Эрадикационная терапия helicobacter pylori в условиях растущей антибиотикорезистентности

УДК:  616.36-092:579.835.12
ЭРАДИКАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ HELICOBACTER PYLORI В УСЛОВИЯХ РАСТУЩЕЙ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Г.Д. Фадеенко, К.А. Сытник

ГУ «Национальный институт терапии имени Л. Т. Малой НАМН Украины», Харьков
В статье приведены данные относительно антибиотикорезистентности H. pylori, к препаратам входящим в схемы эрадикационной терапии. Приведены данные относительно роли препаратов висмута в терапии инфекции H. pylori.

Ключевые слова: антибиотикорезистентность, H. pylori, препараты висмута.

В настоящее время антибиотикорезистентность H. pylori рассматривается как ведущий фактор, детерминирующий эффективность различных схем эрадикационной терапии [2, 5, 8, 19]. Уровень резистентности к Кларитромицину и Метронидазолу в популяции, как к основным компонентам схем эрадикационной терапии первой линии, является определяющим для выбора терапевтической стратегии. По результатам ряда исследований отмечено, что большую клиническую значимость имеет формирование резистентности к Кларитромицину в сравнении с устойчивостью к Метронидазолу [8, 10]. Опираясь на результаты данных исследований в консенсусе Маастрихт IV, рекомендован дифференцированный подход к назначению схем антихеликобактерной терапии в зависимости от показателя Кларитромициновой резистентности в популяции [11].

Подтверждают данные рекомендации и результаты метаанализа L. Fischbach и E. L. Evans (2007), включившего 93 исследования (табл. 1). Согласно полученным данным при резистентности H. pylori к Кларитромицину эффективность тройной терапии (ингибитор протонной помпы (ИПП) + Кларитромицин + Амоксициллин) снижается на 66,2% (95% ДИ: 58,2–74,2) [6].

Таблица 1. Снижение эффективности стандартных схем эрадикационной терапии в контексте резистентности к Кларитромицину и Метронидазолу.

Cхема эрадикационной терапии	Количество исследований	Количество пациентов	Снижение эффективности
ИПП+Кларитромицин+Амоксициллин	24	2556	66,2% (95%ДИ; 58,2-74,2%)
ИПП+Кларитромицин+Метронидазол	34	3128	35,4% (95% ДИ: 25,4-45,4%)
ИПП+Кларитромицин+Метронидазол	34	3128	18,7% (95% ДИ:13,4-24.0%)
ИПП +Амоксициллин +Метронидазол	24	1945	30% (95% ДИ: 21,8-38,2%)
ИПП+Тетрациклин+Метронидазол+ препарат висмута	16	899	14% (95% ДИ: 5,4-22,6%)
Примечание: подчеркивается препарат, к которому имеется резистентность

Необходимо отметить снижение эффективности на 35,4% (95% ДИ: 25,4–45,4) тройной терапии с Метронидазолом (ИПП + Кларитромицин + Метронидазол) при резистентности к Кларитромицину и на 18,7% (95% ДИ: 13,4–24,0) в случае резистентности к Метронидазолу. С другой стороны, в случае резистентности H. pylori к Метронидазолу наблюдается снижение эффективности стандартной квадротерапии (ИПП + Тетрациклин + Метронидазол + препарат висмута) на 14% (95% ДИ: 5,4–22,6) [6].

Отдельной проблемой стоящей перед гастроэнтерологами является появление и рост количества полирезистентных штаммов H. pylori [8, 12, 13]. Актуальность этой проблемы подтверждается тем, что частота неудачной эрадикационной терапии в случае полирезистентности превышает 65% [12].

Распространенность антибиотикорезистентности H. pylori

Согласно данным литературы распространенность резистентных штаммов H. pylori растет во всем мире [4, 8, 12, 13, 16]. В настоящее время отмечается формирование устойчивости H. pylori практически ко всем антибиктериальным препаратам,  использующихся в схемах эрадикационной терапии. Следует отметить, что наиболее остро проблема антибиотикорезистентности стоит в отношении препаратов первой линии эрадикационной терапии, а именно к Метронидазолу и Кларитромицину (рис. 1) [4].

