Dr. Kenan ateş İMMÜnglobüLİn a nefropatiSİ Epidemiyoloji

Dr. Kenan ATEŞ
İMMÜNGLOBÜLİN A NEFROPATİSİ
Epidemiyoloji

İlk olarak Berger tarafından tanımlanmış olan immünglobülin A (IgA) nefropatisinin en sık görülen glomerüler hastalık olduğu düşünülmektedir. Klasik olarak mezangiumda IgA birikimi ile birlikte asemptomatik mikroskobik hematüri veya tekrarlayan makroskobik hematüri atakları ile karakterizedir, ancak glomerüler hastalık klinik sendromlarının tümü ile seyredebilir. Sıklıkla idyopatik olmakla beraber, çeşitli hastalıklara bağlı sekonder IgA nefropatisi gelişebilir (Tablo 1). Ancak, sekonder olguların çoğu subklinik seyreder.

Hastalık her yaş grubundan bireyi etkilemekle beraber, insidansı ikinci ve üçüncü dekatlarda pik yapar. Erkeklerde daha sık, siyah ırkta ise daha az görülür. Özellikle 6q22-23 lokusu ile ilişkili IgA nefropatisinin ailesel formları tanımlanmıştır ve bu olgularda prognoz sporadik olanlardan daha kötüdür. IgA nefropatisinin prevalansında coğrafik farklılıklar vardır. Primer glomerülonefritler içindeki prevalansı Asya ve Pasifik ülkelerinde % 30 ve güney Avrupa’da % 20 iken, kuzey Avrupa ve Amerika’da % 10 gibi düşüktür. Önceleri prevalansdaki değişkenliğin kısmen asemptomatik mikroskobik hematürinin tanısındaki veya renal biyopsi sıklığındaki bölgesel yaklaşım farklılıklarına bağlı olduğu ileri sürülmüştür. Ancak, nefrolojide klinik bakımın daha uniform hale gelmesi ile prevalansdaki varyasyonun ırksal gruplar arasındaki gerçek farklılıkları yansıtmasının daha olası olduğu anlaşılmıştır.
Patogenez

İmmünflöresan mikroskobideki karakteristik mezangial alanda granüler IgA ve C3 birikimi, hastalığın alternatif yolla kompleman aktivasyonuna yol açan dolaşan immün komplekslerin birikiminden kaynaklandığını düşündürmektedir.

IgA nefropatili hastalarda serumda normalde hakim olan monomerik formun aksine polimerik IgA1 artmıştır ve glomerüllerde biriken IgA’da daha çok polimerik IgA1’dir. Polimerik IgA1’in mukozal immün sistemden kaynaklanması ve bazı olgularda IgA nefropatisinin solunum yolu veya gastrointestinal sistemi etkileyen hastalıklarla ilişkisi, IgA nefropatisinin mukozal immün sistemin bir hastalığı olduğu görüşünün ileri sürülmesine yol açmıştır. Bazı hastalarda hematüri ataklarının üst solunum yolu veya gastrointestinal infeksiyonları izleyerek ortaya çıkması ve hastaların serumunda değişik diyet antijenlerine ve infeksiyöz ajanlara karşı antikorların saptanabilmesi bu görüşü desteklemektedir. Fakat günümüzde artmış polimerik IgA1 sentezinin mukozalardan değil, sistemik dolaşımdan ve kemik iliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Ayrıca, hastaların sadece bir kısmında orta düzeyde IgA artışının hastalıktan sorumlu olamayacağı aşikardır.

