İzole Kobay Kalplerinde İskemik Arrest Sonrası Levosimendan ve Amrinonun İnotropik Etkilerinin Karşılaştırılması



Yüklə 50,17 Kb.
Pdf görüntüsü
tarix21.04.2017
ölçüsü50,17 Kb.
#14668

İzole Kobay Kalplerinde İskemik Arrest Sonrası 

Levosimendan ve Amrinonun İnotropik  Etkilerinin 

Karşılaştırılması 

Öner SÜZER, A. Kürşat BOZKURT, Asuman SÜZER, Zuhal AYKAÇ, Aydın BARLAS 

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Göğüs Kalp Damar Cerrahisi Anabilim Dalları, Siyami Ersek Göğüs 

Kalp Damar Cerrahisi Merkezi, İstanbul 

 

Levosimendan kalsiyuma duyarlılığı artırıcı özelliği 



bulunan fosfodiesteraz inhibitörleri grubundan yeni 

bir inotropik ajandır. Bu çalışma normal ve post-

iskemik koşullarda amrinon ile karşılaştırmalı olarak 

levosimendanın doza bağımlı kardiyovasküler etki-

lerini araştırmak amacıyla planlanmıştır. Kobay 

kalpleri Langendroff cihazında Krebs-Henseleit 

solüsyonu ile perfüze edilmiştir. Kardiyak konrakti-

lite, elektrokardiyogram kaydedilmiş ve koroner 

akım ölçülmüştür. Kardiyoplejik arrest öncesi ve 

sonrasında levosimendan veya amrinon ayrı 

kolonlardan gittikçe artan konsantrasyonlarda 

uygulanmıştır. 

Hiçbir konsantrasyonda levosimendan veya amrinon 

koroner akım veya kalp atım hızında değişikliğine 

yol açmamıştır (p>0.05). Her iki grupta reperfüzyon 

döneminde kontraktilite daha kötüdür. Reperfüzyon 

döneminde daha yüksek +dx/dtmax oranına ulaşan 

levosimendan (p=0.004) daha güçlü inotropik etki 

göstermiştir. Kontraktilite levosimendan grubunda 

daha iyi olmasına karşın fark istatistiksel olarak 

anlamlı değildir (p=0.359). Levosimendan iskemik 

kalplerde amrinondan daha güçlü bir inotropik ajan 

olarak bulunmuştur ve bu etkinin fosfodiesteraz 

inhibe edici özelliğine ek olarak kalsiyuma duyarlı-

lığı arttırıcı varlığına bağlı olduğu düşünülmektedir. 

 

GKD Cer Derg 1996; 1: 4-8 



The Comparison of the Inotropic Effects of 

Levosimendan and Amrinone After Ischemia in 

Isolated Perfused Guinea Pig Hearts 

Levosimendan is a new phosphodiesterase-inhibitör 

inotropic agent with calcium-sensitizing properties. 

This study was planned to find its dose dependent 

cardiovascular effects in normal and postischemic 

conditions in comparison with amrinone. Guinea pig 

hearts were perfused with Krebs-Henseleit solution 

in Langendorff apparatus. Cardiac contractility, 

ECG were recorded and coronary flow 

measurements were made. Levosimendan or 

amrinone were applied from different columns in 

rising concentrations before and after cardioplegic 

arrest.  

Levosimendan and amrinone did not change 

coranary flow and heart rate significantly at any 

concentration (p>0.05). Both groups had worse 

contractility in reperfusion period. Levosimendan 

was a more potent inotropic agent in the reperfusion 

period because this group had higher +dx/dtmax 

(p=0.004) values. Contractility was also better in 

levosimendan but this was not statistically 

significant (p=0.359). In conclusion, levosimendan 

is a betten inotropic drug for ischaemic hearts than 

amrinone and this may be due to its calcium 

sensitizing properties in addition to the 

phosphodiesterase inhibiting activity. 

 

 

Kalp yetersizliğinde kasılabilme yeteneğini 



artırabilmek için geçerli olan temel farma-

kolojik yöntem ortamda aktin-myosin sistemi-

nin kullanabileceği kalsiyumu arttırmaktadır 

(1). Kardiyak glikozitler, 

β-adrenerjik reseptör 

agonistleri ve fosfodiesteraz III inhibitörleri 

pozitif inotropik etkilerini sırasıyla, sarkolem-

mal Na-K adenozin trifosfataz aktiviseninin 

inhibisyonu, adenilat siklaz-siklik adenozinmo-

nofosfat (cAMP) yolunun uyarılması ve cAMP 

yıkılmının engellemesi ile gösterirler. Tümünde 

ortak olan özellik membran depolarizasyonu 

sonrası kontraktil aktivasyon için gerekli olan 

miyoplazmik kalsiyum düzeyini arttırmalarıdır 

(1). 

