biyokimyasal tanımı, ateroskleroz patogenezindeki rolü, biyokimyasal belirteç olarak önemi ve özellikleri,risk faktörü olarak klinik önemi ve ölçüm yöntemleri.
Ateroskleroz
Büyük elastik arterlerin intimasını tutan,kronik progresif multifokal bir hastalıktır.
Robins Patoloji
Damar duvarının hasarlanmaya verdiği yanıtla karakterize sistemik bir hastalıktır.
Ateroskleroz başlıca kardiyovasküler hastalıklara yol açar.
Kardiyovasküler hastalıklar
Kardiyak ölümler (MI) ve inme (Stroke)
Plak yapısı bozulunca trombus
TANI
Yeni Risk Faktörleri
Homosistein
Fibrinojen
Lp(a)
CRP
LP-PLA2 (lipoprotein fosfolipaz A 2)
Lipoprotein Fosfolipaz A2
Bilinen RİSK faktörleri ne derece yeterli?
Geleneksel kardiyovasküler risk değerlendirmesi hastaların % 50 sini açıklayabiliyor.
Yüksek riskli hastaları tespit etmede daha etkili yöntemlere ihtiyaç duyuluyor.
Bugün ateroskleroza yaklaşım,
Klinik semptomların şiddetli stenozlu hastalarda oluştuğu fokal hastalıktan,
Endotel disfonksiyonu,plak inflamasyonu ile karakterize ve sonuçta subcritik stenozlu hastalarda rüptür ve tromboza yol açan sistemik bir hastalık olduğu yönüne doğru kaymaya başlamştır.
İnflamsyonun mareklarının önem kazanması DR paul Ridker in hs CRP yi LDL düzeyi kontrol altında tutulan koroner arter hastalarında risk tahmininde kullanılabileceğini göstermesi ile başlamıştır.
BU alandaki ikinci araştırılan marker ise
LP-PLA 2 dir.
Palk inflamasyonunun azaltılması ve plak stabilitesinin artırılması daha çok önem kazanmıştır.
Palk inflamasyonunun azaltılması ve plak stabilitesinin artırılması daha çok önem kazanmıştır.
LP PLA 2 ise plak inflamasyonunda ve rüptür-eğilimli plak oluşumuda spesifik bir biyomarker olduğu düşünülüyor.
Geleneksel risk faktörleri ,lipid ölçümleri ve vasküler görüntüleme teknikleri arterial duvarda iskemik atak oluşma riskini direk olarak gösterememektedirler.
LP-PLA2 vasküler inflamasyon endotelyal disfonksiyon ve rüptür eğilimli plak oluşumunda artma ile karakterize olan aterosklerotik hastalık aktivitesi yüksek hastaları göstermede ek bilgi sağlayabilir.
Phospholipases A2 enzimatik aktiviteye sahip bir protein ailesindir.
Lp-PLA2 nin proaterojenik süreçte anahtar mediatör olduğu düşünülüyor.
Framingham risk skorlaması düşük risikli olarak tanımladığı birçok hastada gelişen KAH nı tanımlamada yetersiz.
Adult treatment panel 3 (ATN-3)
major kardiyovasküler risk faktörlerinin CAH riskinin ancak yarısını tespit edebileceğini belirtiyor.
Kolesterol izleminin kısıtlamaları
Koroner arter hastalığının önelenmesinde köşe taşı kolestetrol tedavisidir.
NCEP (national cholesterol education program)
26 yılllık framingham kalp çalışmasının şimdiye kadar ki verileri total kolesterol verileri tek başına ancak % 50 sini tespit edebilmekte.
Mı geçiren hastaların % 80 inide total kolesterol düzeyleri ve ortalama LDL değerleri MI geçirmeyen hastalarla yakın bulunuyor.
Yüksek LDL düzeyleri aterosklerozu hızlandırdırğı kesin olarak biliiyor.
Yine hiperlipidemi aterosklerozu dekadlar boyunca ilerletiyor.
Yüksek LDL düzeyleri , aterosklerotik plağın ne derece ilerlemiş veya inflame olmuş olduğu hakkında bilgi vermez.
LDL tekbaşına KAH sebep olmaz.
LDL ve LP-PLA2
GAZi çalışması
Small dense LDL ve elektronegatif LDL partikülleri üzerinde fosfolipaz A2 nindaha fazla oluduğunu göstermişlerdir.