Рисунок 1. Резистентность H. pylori к основным антибактериальным препаратам первой линии эрадикационной терапии в мире.

Общемировая тенденция роста резистентности H. pylori к Кларитромицину четко прослеживается и в странах Европы. За последние десятилетия общая резистентность к Кларитромицину в Европе возросла с 9% (1998) до 17,6% (2008–2009) [9, 14]. Наиболее высокие цифры резистентности к Кларитромицину зарегистрированы в Испании — 49,2% (95% ДИ: 38,7–58,2) и Японии — 40,7% (95% ДИ: 28,5–53,3), а низкие в Нидерландах — 0,8% (95% ДИ: 0,3–1,4), Швеции — 1,5% (95% ДИ: 0,1–2,8) и Малайзии — 2,1% (95% ДИ: 0,06–4,2) [4].

В отношении резистентности H. pylori к Метронидазолу карта мира выглядит несколько иначе: наиболее высокие показатели резистентности зарегистрированы в странах Африки— 92,4% (95% ДИ: 88,4–96,3), далее по убыванию: Америка — 44,1% (95% ДИ: 39,2–49,0), Азия — 37,1% (95% ДИ: 32,9–41,3) и Европа — 17,0% (95% ДИ: 15,5–18,5) [4].

Хотелось бы отметить, что резистентность H. pylori к другим антибактериальным препаратам, включенным в схемы эрадикационной терапии находится на низком уровне без тенденции к ее увеличению. Исследователями не было отмечено роста резистентности H. pylori к Амоксициллину [4, 10, 12, 15, 20]. Похожая динамика прослеживается и в отношении Тетрациклина. В Европе этот показатель составляет всего 2,1% (95% ДИ: 1,1–3,5), в Азии — 2,4% (95% ДИ: 1,0–3,8), а в Америке — 2,7% (95% ДИ: 1,1–4,4).

Резистентность H. pylori к антимикробным препаратам фторхинолонового ряда в Европе составляет 24,1% (95% ДИ: 20,7–27,4), что выше по сравнению со странами Азии, где этот же показатель составляет 11,6% (95% ДИ: 9,5–13,7).

Значение препаратов висмута

В настоящее время единственными препаратами используемыми в схемах эрадикации H. pylori, к которым не было отмечено развития резистентности являются препараты висмута. Данный факт может быть объяснен разнонаправленностью механизма действия солей висмута на H. pylori, в результате чего микроорганизм не может модифицировать все эффекторные цели висмута, а следовательно, сформировать устойчивость к его действию. Известно, что висмута трикалия дицитрат обладает выраженным прямым и опосредованным антихеликобактерным действием на H. pylori, что позволяет использовать данный препарат в схемах эрадикационной терапии H. pylori (рис. 2) [1, 3, 7, 17]. Важной особенность солей висмута является простота взаимодействия препарата с эпителиоцитами, что позволяет оказывать влияние в том числе на бактерии, находящиеся внутри клеток.

Рисунок 2. Механизм антихеликобактерного действия препаратов висмута

В настоящее время описан целый ряд эффектов солей висмута. Описана способность препарата образовывать хелатные соединения с белковым субстратом в виде защитной пленки на поверхности язв и эрозий на слизистой оболочке желудка тем самым ускоряя репаративные процессы в зоне повреждения [3, 17]. Известны и цитопротективные свойтва солей висмута, которые проявляются в результате стимуляции синтеза простагландинов группы Е, повышения выделения НСО3-мукоцитом в желудочную слизь, а также связывания пепсина [1, 17].