Bu nedenle, hastalıktan IgA’daki kantitatif anormalliklerin değil de, IgA molekülünün kendisindeki bozuklukların sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür. IgA1 molekülünün ağır zincirinin bağlantı bölgesindeki galaktozilasyon, muhtemelen B lenfositlerde galaktozilasyondan sorumlu enzim olan beta-1,3-galaktosiltransferaz aktivitesinin azalması nedeniyle bozulmuştur. Mukozal immünitedeki genetik veya edinsel regülasyon anormalliği sonucu çok sayıda çevresel antijene (bakteriler, viruslar, besin proteinleri) maruz kalan B hücreleri aşırı miktarda defektif galaktozilasyonlu polimerik IgA1 molekülü sentezlerler. Sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında IgA1’in bağlantı bölgesinin daha az terminal galaktoz içermesi şeklindeki bu bozukluk sonucu IgA1 molekülüne karşı otoantikorlar gelişir ve defektif molekül yapısı nedeniyle karaciğerde dolaşımdan temizlenmesi azalmış dolaşan immün kompleksler oluşur. Bu değişmiş galaktozilasyon, aynı zamanda polimerik IgA1’in böbrek mezangial hücrelere bağlanmasını da arttırır ve sitokinler, kemokinler ve büyüme faktörü gibi çok sayıda aracıyı indükler. Alternatif kompleman yolu aktive olur ve immün kompleks aracılı hasar gelişir. Mezangial hücrelerde IgA içeren immün kompleksler için reseptör bulunduğu saptanmıştır. İlave olarak, IgA1 içeren immün kompleksler mezangial hücrelerde proliferasyona da neden olurlar.

Patoloji

IgA nefropatisi ışık mikroskobik görünüm olarak proliferatif bir glomerülonefrite yol açmakla beraber, histolojik incelemede oldukça değişken lezyonlar saptanabilir. En sık görülen histopatolojik lezyon fokal veya diffüz mezangioproliferatif glomerülonefrittir, seyrek olarak glomerüller minimal değişiklik hastalığı gibi normal bulunabilir veya aşikar kresentik glomerülonefrit saptanabilir. Glomerüler kapillerler içinde lökositlerin varlığı değişken bir özelliktir, özellikle şiddetli olgularda görülebilir. Yine, şiddetli olgularda fokal nekroz alanları eşlik edebilir. Mezangial genişleme hücre proliferasyonu, matriks birikimi veya her ikisinin sonucu olabilir. Fokal proliferatif lezyonların iyileşmesi fokal segmental skleroza yol açabilir.

IgA nefropatisi tanısı immünflöresan mikroskobide IgG ve IgM’ye göre daha belirgin mezangial IgA birikimlerinin gösterilmesi ile konulur. IgA birikimine daha az şiddette IgM (% 80-85), IgG (% 60) ve C3 (% 90-100) birikimleri eşlik eder, erken kompleman bileşenleri genellikle yoktur. İmmün birikimler seyrek olarak glomerüler kapiller duvarda da saptanabilir, bunun kötü prognostik bir özellik olduğuna inanılmaktadır. Diğer glomerüler immün kompleks hastalıklarının aksine, IgA nefropatisinde immün birikimler kappaya göre lambda hafif zincirler için daha yoğun boyanır. Elektron mikroskobi, mezangiumda elektron yoğun depozitlerin varlığını doğrular.
Klinik Seyir

Hastaların yaklaşık % 40-50’sinde bir üst solunum yolu veya daha seyrek olarak gastrointestinal veya üriner infeksiyondan 1-3 gün sonra ortaya çıkan makroskobik hematüri atakları şekilde klinik seyir görülür. Makroskobik hematüriye sistiti düşündürecek şekilde disüri ile halsizlik, güçsüzlük, kas ağrısı, ateş, karın veya yan ağrısı gibi semptomlar da eşlik edebilir. Hematüri tipik olarak birkaç gün devam eder ve daha sonra geriler, birkaç ay sonra tekrarlar. Ataklar arasında idrar analizi genellikle normaldir. Makroskobik hematüri atakları sırasında, muhtemelen tübüler toksik etkiye bağlı olarak bazen geçici bir akut böbrek yetmezliği görülebilir. Olguların % 30-40’ı ise proteinüri ile beraber veya proteinüri olmaksızın sadece mikroskobik hematüri ile seyreder ve bu olgularda hipertansiyon daha sıktır. Bu hastaların yaklaşık % 25’inde aralıklı makroskobik hematüri atakları görülür, ancak ataklar arasında hematüri ve proteinüri devam eder. Tekrarlayan makroskobik hematüri atakları şeklindeki seyir daha çok çocuk ve genç erişkinlerde, persistan mikroskobik hematüri ise erişkinlerde görülür. Sık görülen bu iki klinik seyir dışında hastalık olguların % 10’unda nefrotik sendrom, % 5-10’unda akut nefritik sendrom ve nadiren hızlı ilerleyen glomerülonefritle de kendini gösterebilir. Nefrotik sendromla seyreden olgularda sıklıkla minimal değişiklik hastalığı gibi böbrekte anlamlı patoloji saptanmaz.