Elektronegatif LDL endotel için toksiktir.(oksde lipid komponentleri nedeniyle) ve artmış aterosklerozla ilişkilidir.
Lp(a) ve LP-PLA2
Bruneck-İTAly çalışması
40- 79 yaş arası 765 hastayı içeren 10 yıllık çalışma sonucunda,MI stroke ve KV atak açısından izlenen bu hastalarda, Lp(a) nın oksidize fosfolipidler için tuzak rolu oynadığı ve aynı hasta grubunda LP PLA A2 nin de artıığı ve hastalarda KV atak açısından 4 kat bir artış olduğu saptanmış.
Endotel disfonksiyon Rüptür eğilimli plaklar
Daha stenotik lezyonların daha küçük lipid core ve daha kalın fibroz kapsulu olan ları hastalarda sıklıkl anjina denilen tabloya yol açtğı iyi biliniyor ve bunlar görüntüleme teknikleri ile gösterilebiliyor ve tedavi edilebiliyor.
Ancak asemptomatik ve daha hafif stenotik lezyonların hastalarda potansiyel olarak daha ölümcül olduğu gösterilmiştir.
Bu lezyonlar geniş lipid core ve ince fibröz kapsül ve daha fazla inflamasyon ile karakterizedir.
Minimal stenozu olan hastaların hangisinin daha gelişmiş plaklara sahip olduğunu anlamak için endotel disfonksiyonu ölçülebiliyor.
Vazokonstriktif ajan(asetilkolin) koroner artere veriliyor ve damarın refleksif dilatasyonu ölçülüyor.
Birçok çalışmada ED ölçümünün koroner olay geçirme ve stroke ile arasında güçlü bir ilişki olduğu ve ED nun bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir.
Özetle düşük derecede stenozu olan bir çok hasta göreceli olarak yüksek aterosklerotik hastalık aktivitesine sahip olabilir.
Hastalar stress testlerinde veya görüntüleme teknikleri(anjiyografi) ile normal veya minimal stenoza sahip görülebilirler ancak hala yüksek riskli grupta olabilirler!!!
İnce fibröz kapsul görüntülenebilir mi?
Rüptür-eğilimli plaklardaki anahtar nokta ince fbröz kapsul.< 65 Mikrometre.
Bugün kullanılan yaygın görüntüleme teknikleri ile mümkün değil.
Optik kohorens tomografi ile mümkün
İnvaziv ve yaygın değil.
Non-invaziv ve tekrarlanabilirliği yüksek testlere ihtiyaç var.
Rüptrü eğilimli plak ve LP-PLA2 ilişkisi
Kolodgie çalışması
LP-PLA2 nin göreceli olarak rüptür-eğilimli veya rüptüre olmuş plakların nekrotik çekirdeğinde ve makrofajlarında, lP-PLA 2 ye özgü boyalar kullanıldığında daha koyu boyanma gösterdiğini saptamışlardır.
LP PLA2 bu yönüyle rüptür eğilimli plakları göstermede bir marker olabilir.
LP_PLA2 risk markırı mı? – risk faktörü mü?
LP-PLA2 sistemik inflamasyonun aksine ,vasküler inflamasyon için spesifiktir.
Düşük biyolojik varyasyon ve ve plak inflamasyonunun patogenezinde direk rol oynaması diğer iki önemli özelliğidir.
30 hasta minimal aterosklerotik stenozu olan hasta,koroner arter girişinden alınan kan örnekleri ile koroner dolaşımın venöz kısmından alınan kan örnekleri arasındaki LP pla 2 farkı ve bu enzimin ürünü olan lyso PC ölçülmüş aradaki ileişki gösterilmiştir.
Aterosklerozlu damarlarda ateroskleroz olmayanlara göre net lp pla2 üretiminde artış mevcuttu.
Lp pla2 aterosklerozun erken evrelerinde belirleyici olabiliyor.
CRP de ise ilişki yoktu.
CRP nin sistemik inflamatuar markırı olup damar spesifitesinin olmadığı yönüyle LPpla2 nin gerisinde olduğunu göstermiştir.
Aynı hastalarda ED nuna göre kategorize edildiklerinde ise
ED olanlarda net lysoPC düzeyi (87 ng/dakika) iken ED olmayanlarda net üretim -590 ng/dakika gibi düşük düzeyde kalmıştır.
Net Lyco PC düzeyi ile ED derecesi ile güçlü korelasyona sahiptir.
Lyco PC etki mekanizması
1-endotel nitrikoksit düzyini düşürür.
