). Amfizem bül-

löz, paraseptal, sentrilobüler olabilir. Balpeteği ve 

retiküler görünüm sıktır, buzlu cam alanları %66 

oranında izlenebilir (2). Buzlu cam alanları başka 

hastalıklarla ilişkili olabileceğinden ayırıcı tanı için 

biyopsi gerekebilir. Sigara içiciliği sık olduğundan 

nodül, kitle görüntüsü de karşımıza çıkabilir.

PATOLOJİ

Patolojik olarak fibrozisin çeşitli formları ile amfizem 

birlikteliği karşımıza çıkabilir. Olağan interstisyel 

Resim 1. Olgunun akciğer grafisi görüntüsü.

Tuberk Toraks 2015;63(1):48-52

Yeni tanımlanan bir antite: Kombine pulmoner fibrozis ve amfizem sendromu

50

pnömoni, fibrozis, nonspesifik interstisyel pnömoni, 

respiratuar bronşiyolit ve alveoler septal fibrozis, 

geniş fibrozis ile deskuamatif interstisyel pnömoni, 

sigara ile ilişkili sınıflandırılamayan fibrozise rastlanı-

labilir (2,19-23).

KLİNİK SEYİR

Hastalık izole İPF ile karşılaştırıldığında daha farklı bir 

seyir gösterir. Akagi ve arkadaşlarının yaptığı olguyu 

içeren bir çalışmada izole İPF‘ye göre daha yavaş seyir-

li FEV

1

 ve DLCO düşüşü izlenmiştir (18,24). Prognozda 

FEV

1

’deki yıllık düşüş oranının  İPF’de kullanılan CPI 

(birleşik fizyolojik indeks)’den daha üstün olduğu 

görülmüştür (25). Hastaların ortalama sağkalımı 2.1 ile 

8.5 yıldır (3). Yapılan çalışmalarda izole İPF ile karşılaş-

tırıldığında prognozun daha iyi olduğu izlenmiştir 

(2,24,26-28). Yalnızca amfizemi olan olgular ile karşı-

laştırıldığında ise daha kötü prognoza sahiptir (29).

Bu hastalarda akciğer kanseri sıklığında artış izlen-

miştir (2,30-32).

OLGU 

Seksen yaşında erkek hasta iki yıldır devam eden ve 

özellikle eforla artan nefes darlığı şikayetiyle kliniği-

mize başvurdu. Öz geçmişinde 25 paket/yıl sigara 

öyküsü vardı. Muayenesinde siyanoz, dinlemekle 

solunum sesleri azalmış, her iki akciğer bazallerde 

inspiryum sonu raller ve çomak parmak mevcuttu. 

Akciğer grafisinde kardiyotorasik oran artmış, medi-

asten geniş saptandı (Resim 1). Solunum fonksiyon 

testinde FEV

1

/FVC: 59, FEV

1

: %95 (2.17 L) ve FVC: 

%118 (3.66 L) olarak saptandı. Karbonmonoksit 

difüzyon testinde ağır difüzyon kusuru saptandı (2.4 

mL/mmHg/dk, %35). Altı dakika egzersiz testinde 

186 metre yürüyebilen hastanın test sonu satürasyo-

nu %70 ölçüldü. Ekokardiyografide; ejeksiyon fraksi-

yonu %35, sistolik pulmoner arter basıncı (PAB) 95 

mmHg idi. Pulmoner hipertansiyon (PH) etyoloji 

araştırılması amacıyla toraks bilgisayarlı tomografi 

anjiyo; pulmoner arterlerde emboli ile uyumlu görü-

nüm saptanmadı. Her iki akciğer üst loblarda yaygın 

amfizematöz değişiklikler ve her iki akciğer alt loblar-

Resim 2. Olgunun bilgisayarlı tomografi görüntüsü; üst loblarda amfizem ve alt loblarda fibrozisin baskın olduğu izlenmektedir.

Tuberk Toraks 2015;63(1):48-52

Özçelik N, Özsu S.

51

da fibrozis izlendi (Resim 2). Sağ kalp kateterizasyo-

nunda ortalama PAB (m PAB) 42 mmHg, sistolik PAB 

73 mmHg, vazoreaktivite testi negatifti. Pulmoner 

kapiller uç basıncı 15 mmHg saptandı. Kollajen doku 

markırları negatif sonuçlandı. Hastada CPFE sendro-

mu dışında pulmoner hipertansiyonu açıklayacak 

başka patoloji saptanmadı.

CPFE’DE PULMONER HİPERTANSİYON 

CPFE’nin bir komplikasyonu olan pulmoner hipertan-

siyon (PH) gelişimi yaklaşık %30-50 oranındadır ve 1 

yıllık sağkalım %60 bulunmuştur (33). Pulmoner 

hipertansiyon geliştiğinde prognozu İPF’den daha 

kötüdür (34,35). Beşinci Dünya Pulmoner Hipertan-

siyon Sempozyum Bildirilerinde yayınlanan verilere 

göre PH açıkça CPFE’nin fonksiyonel profiline katkıda 

bulunur ve kötü prognozla ilişkilidir (36). Cottin ve 

arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada sağ kalp kateteri-

zasyonunda, PH hastaların yarısında hemodinamik 

olarak  şiddetliydi (%68’inde m PAP > 35 mmHg, 

%48’inde > 40 mmHg) ve kardiyak indeksin (CI) en 

doğru prognostik belirleyici olduğu saptandı (33,36). 