Buna karşın yakın zamanda troponin C’nin 



ortamda varolan kalsiyuma duyarlılığını arttı-

rarak etki eden, pimobendan ve sulmazol gibi 

daha spesifik inotropik ajanlar geliştirilmiştir 

(2,3). Bu grup ilaçların aynı zamanda fosfodies-

teraz III üstüne kısmen engelleyici etkileri 

vardır ve diyastolde kalsiyum kontraktil cisim-



den ayrılarak izovolemik relaksasyon sağlanır. 

Bu etkileri ile kalsiyum duyarlılığını arttırcı 

ilaçlar iskemik kalp hastalığına bağlı pompa 

yetersizliğinin akut ve kronik tedavisinde 

önemli rol oynayabilir (4). Bu grup içinde levo-

simendan (OR-1259) son olarak geliştirilen 

ilaçlardan biri olup henüz deneysel ve faz 1 

klinik çalışmalaır süregelmektedir (5). 

Levosimendanın global miyokardiyal iskemi 

sonrası kardiyovasküler etkileri yeterince ince-

lenmemiştir. Bu deneysel çalışmada kardiyo-

plejik arrest öncesi ve sonrası levosimendanın 

doza bağımlı direkt kardiyak etkilerini, aynı 

konsantrasyonlarda uygulanan amrinonla karşı-

laştırmalı olarak belirlemeyi amaçladı. 

 

Materyal ve Metod 

Bu çalışmada her iki cinsten 500-800 gr ağır-

lığında kobay kalpleri kullanıldı. Deneyle iliş-

kili tüm ön hazırlıklar tamamlandıktan sonra 

denekler sert bir çubukla kafaya vurulan darbe 

ile öldürüldü. Eter, halotan gibi ilaçların kalbe 

depresif etkileri bulunduğundan kullanılma-

sından kaçınıldı. Göbekten boyuna kadar ya-

pılan kesi ile toraks açıldı. Henüz atmakta olan 

kalp, aortada en az 2 mm’lik bir mesafe kalacak 

şekilde çıkartıldı. Önceden hazırlanmış olup 

buz içinde bekleyen +4

° C’de, heparinlenmiş 

Krebs-Henseleit solüsyonuna kondu. Bu sıvı 

içinde aort etrafındaki dokular temizlenip pre-

parasyon tamamlandı ve ardından kalp Lan-

gendorff sisteminde Krebs-Henseleit solüsyo-

nuyla (Na+137, K+ 4.5 Mg++ 1.2, Ca++ 2.5, Cl 

134, HCO3-15.5, H2PO4-1.2 ve glikoz 11.5 

mmol) perfüze edildi (6). 

Çalışan kalpte mevcut enerji kaynakları tükenip 

hızla doku hasarı gelişeceğinden kalbin eksize 

edilmesinden Langendorff sisteminde retrograd 

perfüzyon başlamasına kadar geçen süre 60 

saniye altında tutuldu. Hazırlama süresi 60 

saniye üstünde ise, bu denekler çalışma dışı 

bırakıldı. Aortasından Langendorff kanülüne 

bağlanıp kalp ipekle tespit edildi. Retrograd 

Krebs-Henseleit solüsyonu ile perfüzyon devam 

ederken ventrikül kasılmasının yazdırılması için 

kalbin apeksinden 4/0, 13 mm iğneli atravmatik 

ipek geçirildi. Sabit ısıda tutulabilmesi için 

kalp, cidarları 37

° C sabit ısıda tutalan bir cam 

kabın içine konuldu. Apeksdeki ipek FTO3 

izometrik transdüsere bağlandı ve kayıtlar bir 

Grass poligrafla yapıldı. Kalplere bu esnada 5 g 

gerim verildi. 

Apeksin altına konan ölçülü kap ile koroner sıvı 

toplandı. Bu sıvı deneyin tüm periyodlarında 

aynı olarak toplanarak koroner akım hesaplandı. 

Tüm deney süresince kontraksiyon amplitüdleri 

ve EKG kaydedildi. Yirmi dakikalık stabilizas-

yon döneminden sonra levosimendan veya 

amrinon (her iki grup için n=6) 5’er dakika 

süreyle artan konsantrasyonlarda 10

-8

, 10



-7.5

, 10


-

7

, 10



-6.5

, 10


-6

 M) uygulandı, 

Ölçümler ilaç uygulamasının son dakikasında 

yapıldı. Deney sonunda kalpler 120

°C’de 6 saat 

süreyle kurutuldu ve parametreler kuru kalp 

ağırlığına endekslendi. Çalışmada kullanılan 

tüm solüsyonlar deney sabahı taze olarak 

hazırlandı. Levosimendan solüsyonlara deney-

den hemen önce karıştırıldı. Levosimendan 

Orion Corporation, Orion – Farmos, Espoo, 

Finlandiya tarafından hediye edildi. Çalışmada 

elde edilen verilerin ortalaması ve standart 

hatası hesaplandı.  İstatistiksel incelemede tek 

yönlü Anova kullanıldı, p<0.05 anlamlı kabul 

edildi. 