2-oksidativ stresi artırır.
3-endotel hücre apopitozisini indükler
4-endotel hücre migrasyonunu dolayısıyla hasar tamirini engeller.
Sonuç;erken aterosklerotik plaklar LP-PLA2 üretir ve bu da LysoPC aracılığı ile inflamasyonu tetikler.
Ancak in vivo olarak belirgin şekilde intimada yerleşmiş olan makrofajlar ve trombositelr tarafından üretildiği gösterilmiştir.
LP pla 2 nin lokal olarak aterosklerotik plak içinde üretiliyor olması vasküler spesifitesinin sistemik inflamasyon markırlarından daha fazla olduğunu göstermiştir.
Endotel disfonksiyon ve lP_PLA2 ilişkisi
Yang çalışması
172 hasta stenoz >%30 olan ED açısından değerlendrilimiş.
>240 ng/ml LP PLA2 düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı 3.3 odd oranı ile ED ile ilişkili bulunmuş.ancak diğer lipidler ED açısından aynı derecede anlamlı bir öneme sahip olmadıkları gösterilmiş.
LP-PLA2 ED nu göstermesi açısından diğerlerinden bağımsız bir risk faktörüdür.
Primer korunma ve lpPLA 2 nin risk değerlendirmesindeki önemi
Relatif risk: lpPLA2 düzeyindeki 1 SD luk değişime göre
HAZARD/odds oranları ise en düşük LPpla2 düzeyine karşılık en yüksek LPpla2 düzeyinin oranı olarak ele alınmış
Garza et al
Meta analizinde 14 prospektif epidemiyolojik çalışmada 20 bin hastanın verileri toplandı.
lP PLA2 kardiyovasküler olaylar için bağımsız bir risk faktörü olduğu sonucuna varıldı.
Risk oranı;1.86 (%95 CI 1.47-2.34)
RR ;1.21 (%95 CI 1.11-1.32)
LPPLA2 nin risk tahmini geleneksel KVH risk faktörlerine göre düzeltildikten sonra bile çok az değişmiştir.
Metabolik sendrom ve LP-PLA2
Metabolik sendromlu hastalar büyük oranada oksidan sterss ve inflamasyona sahip oldukları biliniyor.
Özellikle viseral yağ dokudaki adipositlerin inflamatuar sitokin ürettiği ve bunlarında sonradan hepatik c-reaktif protein üretimini tetiklediği biliniyor.
Atrmış ,imflamatuar cevap sonucu anjitensinojen atrışı da bilinen bir gerçek.
Tüm bunlar hastada kan basıncını yükseltir ve dengeyi preoksidant lehine bozar.
LPPLA2 her iki durumdan da bağımsız olarak yükselen bir markerdir.
Yaş, sigara içme,kan basıncı ED la ilişkli olsa da plak stabilitesini tahmin etmede çok kaba bir tahminde bulunabilirler.
LP-PLA2 ise aterosklerotik hastalık aktivitesi hakkında geleneksel risk faktörlerinden bağımsız ve ve spesifik birmarkerdir.(heart study nad malmo diet and canser study)
LP-PLA2 hastalık aktivitesi (plak stabilitesi) hakında bilgi verebilir mi?
LP pLA 2 testinin klinik laboratuvar açısından karakteristik özellikleri
Aterosklerotik hastalık aktivitesini gösterecek biyomarkerin yüksek speisifiteye ve düşük biyolojik varyasyona sahip olması beklenir.
Çoğu inflamatuar markerlar,infeksiyon ;romaolojik hastalıklar,inflamasyonlar ve insülin rezistansında artmış olarak bulunur.
LPPLA 2 ise diğer inflamatuar markerlarla kıyaslandığında düşük biyolojik varyasyona ve yüksek spesifiteye sahiptir.
Wolfret çalışması
Genç ve sağlıklı bireylede sistemik inflamasyon bulunabildiği halde (CRP düzeyleri>3 mg/L),LPPLA2 artışı nispeten çok daha azdı.
aynı 47 hastadan kan örnekleri 4 hafta boyunca 7 ayrı zamanda alındı.
Varyasyon katsayısı % 10 iken,CRP için bu oran %42.6 idi.
İstatiksel değerlendirmeler
Klinik olarak kullanışlı bir biyomarkerin risk değerlendirmesinde geleneksel markerlere üstünüğünün araştırılması önemli bir tartışma konusu olmuş.