Хорошо изучены антиоксидантные свойства препаратов висмута. Соли висмута обладают способностью подавлять процессы перекисного окисления липидов, проявляя протективное действие на молекулы ДНК. Эта особенность препарата становится особенно актуальной с позиций канцеропревенции, так как альтерация молекул ДНК, лежит в основе мутаций, ассоциированных с неопластическими трансформациями тканей [21].

Применение препаратов висмута в настояшее время актуально как в схемах классической квадротерапии, так и при стандартной тройной терапии первой линии. Использование препаратов висмута в схемах эрадикационной терапии рекомендовано в клинических рекомендациях и унифицированных клинических протоколах оказания медицинской помощи утвержденных министерством здравоохранения Украины в 2014г. Данные рекомендации базируются на результатах исследований, продемонстрировавших увеличение эффективности эрадикации H. pylori при включении в схемы терапии препаратов висмута. В настоящее время в Украине рекомендовано использование квадротерапии терапии с включением препаратов висмута: терапия 2 линии ( ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки + коллоидный субцитрат висмута 120 мг 4 раза в сутки + метронидазол 500 мг 3 раза в сутки + тетрациклин 500 мг 4 раза в день при неэффективности терапий первой линии или резистентности к Кларитромицину. Эксперты акцентируют внимание на возможности продолжения терапии пациентов с НПВС ассоциированными язвами желудка после завершения эрадикационной терапии препаратами висмута в течение 14-28 недель в зависимости от локализации язвенного дефекта.

При рассмотрении роли препаратов висмута в преодолении антибиотикорезистентности H. pylori хочется отметить, что результаты исследований проведенных в 2010г. демонстрируют повышение эффективности эрадикации на 15,4% и потенциальное преодоление резистентности H. pylori к Кларитромицину в случае увеличения длительности использования стандартной тройной терапии с включением препарата висмута с 7 до 14 дней [18]. Следует отметить, что применение стандартной квадротерапии с препаратами висмута не привело к достоверному увеличению эффективности эрадикации при пролонгации терапии с 7 до 14 дней (83,5% и 87,7% соответственно (ITT; p > 0,05)) [21]. С учетом результатов данных исследований, можно сделать вывод о том, что повышение эффективности лечения инфекции H. pylori, при использовании препаратов висмута, может быть обусловлено преодолением резистентности микроорганизма к Кларитромицину, а включение препаратов висмута в схемы стандартной тройной терапии первой линии является обоснованным. Следует отметить, что в исследованиях, направленных на изучение свойств солей висмута и их эффективности в терапии инфекции H. pylori был использован оригинальный препарат, зарегистрированный в Украине под торговым названием Де-Нол.

Заключение

Таким образом, непрерывный рост резистентности H. pylori к антибактериальным препаратам является одной из ключевых проблем в современной гастроэнтерологии. Существующие в настоящее время рекомендации предполагают дифференцированный подход к выбору тактики лечения инфекции H. pylori  с учетом уровня резистентности к Кларитромицину. Доказанное повышение эффективности эрадикационной терапии при использовании солей висмута позволяет рекомендовать его включение в схемы эрадикационной терапии H. pylori, в том числе с целью преодоления антибиотикорезистентности.

Литература

1. 
   Bland M. V., Ismail S., Heinemann J. A., Keenan J. I. The action of bismuth against Helicobacter pylori mimics but is not caused by intracellular iron deprivation // Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48 (6): 1983–8.
   
2. 
   Castro-Fernández M., Vargas-Romero J. Infection with Helicobacter pylori. Prevalence, research and impact of antibiotic resistance // Rev Esp Enferm Dig. 2009; 101 (11): 743–756.
   
3. 
   Cun S., Li H., Ge R. et al. A histidine-rich and cysteine-rich metal-binding domain at the C terminus of heat shock protein A from Helicobacter pylori: implication for nickel homeostasis and bismuth susceptibility / J Biol Chem. 2008; 283 (22): 15142–15151.
   