Ayrıca CPFE’de PH şiddeti; PH olmadan CPFE (m PAP 

< 25 mmHg), PH’la birlikte CPFE (m PAP ≥ 25 mmHg) 

ve şiddetli PH’la birlikte CPFE (m PAP ≥ 35 mmHg ya 

da düşük CI (< 2.0 L/dak/m

2

); ile m PAP ≥ 25 mmHg 

olarak üç madde halinde tanımlanmıştır (36).

TEDAVİ

Hastalığın kesin spesifik bir tedavisi yoktur (2,35). 

CPFE hastalarında PAH spesifik tedavi ile ara sıra 

olan hemodinamik verilerde iyileşme ve çok nadir 

görülen klinik iyileşme bildirilmiştir (33,34). Sigaranın 

bırakılması, oksijen tedavisi, infeksiyon kontrolü ve 

palyatif bakım önerilmektedir. CPFE hastalarında 

PAH spesifik tedavilerin etkinliğini araştırmak ama-

cıyla çok merkezli randomize kontrollü çalışmalara 

ihtiyaç vardır.

ÇIKAR ÇATIŞMASI

Bildirilmemiştir.

KAYNAKLAR

1.  Wiggins J, Strickland B, Turner-Warwick M. Combined 

cryptogenic fibrosing alveolitis and emphysema: the value 

of high resolution computed tomography in assessment. 

Respir Med 1990;84(5):365-9.

2.  Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G, 

Tillie-Leblond I, et al. Combined pulmonary fibrosis and 

emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J 

2005;26(4):586-93.

3.  Jankowich MD, Rounds SI. Combined pulmonary fibrosis 

and emphysema syndrome: a review. Chest 

2012;141(1):222-31.

4.  Alder JK, Guo N, Kembou F, Parry EM, Anderson CJ, Gorgy 

AI, et al. Telomere length is a determinant of emphysema 

susceptibility. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(8):904-

12.

5.  Akira M, Yamamoto S, Inoue Y, Sakatani M. High-

resolution CT of asbestosis and idiopathic pulmonary fibro-

sis. AJR Am J Roentgenol 2003;181(1):163-9.

6.  Copley SJ, Wells AU, Sivakumaran P, Rubens MB, Lee YC, 

Desai SR, et al. Asbestosis and idiopathic pulmonary fibro-

sis: comparison of thin-section CT features. Radiology 

2003;229(3):731-6.

7.  Heppleston AG. The pathological recognition and patho-

genesis of emphysema and fibrocystic disease of the lung 

with special reference to coal workers. Ann N Y Acad Sci 

1972;200:347-69.

8.  Leigh J, Driscoll TR, Cole BD, Beck RW, Hull BP, Yang J. 

Quantitative relation between emphysema and lung min-

eral content in coalworkers. Occup Environ Med 

1994;51(6):400-7.

9.  Wert SE, Yoshida M, LeVine AM, Ikegami M, Jones T, Ross 

GF, et al. Increased metalloproteinase activity, oxidant pro-

duction, and emphysema in surfactant protein D gene-inac-

tivated mice. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97(11):5972-7.

10. Lappalainen U, Whitsett JA, Wert SE, Tichelaar JW, Bry K. 

Interleukin-1beta causes pulmonary inflammation, emphy-

sema, and airway remodeling in the adult murine lung. Am 

J Respir Cell Mol Biol 2005;32(4):311-8.

11. Lundblad LK, Thompson-Figueroa J, Leclair T, Sullivan MJ, 

Poynter ME, Irvin CG, et al. Tumor necrosis factor-alpha 

overexpression in lung disease: a single cause behind a 

complex phenotype. Am J Respir Crit Care Med 

2005;171(12):1363-70.

12. Lucattelli M, Bartalesi B, Cavarra E, Fineschi S, Lunghi B, 

Martorana PA, et al. Is neutrophil elastase the missing link 

between emphysema and fibrosis? Evidence from two 

mouse models. Respir Res 2005;6:83.

13. Fulkerson PC, Fischetti CA, Hassman LM, Nikolaidis NM, 

and Rothenberg ME, Persistent effects induced by IL-13 in 

the lung. Am J Respir Cell Mol Biol 2006;35(3):337-46.

14. Epaud R, Delestrain C, Louha M, Simon S, Fanen P, Tazi A. 

Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome 

associated with ABCA3 mutations. Eur Respir J 

2014;43(2):638-41.

15. Cottin V, Cordier JF. Combined pulmonary fibrosis and 

emphysema in connective tissue disease. Curr Opin Pulm 

Med 2012;18(5):418-27.