Klinik ve laboratuvar kanıtlar Henoch-Schölein purpurası ile IgA nefropatisi arasında yakın benzerlikler olduğunu düşündürmektedir. Böbrekte aynı ışık ve immünflörsan ikroskobi bulgularına yol açan Henoch-Schönlein purpurası, IgA nefropatisinin sistemik formu olarak da düşünülebilir.

IgA nefropatisi nisbeten benign seyirli bir hastalıktır ve hastaların çoğunda renal fonksiyon dekadlar boyunca normal kalır. Ancak, 20 yıllık izlemde olguların % 15-40’ında son dönem böbrek yetmezliğine yavaş progresyon görülür. Hastaların az bir kısmında ise hızla son dönem böbrek yetmezliği ile sonuçlanan fulminan bir seyir görülür. İleri yaş, günde 1 gram üzerinde proteinüri, hipertansiyon, glomerüler filtrasyon hızında (GFH) azalma, asemptomatik mikroskobik hematüri şeklinde klinik seyir, erkek cinsiyet ve biyopside glomerülosklerozla birlikte belirgin kronik tübülointerstisyel değişiklikler kötü prognostik faktörlerdir.

Gebelik, özellikle kontrolsüz hipertansiyon ve GFH’nda azalma yoksa iyi tolere edilir. IgA nefropatisinin transplante böbrekte rekürrensi sıktır, ancak olguların sadece % 15’inde klinik hastalık ortaya çıkar ve greft kaybı seyrektir.
Laboratuvar Bulguları

IgA nefropatisi için tanı koydurucu spesifik bir serolojik test yoktur. Hastaların yaklaşık yarısında serum IgA düzeyinde hafif-orta derecede artış gözlenir, ancak bunun tanısal bir değeri yoktur. Ayrıca, serum IgA düzeyi ile hastalığın klinik seyri arasında herhangi bir ilişki yoktur. Önceleri dolaşımda IgA-fibronektin komplekslerinin saptanmasının hastalık için tanısal olduğu düşünülmüştür, ancak bunun klinik önemi kanıtlanamamıştır. Dolaşımda polimerik IgA ve IgA içeren immün kompleksler saptanabilir ve immün kompleks düzeyinde hastalığın klinik aktiviyesiyle ilişkili değişiklikler gözlenebilir, ancak bunlar da IgA nefropatisi için patognomonik değildir. Alternatif yolla kompleman aktvivasyonunun hastalığın patogenezine katkıda bulunmasına rağmen, serum kompleman düzeyleri sıklıkla normal bulunur.

Bazı hastalarda glomerüler bazal membran, mezangium ve glomerüler endotelyal hücrelere karşı antikorlar saptanır. Ayrıca herpes, hemofilus parainfluenza gibi patojenlere, sığır serum proteini, soya proteini ve gluten gibi gıdalara karşı da antikorlar tespit edilebilir. Hastaların yaklaşık % 50’sinde IgA romatoid faktör pozitif bulunur, bunun patogenetik sürece katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.

IgA nefropatili hastalara yapılan deri biyopsilerinin immünflöresan incelenmesinde dermal kapillerlerde sıklıkla IgA birikimleri saptanır. Ancak, duyarlılık ve özgüllüğündeki geniş oynamalar nedeniyle yaygın olarak kullanılan bir tanısal test olarak kabul görmemiştir.