 

Bulgular 

Kasılma: Her iki gruptaki kalplerin kasılma 

güçleri amrinon veya levosimendan uygulan-

masıyla arttı. Levosimendan grubunda artışlar 

daha fazla olsa da gruplar arasında kontrol ve 

reperfüzyon dönemlerinde istatistiksel farklılık 

saptanmadı (Şekil 1).  



Ö. Süzer ve ark. İzole Kobay Kalplerinde İskemik Arrest Sonrası Levosimendan ve Amrinonun İnotropik Etkilerin Karşılaştırılması

 


 

 

 

+dx/d

max

: Kasılma gücünün zamana göre 

değişimini gösteren bu kriterde levosimendan 

grubu amrinona göre daha güçlü değişimler 

gösterdi, reperfüzyon döneminde bu değişimler 

istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.004) (Şekil 

2).  


-dx/dt

min

: Gevşemenin zamana göre değişimni 

gösteren bu kriterde levosimendan grubu amri-

nona göre daha güçlü değişimler gösterdi, hem 

kontrol (p=0.011) hem de reperfozyon (p<0.001 

dönemlerinde bu değişimler istatistiksel olarak 

anlamlıydı (Şekil 3). 



Kalp hızı: Deney boyunca kalp hızı artan 

dozlarda sadece levosimendanda kontrol döne-

minde artış gösterdi, ancak bu değer istatistiksel 

olarak anlamlı değildi (p>0.05) (Şekil 4).  

 

 

 



Koroner akım: Uygulanan dozlarda kontrol 

veya reperfüzyon dönemlerinde herhangi bir 

değişim saptanmadı (p>0.0.5) (Şekil 5).  

 

GKD Cer Derg 1996;1:4-8



Tartışma 

Fosfodiesteraz III inhibitörleri pozitif inotropik 

ve vazodilatör etkileri ile postoperatif düşük 

kalp debisi sendromunda kullanım alanı bul-

muşlardır (7,8). Klinik ve deneysel çalışmalarda 

diğer inotropik ajanlardan farklı olarak anti-

iskemik özelliklerinin olduğu gösterilmiş ve 

özellikle kalp cerrahisi sonrası düşük kalp 

debisi sendromunda kullanımı önerilmiştir 

(8,9). Myofilamanların kalsiyuma duyarlılığını 

artırarak pozitif inotropik etki sağlanması ise 

yeni bir farmakoloik yaklaşımdır ve saf 

fosfodiesteraz inhibitörlerinden farklı olarak 

miyokard oksijen kullanımını arttırmadıkları 

bildirilmektedir(10). 

Hipoksik veya iskemik miyokardiyumda oluşan 

intrasellüler asidoz ve troponin I’in cAMP’ye 

bağlı fosforilizasyon artışı nedeniyle ortamda 

varolan kalsiyum miyofibriller tarafından yete-

rince kullanılamaz. Çeşitli inotropik ajanlarda 

bu kalsiyum düzeyinin arttırılması ise kontrak-

tilite artışında çok kalsiyum yüklenmesi ve 

doku hasarına yolaçabilir (11). Bu nedenle 

teorik olarak miyokardiyal kontraktil yapının 

kalsiyuma duyarlılığının arttırılması ideal bir 

terapötik yaklaşım gibi görünmektedir. Levo-

simendanın kalsiyum içe akım artışına yol 

açmadan kontraktil proteinlerin kalsiyuma 

duyarlılığını arttırarak etki gösterdiği kanıt-

lanmıştır (12). 

Rump ve ark. saf fosfodiesteraz inhibitörü 

amrinon ve milrinone ile bu etkiye ek olarak 

kalsiyuma duyarlılığı arttırıcı özelliği olan 

levosimendanın fonksiyonel ve antiiskemik 

özelliklerini izole tavşan kalplerinde araştırmış-

lardır (13). Bu çalışmada sirkumfleks koroner 

arterin posterolateral dalı bağlanarak akut 

miyokardiyal iskemi oluşturulmuş ve epikar-

diyal NADH-floresan fotoğraf tekniği iskemi 

ile düzeyi ölçülmüştür. Koroner oklüzyonda 30 

dk sonra milrinon veya levosimendan uygu-

lanarak değerler kontrol grubu ile karşılaş-

tırılmıştır. Kontrol grubunda miyokardiyal 

iskemi düzeyi değişmemesine karşın milrinon 

ve levosimendan epikardiyal NADH-floresans 

alanını belirgin ölçüde azaltmışlardır. Miyokard 

iskemisini azaltmada milrinon ve levosimendan 

arasından arasında ise fark bulunmamıştır. 