16. Tzouvelekis A, Zacharis G, Oikonomou A, Koulelidis A, 

Steiropoulos P, Froudarakis M, et al. Combined pulmonary 

fibrosis and emphysema associated with microscopic poly-

angiitis. Eur Respir J 2012;40(2):505-7.

Tuberk Toraks 2015;63(1):48-52

Yeni tanımlanan bir antite: Kombine pulmoner fibrozis ve amfizem sendromu

52

17. Jankowich MD, Rounds S. Combined pulmonary fibrosis 

and emphysema alters physiology but has similar mortality 

to pulmonary fibrosis without emphysema. Lung 

2010;188(5):365-73.

18.  Lim TK. Respiratory failure from combined emphysema and 

pulmonary fibrosis. Singapore Med J 1993;34(2):169-71.

19. Kawabata Y, Hoshi E, Murai K, Ikeya T, Takahashi N, 

Saitou Y, et al. Smoking-related changes in the background 

lung of specimens resected for lung cancer: a semiquantita-

tive study with correlation to postoperative course. 

Histopathology 2008;53(6):707-14.

20. Kitaguchi Y, Fujimoto K, Hanaoka M, Kawakami S, Honda 

T, Kubo K. Clinical characteristics of combined pulmonary 

fibrosis and emphysema. Respirology 2010;15(2):265-71.

21. Yousem, SA. Respiratory bronchiolitis-associated interstitial 

lung disease with fibrosis is a lesion distinct from fibrotic 

nonspecific interstitial pneumonia: a proposal. Mod Pathol 

2006;19(11):1474-9.

22.  Jankowich MD, Polsky M, Klein M, Rounds S. Heterogeneity 

in combined pulmonary fibrosis and emphysema. 

Respiration 2008;75(4):411-7.

23. Katzenstein AL, Mukhopadhyay S, Zanardi C, Dexter E. 

Clinically occult interstitial fibrosis in smokers: classification 

and significance of a surprisingly common finding in lobec-

tomy specimens. Hum Pathol 2010;41(3):316-25.

24. Akagi T, Matsumoto T, Harada T, Tanaka M, Kuraki T, 

Fujita M, et al. Coexistent emphysema delays the decrease 

of vital capacity in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir 

Med 2009;103(8):1209-15.

25.  Schmidt SL, Nambiar AM, Tayob N, Sundaram B, Han MK, 

Gross BH, et al. Pulmonary function measures predict mor-

tality differently in IPF versus combined pulmonary fibrosis 

and emphysema. Eur Respir J 2011;38(1):176-83.

26. Doherty MJ, Pearson MG, O'Grady EA, Pellegrini V, 

Calverley PM. Cryptogenic fibrosing alveolitis with pre-

served lung volumes. Thorax 1997;52(11):998-1002.

27. Hiwatari N, Shimura S, Takishima T. Pulmonary emphyse-

ma followed by pulmonary fibrosis of undetermined cause. 

Respiration 1993;60(6):354-8.

28. Todd NW, Jeudy J, Lavania S, Franks TJ, Galvin JR, Deepak 

J, et al. Centrilobular emphysema combined with pulmo-

nary fibrosis results in improved survival. Fibrogenesis 

Tissue Repair 2011;4(1):6.

29. Lee CH, Kim HJ, Park CM, Lim KY, Lee JY, Kim DJ, et al. 

The impact of combined pulmonary fibrosis and emphy-

sema on mortality. Int J Tuberc Lung Dis 2011;15(8): 

1111-6.

30. Kishaba T, Shimaoka Y, Fukuyama H, Yoshida K, Tanaka 

M, Yamashiro S, et al. A cohort study of mortality predic-

tors and characteristics of patients with combined pulmo-

nary fibrosis and emphysema. BMJ Open 2012;2(3).

31.  Kwak N, Park CM, Lee J, Park YS, Lee SM, Yim JJ, et al. Lung 

cancer risk among patients with combined pulmonary 

fibrosis and emphysema. Respir Med 2014;108(3):524-30.

32. Usui K, Tanai C, Tanaka Y, Noda H, Ishihara T. The preva-

lence of pulmonary fibrosis combined with emphysema in 

patients with lung cancer. Respirology 2011;16(2):326-31.

33. Cottin V, Le Pavec J, Prevot G, Mal H, Humbert M, 

Simonneau G, et al. Pulmonary hypertension in patients 

with combined pulmonary fibrosis and emphysema syn-

drome. Eur Respir J 2010;35(1):105-11.

34. Cottin V. Clinical case: Combined pulmonary fibrosis and 

emphysema with pulmonary hypertension-clinical manage-

ment. BMC Res Notes 2013;6(Suppl 1):S2.

35. Papiris SA, Triantafillidou C, Manali ED, Kolilekas L, Baou K, 

Kagouridis K, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphy-

sema. Expert Rev Respir Med 2013;7(1):19-31;quiz 32.

36. McGoon MD, Benza RL, Escribano-Subias P, Jiang X, Miller 

DP, Peacock AJ, et al. Pulmoner arter hipertansiyonu: 

Epidemiyoloji ve kayıtlar. J Am Coll Cardiol 2013;62:D51-9.