Aynı markerın screening-test olarak değerlendirilip değerlendirlemeyeceği de ayrı bir tartışma ve araştırma konusu olmuş.
Eğri altındaki alanın değerlendirilmesi ile bir testin scorunun vakalara göre kontrollere göre ne oranda yüksek olduğunu gösteren analizler,
C istatistiği olarak da bir testin < 0.5 olması değersizliğini , 1 olması ise mükemmeliğini gösteriyor..
Women’s heart study
C istatistiğinde tek başına 0.70 değeri oluşturmuş.
Anlamı;kardiyovasküler olayların % 70 inde yaşın yüksek olduğu.
LDL eklendiğinde ise bu oran 0.71
C istatistiğini izlem populasyonunda tek başına yaş ın yaptığı değerin üztüne çıkarmak zor görünüyor.
Framingham çalışmasında 10 yeni biyomarkerla yapılan izlemde yaş ve cinsiyet birlikte 0.75 değerini oluşturmuş.
Diğer geleneksel risk faktörleri eklendiğinde bu oran 0.80 oluyor.
0 ve ya 1 risk içeren düşük riskli hastaları değerlendirmede neden yetersiz olduğunu gösteriyor.
Orta ve yüksek riskli gruplarda ise troponin,nt pro BNP ve LP PLA2 faktörleri c istatistiğinde önemli bir artış sağlıyorlar.
LP-PLA2 için cut point
Mayo obstent count ve NOBİS 2 çalışmaları cut point belirlemede önemli somuçlara ulaşmış.
Her iki çalışmada da orta tertilte kardiyovasküler olaylarda dik bir yükseliş görüldüğünü göstermişlerdir.
2 ve 3 . Tertilde ki HR oarnları ise birbirine yakındır.
LP PLA’ için Risk değerlendirmesinde önerilen cut-point 235ng/ml. Bu değere sahip hastaların orta riskli gruptan yüksek riskli gruba alınmasını ve o şekilde tedavi edilmesini öneriyor.
>225 ng/ml değerleri kullanılan modelden bağımsız olarak artmış mortalite ile ilişkilidir.
<200 ng/ml düşük risk
200 – 235 asrası orta derecde yüksek
>235 ng/ml yüksek risk olarak kabul edilebilir.
LP-PLA düzeyleri düşürülebilir mi?
Kardiyovasküler olayları azalttığı iyi bilinen Lipid düşürücü ilaçlar Lp-PLA2 düzeylerini de düşürmektedir.sebeb sonuç ilişikis henüz bilinmiyor.
Fenofibrate ve omega 3 yağ asitleri ve bunların statinlerle kombinasyonu LP-PLA2 düzeylerini düşürdüğü biliniyor.
SHİ çalışması
Lp PLA 2 nin aterroskleroz oluşumunu engellemedeki rolunu gösteren çalışması.
Azetidinonun LPpla2 enzim aktivitesini 14 günlük tedavi sürecinde % 80 oranda inhibe ettiği gösterilmiş.
İnsan lökositlerri üzerinde yapılan bu çalışmada
İl-6 il-1b ve TNF düzeyleri ortama oksidize-ldl eklendiğinde artmıştır.
Ancak normal LDL eklendiğinde artma olmamış.
Ancak ortama birlikte azetidinon eklendiğinde sitokin üretimi hem de lyso-PC düzeyleri artma olmamıştır.
Lp pla ölçümü
diaDexus PLAC test ;iki monoklonal antikor kullanan sandwich enzyme immunoassay prensibine göre yapılır.
Hem kardiyovasküler hastalıklarda hem de stroke da Orta ve yüksek derecde riskli hastların bir ileri risk kategorisine alınıp yeniden değerlendirilmesinde önemli bir gösterge olarak kullanılabilir.
Tedavi edilen hastalarda LPPLA2 düzeyleri hala yüksekse tedavi planlanmasında daha agresif tedavilerin seçilmesinde yol gösterici olabilir.
Düşük riskli hastalar ya da toplum taramasında kullanılmasının klinik faydası yoktur.
Düşük LPpla2 düzeyleri hastanın tedavisinin optimal düzeye ulaştığının veya düşük risk taşıdığının göstergesi olarak kullanılabilir.
Patogenezdeki rolü , klinik çalışmalarla gösterilen yüksk spesifite ve düşük biyolojik varyasyonu,ucuz ve non invaaziv oluşu ile LP-PLA2 gelecek vaadeden bir biyomarkırdir.