Tedavi

IgA nefropatisinin patogenezi tam olarak bilinmediğinden, tedavisi için kesin önerilerde bulunmak güçtür. Hem çeşitli glomerüler hastalıklı bireyleri içeren büyük çalışmalar, hem de IgA nefropatili hastalarda yapılan nisbeten küçük ölçekli çalışmalar proteinüriyi azaltmak ve GFH’ndaki ilerleyici kaybı engellemek için anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin ve anjiotensin reseptör blokerlerinin yararını desteklemiştir. Özellikle anlamlı proteinürisi olan hipertansif hastalarda bu ajanların kombinasyonu da düşünülebilir.

İmmünsüpresif tedavi ile ilgili sonuçlar çelişkilidir. Başlangıçta etkisiz olduğu düşünülmekle beraber, son zamanlardaki çalışmalar proteinürisi günde 1 gramın üzerinde olan normal renal fonksiyonlu olgularda 6 aylık kortikosteroid tedavisinin yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Son zamanlarda yapılan bir meta-analiz de, kortikosteroidlerin böbrek fonksiyonunu koruma bakımından yararını desteklemiştir. İlerleyici seyir gözlenen hastalarda kortikosteroidlerle kombine olarak siklofosfamid, azatioprin veya mikofenolat mofetil gibi ajanlar denenebilir, ancak sonuçlar çelişkilidir. Yaygın kresentik glomerülonefritli hastalarda yüksek doz steroid ve/veya siklofosfamid ile birlikte plazmaferez denenebilir, ancak sonuçlar çok yüz güldürücü değildir. İmmünsüpresif tedavinin en etkili olduğu olgular ise nefrotik sendromla seyreden ve biyopside minimal lezyonlar saptanan hastalardır. Bu olgular, tıpkı primer minimal değişiklik hastalığı gibi kortikosteroid tedavisine oldukça iyi yanıt verir.

IgA nefropatisinin patogenezinde mukozal IgA yapımının anormal antijenik stimülasyonu ve daha sonra glomerüllerde immün kompleks birikiminin rolü olduğu düşünüldüğünden, antijenik stimülasyonu önlemek ve IgA düzeyini azaltmak amacıyla doksisiklin gibi geniş spektrumlu antibiyotikler, tonsillektomi, diyet maniplasyonları (glutensiz, yumurta veya et içermeyen gibi) ve sodyum kromoglikat, fenitoin gibi ajanlar denenmiştir. Küçük ölçekli bazı çalışmalarda yararlı etkiler gösterilmiş olmak beraber, çalışmaların kalitesi ve çelişkili sonuçlar kesin önerilerde bulunmayı güçleştirmektedir. Bazı retrospektif çalışmalarda, özellikle yüksek doz steroid tedavisi ile birlikte uygulandığında tonsillektominin yararlı olabileceği ileri sürülmüştür. Ancak, tonsillektomiye ait sonuçlar çarpıcı olmadığında, daha çok tekrarlayan tonsillit atağı olan hastalara önerilir.

Bazı çalışmalarda yüksek doz (12 gr/gün) omega-3 yağ asiti tedavisinin proteinüriyi azaltıcı ve GFH’nı koruyucu etkileri gösterildiğinden, özellikle proteinürisi fazla ve GFH düşük olgularda denenebilir. Ancak, yapılan meta-analizlerde etkinin sadece minimal olduğu ve daha çok proteinürisi fazla olgularda ortaya çıktığı bildirilmiştir.

Tablo 1. IgA nefroptisinin nedenleri.

Primer IgA nefropatisi

Sekonder IgA nefropatisi

Henoch-Schönlein purpurası

HIV infeksiyonu

Toksoplazmozis

Seronegatif spondiloartropati

Ankilozan spondilit

Reiter sendromu

Celiac hastalığı

Gluten enteropatisi

Dermatitis herpetiformis

Crohn hastalığı

Karaciğer hastalığı

Alkolik siroz

Tümörler

Mikozis fungoides

Akciğer kanseri

Müsin salgılayan kanser

Siklik nötropeni

İmmün trombositopeni

Sklerit

Sicca sendromu