4. 
   De Francesco V., Giorgio F., Hassan C. et al. Worldwide H. pylori antibiotic resistance: a systematic review // J Gastrointestin Liver Dis. 2010; 19 (4): 409–414.
   
5. 
   De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Helicobacter pylori therapy: Present and future // World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012; 3 (4): 68–73.
   
6. 
   Fischbach L., Evans E. L. Meta-analysis: the effect of antibiotic resistance status on the efficacy of triple and quadruple first-line therapies for Helicobacter pylori // Aliment Pharmacol Ther. 2007; 26 (3): 343–357.
   
7. 
   Ge R., Chen Z., Zhou Q. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infections: an update // Metallomics. 2012; 4 (3): 239–243.
   
8. 
   Georgopoulos S. D., Papastergiou V., Karatapanis S. Helicobacter pylori eradication therapies in the era of increasing antibiotic resistance: A paradigm shift to improved efficacy // Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 757–926.
   
9. 
   Glupczynski Y., Megraud F., Lopez-Brea M. et al. European multicentre survey of in vitro antimicrobial resistance inHelicobacter pylori // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001; 20: 820–823.
   
10. 
    Iwanczak F., Iwanczak B. Treatment of Helicobacter pylori infection in the aspect of increasing antibiotic resistance // Adv Clin Exp Med. 2012; 21 (5): 671–680.
    
11. 
    Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht IV. Florence Consensus Report // Gut. 2012; 61 (7): 646–664.
    
12. 
    Megraud F. Antimicrobial Resistance and Approaches to Treatment. In: Sutton P., Mitchell H. M., eds. Helicobacter pylori in the 21 st Century. Wallingford, UK: CABI; 2010.
    
13. 
    Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing // Gut. 2004; 53: 1374–1384.
    
14. 
    Megraud F., Coenen S., Versporten A. et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption // Gut. 2013; 62 (1): 34–42.
    
15. 
    Pajares García J. M., Pajares-Villarroya R., Gisbert J. P. Helicobacter pylori infection: antibiotic resistance // Rev Esp Enferm Dig. 2007; 99 (2): 63–70.
    
16. 
    Perez Aldana L., Kato M., Nakagawa S. et al. The relationship between consumption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance // Helicobacter. 2002; 7: 306–309.
    
17. 
    Peura D. A., Crowe S. E. Helicobacter pylori. In: Feldman M., Friedman L. S., Brandt L. J., eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9 th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010: chap 50.
    
18. 
    Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-ay triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2010; 15 (3): 233–238.
    
19. 
    Tepes B., O’Connor A., Gisbert J., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection 2012 // Helicobacter. 2012; 17 (Suppl. 1): 36–42.
    
20. 
    Wu W., Yang Y., Sun G. Recent Insights into Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori Eradication // Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 723183.
    
21. 
    Yoon J. H., Baik G. H., Kim Y. S. et al. Comparison of the Eradication Rate between 1-nd 2-Week Bismuth-Containing Quadruple Rescue Therapies for Helicobacter pylori Eradication // Gut Liver. 2012; 6 (4): 434–439.
    

Ерадикаційна терапія helicobacter pylori в умовах зростаючої антибіотикорезистентні

Г.Д. Фадєєнко, К.О. Ситник

ДУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України», Харків

У статті наведені дані щодо антибіотикорезистентності H. pylori, до препаратів, що входять до схем ерадикаційної терапії. Наведено дані щодо ролі препаратів вісмуту в терапії інфекції H. pylori.

Ключові слова: антибіотикорезистентність, H. pylori, препарати вісмуту.

Helicobacter pylori eradication therapy in conditions of growing antibiotic resistance

G. D. Fadieienko, K. Sytnyk

Government Institution "L.T. Malaya Therapy National Institute of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kharkiv

The article presents data on antibiotic resistance of H. pylori. The data regarding the role of bismuth preparations in the treatment of infections H. pylori.

Keywords: antibiotic resistance, H. pylori, bismuth preparations