Müller ve ark. Domuz yavrularında yaptıkları 

bir çalışmada 10 gün oral levosimendan 

uygulaması sonrasında ön inen koroner arteri 

bağlayarak iskemi oluşturmuşlar ve ardından IV 

levosimendan vermişlerdir (14). Radyoaktif 

mikrosferler ile yaptıkları incelemede levosi-

mendanın iskemik ve noniskemik zona kan 

akımını plaseboya oranla belirgin olarak 

arttırdığını göstermişlerdir. Siklik GMP benzeri 

etki ile levosimendanın sol ventrikül kan akı-

mını arttırdığını ve aynı zamanda aritmojenik 

etkisinin olmadığını göstermişlerdir. 

Levosimendanın global iskemi sonrası etkileri 

henüz araştırılmamıştır. Bu çalışmada 5 dk St. 

Thomas Hastanesi Kardiyoplejik solüsyonu ile 

kalp durdurulmuş ve 30 dk normotermik global 

miyokard iskemisi oluşturulmuştur. Ardından 

kalpler, Krebs-Henseleit solüsyonuyla 10 dk 

süreyle perfüze edildikten sonra levosimendan 

ve amrinon için doz-cevap eğrileri çıkartıl-

mıştır. Deneylerde sol ventrikül fonksiyon 

parametreleri olarak kontraktilite, +dx/dt

max

, -


dx/dt

min


, kalp atım hızı ve koroner sinüs akımı 

ölçülmüştür. Ayrıca elektrogram izlenmesi ile 

ilaçların aritmojenik etkileri araştırılmıştır. 

Levosimendan ve amrinonun tüm kullanılan 

konsantrasyonlarda koroner akım, kalp atım 

hızı ve elektrogramda herhangi bir değişikliğe 

yol açmadığı görülmüştür. 

Levosimendan grubunda iskemi öncesi doz 

cevap eğrisinde yüksek konsantrasyonlarda kal-

bin atım hızında bir artış görülse de bu durum 

istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. 

Reperfüzyon döneminde her iki grupta da 

kasılma değerleri preiskemik değerlerden daha 

kötü bulunmuştur. Ancak levosimendan daha 

yüksek +dx/dt

max


 değerlerine ulaşmıştır ve fark 

istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0.004). 

kasılma değerleri levosimendan grubunda daha 

yüksek olmasına karşın fark istatistiksel olarak 

anlamlı düzeye ulaşmamıştır (p=0.359). Bu 

bulgularla levosimendanın amrinondan daha iyi 

inotropik bir ajan olduğu düşünülmektedir. 

Ö. Süzer ve ark. İzole Kobay Kalplerinde İskemik Arrest Sonrası Levosimendan ve Amrinonun İnotropik Etkilerin Karşılaştırılması

 


Bulgularımız arasında bizce en önemlisi 

levosimendan grubunda gevşemenin (dx/-

dt

min


)’de artmış olduğunun bulunmasıdır. Amri-

non ve milrinon diyastolde relaksasyonu gecik-

tirirler ve bu yan etki fosfodiesteraz III inhibi-

törlerinin uzun süreli kullanımını  kısıtlar (15). 

Ancak levosimendanın direkt intrasellüler 

mekanizmalarla pozitif lusidotropik (relaxation) 

etkisi gösterilmiştir. Bu etkinin mekanizmaları 

arasında protein kinaz ile indüklenen troponin 

C’den Ca++ ayrılmasının hızlandırılması ve 

troponin I yoluyla sarkoplazmik retiküler Ca++- 

ATP fonksiyonunun arttırılması öne sürülmüş-

tür (15). Bulgularımız da bu bilgileri destekler 

niteliktedir. 

Gönüllü insanlar (16) ve akut kalp yetersizlikli 

hastalarda (17) yapılan ön klinik çalışmalarda 

levosimendanın pozitif inotropik ve 

vazodilatatör etkileri görülmüş ve tekapötik 

dozlarda yan etki gözlenmemiştir. Halihazırda 

ilacın fosfodiesteraz III inhibitörleri ve 

dobutamin ile karşılaştırmalı klinik ön 

çalışmaları süregelmektedir. Kanımızca 

levosimendan kalp cerrahisi sonrasında görülen 

pompa yetersizliğinde kalsiyum birikimine yol 

açmadan sağladığı pozitif inotropik ve 

vazodilatatör etkileri ile geniş kullanım alanı 

bulacaktır. 

 

 

 



 

 

 



 

 

 



GKD Cer Derg 1996;1:4-8


Yüklə 50,17 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2022
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə