Antineutrophilic cytoplasmic antibodies in renal disease

Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi/Office Journal of the Turkish Nephrology, Association 1998;1:1-4

RENAL HASTALIKLARDA ANTİNÖTROFİL SİTOPLAZMİK

ANTİKORLAR

ANTINEUTROPHILIC CYTOPLASMIC ANTIBODIES IN RENAL DISEASE

Nuray Özkaya, Necmiye Tumer, Fatoş Yalçınkaya, Mesiha Ekim

A.Ü. Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD, Nefroloji Bilim Dalı, ANKARA

Antinötrofıl sitoplazmik antikorlar (ANCA)son

yıllarda tanımlanmış bir grup otoantikordur (1). İlk kez

Davis ve arkadaşları 1982 de pauciimmün nekrotizan

glomerulonefritli 8 hastada ANCA varlığını

göstermişlerdir. Bu hastalarda ayrıca arbovirus

enfeksiyonu serolojik bulguları da saptanmıştır. Hail ve

arkadaşları 1984 de sistemik vaskülitli 4 hastada ANCA

pozitifliği bildirmişler ve bunların 3'ünde nekrotizan

glomerülonefrit tespit etmişlerdir (2). 1985'den önce

antisitoplazmik antikorlar (ACPA) olarak adlandırılan

nötrofil ve monosit komponentlerine karşı yönelen

otoantikorlar, 1989'da Hollanda'da 2.Uluslararası

ANCA seminerinde Antinötrofil Sitoplazmik Antikor

olarak isimlendirilmiştir. Danimarka ve Hollanda'da

yayınlanan çalışmalarda aktif Wegener Granülomatozlu

(WG) hastalarda ANCA'nın sensivitesinin yüksek

olduğu ve remisyonda serolojik titrasyonun düştüğü

rapor edilmiştir (2). Daha sonra poliarteritis nodoza

(PAN), Churg Strauss Sendromu (CSS) ve idyopatik

kresentik glomerulonefritli hastalarda ANCA pozitifliği

rapor edilmiştir (3-9).

ANCA'nın tanımlanmasından sonra, çeşitli

vaskülitlerin patogenezinde rolü olduğu yolunda ipuçları

elde edilmiş ve ANCA (+) vaskülit patogenezinde

otoimmünite ağırlık kazanmıştır. ANCA'lar yöneldikleri

antijene göre 3 alt gruba ayrılırlar (2) (Tablo 1).

Tablo 1: ANCA tipleri ve özellikleri

1. cANCA

2. pANCA

3. xANCA

Hedef antijen

Proteinaz 3

CAP 57.

Myeloperoksidaz

Elastaz

Lactoferrin

Cathepsin G

Birlikte görüldüğü

hastalıklar

WG

cPAN

Renovaskülit

CSS

Ülseratif Kolit

cANCA'nın hedef antijeni proteinaz 3 ve CAP 57

dir. İmmünofloresan boyama tekniği ile klasik diffüz

boyama örneği verir. WG ve cPAN ile birlikteliği rapor

edilmiştir. pANCA'nm hedef antijeni myeloperoksidaz,

elastaz ve lactoferrin'dir. İmmünofloresan boyama

tekniği ile perinükleer boyanma örneği verir.

xANCA'nin hedef antijeni ise Cathepsin G dir.

İmmünfloresanla her iki tip boyanma örneği

vermektedir.

NÖTROFİL GRANÜLLERİ

Nötrofıller fonksiyonlarını yapabilmeleri için

maturasyonları boyunca özel kimyasal maddeler

sentezler. Kemik iliğinde maturasyonlarının ilk üç

evresinden sonra myelositi izleyen evrelerde mitoz

yeteneği kaybolur. Metamyelosit ve bant formları

proliferasyonun olmadığı evrelerdir. Bunlar iki tip

granül içerirler, %33 azurofil, %67 oranında ise

spesifik granülleri vardır (Şekil 1).

Tablo 2'de nötrofil granüllerinin içeriği

özetlenmiştir (2).

Tablo 2: Nötrofil Granüllerin İçeriği

Azurofılik granüller

ASİD HİDROLAZLAR

Myeloperoksidaz (MPO)

BPI yada CAP 57

Depensinler

Elastaz

Cathepsin G

Proteinaz 3 (PR3)

DİĞERLERİ

a 1 antitripsin

CD 68

Spesifik granüller

Lactoferrin (LF)

Lizozim

1

Şekil 1-Kemik iliğinde nötrofıl farklılaşması sırasında farklı

granüllerin ortaya çıkışı

Yakın zaman öncesine dek ANCA ile ilgili hedef

antijenlerin intrasellüler olarak bulunduğu ve bu

nedenle invivo olarak otoantikorlarm hücre içine giriş

yapamadığı kabul edilmişti. Ancak bugün cANCA

fragmanlarının cANCA (+) olan hastalardan ve sağlıklı

kontrollerden alınan canlı granülositlere girebileceği

gösterilmiştir (2,10).

ANCA'nın Yöneldiği Antijenler; Proteinaz 3

(PR3), Myeloperoksidaz (MPO) ve nadir olarak da CAP

57, Elastaze, Lactoferrin ve Cathepsin G'dir.

ANCA'NIN PATOJENİK ROLÜ

Sistemik nekrotizan vaskülit ve

glomerulonefritlerle ANCA'nın birarada bulunuşu

önemlidir. İnvitro çalışmalarda bu antikorların

patogenezde rolleri olduğu ortaya konmuştur.

Nötrofıllerin ve monositlerin stimülasyonu ve T

lenfositlerdeki değişikliklerde rolleri olduğu

düşünülmektedir. T lenfositlerin üzerine ANCA etkisi

incelenmiş ve WG'de T lenfosit aktivasyonu kanıtları

gösterilmiştir (2,10,11). 3. Uluslararası ANCA

seminerinde lökositler üzerine ANCA'nın etkilerini

gösteren yeni veriler ortaya konmuştur. Nötrofıllerin

aktivasyonu ile agregasyon kemotaksis, adherens,

reaktif oksijen metabolitlerinin ve degranülasyon ile

hedef hücre hasarı oluşur (2,10).

ANCA pozitif bir kişide vasküler inflamasyon

potansiyeli vardır. Ancak doku harabiyeti için bu yeterli

değildir. Viral enfeksiyon gibi lokal ya da dolaşan

sitokin düzeyini artıran nonspesifık bir olaya ihtiyaç

vardır. Bu nonspesifık olayın sitokin düzeyini artırması

ile adezyon molekülleri ile nötrofıl endotel adezyonu

sağlanır bunun sonucunda antijenler yüzeye hareket

eder ve bu ortama ANCA'nın yönelmesi ve ANCA ile

antijeni arasında ilişki sonucu serbest oksijen

metabolitleri Liretimi, degranülasyon ve endotel hasarı

oluşur. Degranülasyon nötrofıl aktivasyonunun bir

göstergesidir (Şekil 1\

Şekil 2-Endotelyal hasar oluşumu

NEFROLOJİ'DE ANCA

İmmün vasküler inflamasyon böbreklerde

nekrotizan ve kresentik glomerülonefrit oluşturur. Bu

glomerüler hasar üç tipte görülür (2,11). Bunlar; immün

kompleks depolanması ile birlikte olan grup (%40),

antiglomerül bazal membran antikorlarının pozitif

olduğu grup (%20) ve ANCA pozitif pauciimmün

glomerülonefritlerdir (%40).

ANCA pozitif pauciimmün glomerulonefritler ise

üç grupda incelenir. İdiyopatik kresentik

glomerulonefritler (ekstra renal hastalık yoktur),

sistemik nekrotizan arteritler (PAN) ve pulmoner

nekrotizan granülomlarla birlikte olan grup (WG) dur.

ANCA ile birlikte olan hastalıkların patolojik,

klinik, serolojik özellikleri ve tedaviye yanıtı açısından

ortak yönleri vardır (2,5).

KLİNİK, PATOLOJİK VE SEROLOJİK

ÖZELLİKLER

ANCA ile ilişki hastalıklar önemsiz klinik

bulgulardan ağır hastalığa, sadece böbrek tutulumundan

multisistem tutulumuna, spontan remisyona uğrayan

vakalardan immünosüpresif tedaviye dirençli durumlara

kadar değişen klinik tablolar oluşturabilir.

Renal tutulum varlığında hematüri, proteinüri,

nefrotik sendrom, böbrek yetmezliği gibi değişik

bulgular olabilir. Ekstra renal tutulumda pulmoner,

eklem, gastrointestinal sistem, kas, sinus, deri, nörolojik

sistem etkilenebilir (2,14).

ANCA pozitif hastalıklarda etkilenen organlardan

bağımsız olarak ortak patolojik özellikler vardır.

Bunlar; fibrinoid nekroz, nötrofıl akümülasyonu ve

2

damar duvarı nekrozudur. Fibrinoid nekroz ANCA ile

birlikteki vaskülitlerde ortak karakteristik özelliktir.

Ayrıca WG'de multinükleuslu dev hücreler, CSS de

eozinofıllerin bulunuşu bu hastalıklara özeldir.

İki majör ANCA grubu vardır. cANCA; proteinaz

3 ile reaksiyon verir, Wegener otoantijeni olarak da

bilinir. pANCA; myeloperoksidaz ile reaksiyon verir.

PAN, CSS, idiyopatik kresentik glomerulonefritle

birlikte görülür.

TEDAVİYE CEVAP

ANCA ile birlikte olan nekrotizan

glomerulonefritli hastalar ekstrarenal bulgular olsun ya

da olmasın, oral veya IV kortikosteroid ve

siklofosfamid tedavisine (24 ayda %75 yaşam oranı)

cevap verirler. Tedaviden sonra relaps olabilir. Bunun

yanısıra tedaviye dirençli vakalar da görülebilir. Ancak

erken tanı ve erken dönemde immünosüpressif tedavi

başlanması uzun süreli optimal yaşam fırsatını

sağlaması yönünden gereklidir.

ANCA İLE İLGİLİ HASTALIKLARIN

SINIFLANDIRILMASI

Sistemik nekrotizan vaskülitli hastaların önemli

bir bölümünde ANCA pozitiftir. Bu nedenle ANCA'nın

bulunuşu vaskülitlerin tanı ve sınıflandırmasında

kolaylık sağlamıştır.

3. uluslararası ANCA toplantısında ANCA ile

ilgili vaskülitlerin sınıflanması Tablo 3'de

gösterilmiştir (2,12).

Tablo 3: ANCA ile ilgili Vaskülitlerin Sınıflandırılması

1) Wegener sendromu (WS)

- Wegener granülomatozis (WG)

- Limited Wegener granülomatozis (LWG)

- Wegener vaskülit (WV)

2) Küçük damar vasküliti (SVV)

- Mikroskopik PAN (m PAN)

- Lökositoklastik anjitis

3) Nekrotizan kresentik glomerülonefrit

4) Churg-Strauss sendromu (CSS)

5) Klasik PAN (cPAN)

ANCA pozitif, sinüzit ve pulmoner infiltrasyonu

olan bir hastada Wegener Sendromu (WS) akla gelir.

Histopatolojik olarak granülomatoz inflamasyon

gösterilirse Wegener granülomatozu; eğer biyopside

vaskülit tesbit edilirse Wegener vasküliti tanısı alır.

Benzer olarak bir hastada küçük damar vasküliti klinik

bulguları varsa klinik tanı küçük damar vaskülitidir.

Eğer biopside sadece arter ve arteriollertutulmuşsa post

kapiller venüller tutulmamış hasta PAN tanısı alır. Bu

klinikopatolojik durumlar çeşitli ANCA tipleriyle

birlikte olabilir (2,12).

Wegener vaskülitinde pANCA ya da cANCA

pozitif bulunabilir. Wegener granülomatozunda ise

sadece cANCA tespit edilir. Sistemik vaskülitlerde

örneğin mikroskopik PAN da büyük oranda pANCA

daha az oranda cANCA görülebilir.

ANCA ile ilgili hastalıkların klinik ve patolojik

bulguları tablo 4'de görülmektedir (2,12). İlk sıradaki

hastalar klinik bulgularıyla sadece glomerulonefrite

uymaktadır ve ekstrarenal tutulum yoktur; ancak ateş,

myalji gibi konstitüsyonel semptomlar olabilir.

Patolojik olarak segmental nekroz ve kresent saptanırsa

tanı nekrotizan kresentik glomerulonefrittir (NCGN).

Tablo 4: ANCA ile ilgili vastülitlerde klinik ve patolojik

bulgular ve olası tanımlar

Klinik Belirtiler

Nefrit

(hematüri proteinlin)

Küçük damar vasküliti

(purpura, mütisistem

tutulumu)

Büyük damar vasküliti

(Psödo anevrizma)

Solunum şist tutulumu

(pulmoner infilt, sinüzit)

Astım, eozinofîli

Olası tanı

Patoloji

Glomerülonefrit

(segmental) nekrotizan

ve kresentik

Lökositoklastik

anjitis (post kapiller

venül ve kapüller)

Akut nekrotizan inf.

(küçük arter ve arteriol

tutulumu)

Akut nekrotizan

inflamasyon

(orta ve büyük arterler)

Respiratuar mukoza ve

pulmoner kapiller

nekrotizan anjitis

Nekrotizan

granülomatoz

inflamasyon

(alt-üst solunum yolu)

Eozinofil ve

granülomatoz

inflamasyon

Tanı

+

0

0

0

0

GN

+

0

0

0

0

0

0

NCGN

+/0

+

0

0

0

SVV

+/0

+

0

0

0

0

0

LCA

+/0

+

0

0

0

SVV

+/0

+/0

+

0

0

0

0

mPAN

+/0

+/0

+

0

0

cPAN

+/0

+/0

+/0

+

0

0

0

cPAN

+/0

+/0

0

+

0

ws

+/0

+/0

+/0

+/0

+

0

0

wv

+/0

+/0

0

+

0

ws

+/0

+m

+/0

+/0

+/0

+

0

WG

+/0

+/0

0

+

+

CSS

+/0

-

+/0

+/0

+/0

+/0

0

CSS

* NCGN: Nekrotizan kresentik glomerülonefrit

* SVV: Küçük damar vasküliti

+ ; Mutlaka bulunması gereken

+/0 ; olabilir yada olmayabilir

0 ; Mutlaka bulunmaması gereken

* GN: Glomerülonefrit

* LCA : Lökositoklastik anjitis

3

Hastada klinik olarak hematüri, proteinüri,

purpura ve multisistem tutulumu varsa klinik tanı küçük

damar vaskülitidir. Lökositoklastik vaskülitte

postkapiller venül ve kapiller tutulumu, mikroskobik

PAN'da ise küçük arter ve arteriol tutulumu vardır.

Klasik PAN'da ana visseral arterler etkilenir ve

karakteristik olarak pseudoanevrizma görülür. ANCA

mikroskobik PAN'lı hastaların %70'nde pozitif

bulunmuştur. Klasik PAN'da ANCA pozitifliği bu

oranda yüksek değildir. Solunum sistemi tutulumu,

nefrit ve diğer organ tutulumu ile giden WS en fazla

atipik klinik prezantasyon gösteren grupdur. WG tanısı

için granülomatöz inflamasyonun gösterilmesi

gerekmektedir. Bazı pANCA pozitif olan hastalarda

nongranülomatöz respiratuar sistem vasküliti

görülebilmektedir. Churg Straus Sendromu (CSS)

diğerlerinden ayıran en önemli bulgu eozinofıli ve

astımdır. En önemli patolojik fark infiltratların içindeki

çok sayıda eozinofillerdir (2,12-15).

ANCA pozitif vaskülitlerde; aynı klinik ve

patolojik bulgular farklı diagnostik kategoride bulunur.

Tutulan damarın tümünde patolojik inceleme yapmak

mümkün olmadığı için bazı lezyonlar atlanabilir. Zaman

içinde aynı hastada vaskülit klinik bulguları değişebilir.

Bu nedenle kesin sınıflandırma yapmak oldukça güçtür.

ANCA testlerinin yaygın kullanımıyla birçok

hastalıkta pozitif sonuç elde edilmiştir. Good pasture

sendromu, IgA nefropatisi, Henoch Schönlein

Purpurası, akut interstisiyel nefrit, akut post

streptokoksik glomerulonefrit, Kawasaki, polikondritis,

SLE, Romatoid artrit, atriyal mixoma, bakteriyel

endokardit, AİDS, ülseratif kolit, primer sklerozan

kolanjit de ANCA pozitifliği saptanmıştır (2,14,15).

Sonuç olarak: ANCA(+)'liğinin Wegener

Granülomatozunda %95, sistemik vaskülitlerde %84

sensivitesi ile tanı açısından önemli yeri yardır. Relaps

olmadan önce ANCA titresinin yükselmesi relapsların

önceden farkedilebilmesi açısından önemlidir. ANCA

tayini primer nekrotizan kresentik glomerülonefritlerin

tanı ve izleminde \apılması gereken önemli bir tetkiktir.

Ancak ANCA pozitifliği histolojik tanının yerini

almamalıdır.

KAYNAKLAR

1. Lesavre P. ANCA; Diversity and Clinical Applications.

Advances in Nephrology, 1993; 22: 237-267.

2. Wolfgang L. ANCA Associated Vasculitis

Immunological and Clinical Aspects, New York, Gross

Plenum Press, 1993.

3. Cameron J.S. New Horizons in Renal Vasculitis.

Klinische Wochen Schriyt. 1991; 69: 536-555.

4. Falk R.J. ANCA Assosiated Renal Disease. Kidney Int.

1990;38:998-1010.

5. Jenette C. ANCA assosiated disease. A pathologist's

perspective. Am J Kid Dis. 1991; 18: 164-170.

6. De Demme A.R. ANCA assosiated disease A

pulmonologist's perspective Am J Kid Dis. 1991; 18:

180-183.

7. Nakabayashi R. ANCA associated mild proliferative

necrotizing glomerillonefritis. Clin Nephrol 1993; 40:

265-269.

8. Kallenburg CGM. Diversity of antigens recognized by

ANCA's This of clinical relevance? Nephrol Dial

Transplant. 1994: 9; 228-229.

9. Kelley N, Harris E. Textbook of Rheumotology. W B

Sounders Company USA. 1993.

10. Gross WL, Schmilt WH. Immunobiological Aspects,

Klinische Wochen Schriyt. 1991; 6: 556-558.

11. Brian E, Jenette C. The pathogenic role of ANCA. Am

J Kid Dis. 1991; 18: 188-195.

12. Jenette C, Fark R. ANCA assosiated vasculitis.

Diagnostic Classification. Am J Kid Dis. 1991; 18: 184-

187.

13. Lockwood M.: ANCA's the Nephrologist perspective.

Am J Kid Dis. 1991: 18; 2; 171-174.

14. Savigo AJ. ANCA's in Rheumotoid artrit. Clin Ex

Immunol 1991:86:92-98.

15. Saulsbruy F. Ig A ANCA in HSP Am J Nephrol 1991;

11:295-300.

4