Morbus Parkinson Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten



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tarix16.02.2017
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Morbus Parkinson

  • Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten

  • Nadine Gruteser


Gliederung

  • Allgemeines und Geschichte

  • Symptome und Krankheitverlauf

  • Zelluläre Ursachen

    • Biosynthese und Abbau von Dopamin
    • Das dopaminerge System
  • Genetische Ursachen

  • Diagnose und Therapie



Allgemeines

  • Häufige, langsam fortschreitende degenerative Erkrankung des ZNS

  • Betrifft überwiegend ältere Menschen zwischen 55 und 65

    • Ca. 1% der über 60-Jährigen, 2% der über 70-Jährigen und 3% der über 80-Jährigen sind betroffen
  • Störung von willkürlichen und unwillkürlichen Bewegungsabläufen

  • Bisher unheilbar



Geschichte

  • Nach Erstbeschreiber James Parkinson benannt

  • „An Essay of the Shaking Palsy“ (1817)

  • Schüttellähmung



Verschiedene Arten von Parkinson

  • Idiopathisch :

    • 75-80% der Fälle
    • Ursache weitgehend unbekannt
  • Familiär

    • Genetische Defekte
  • Symptomatisch (sekundär):

    • Parkinsonbeschwerden durch Umwelteinflüsse oder andere Erkrankungen
      • Nervengifte (z.B. MPTP), „Boxerparkinson“, Hirntumore, Neuroleptika


Symptome und Krankheitsverlauf

  • Vier Kardinalsymptome: Akinese, Rigor, Tremor, posturale Instabilität

  • Frühstadium

  • Beschwerden eher unspezifisch bzw. rheumatisch

  • Stimmungsschwankung, innere Unruhe, plötzliche Schweißausbrüche, Schlafstörungen

  • Allmähliches Nachlassen der Feinmotorik

  • Änderung des Gangverhaltens

  • Zittern der Hände in Ruhe

  • Verringerte Mimik



Krankheitsverlauf

  • Fortgeschrittenes Stadium

  • Zunehmende Bewegungsverlangsamung (Akinese) und Rigor

  • Blasenschwäche, Verstopfung

  • Seh-, Geruchs- und Schluckstörungen

  • Depressionen

  • Angststörungen (ca. 40%)

  • Spätstadium

  • Häufig kommt es zur akinetischen Krise (völlige Bewegungslosigkeit)

    • häufige Todesursache


Zelluläre Veränderungen

  • Degeneration von dopaminergen Nervenzellen in der Substantia Nigra und deren Fortsätze zum Striatum

  • Lewy Körper in den Zellen der Substantia Nigra (Zytoplasmaeinschlüsse: α-Synuclein, Ubiquitin)



Biogene Amine



Biosynthese der Catecholamine



Neuromelanin



Abbau der Catecholamine

  • Zwei wesentliche Enzyme:

  • Monoamino-Oxidase (MAO) in der Mitochondrienmembarn; Desaminierung

  • Catechol-O-Methyltransferase (COMT); Methylierung

  • Außerdem:

  • Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH)



Abbau von Dopamin



Das dopaminerge System

  • Fünf Dopamin-Rezeptoren

    • D1 & D5: Depolarisation = Erregung
    • D2 – D4: Hyperpolarisation = Hemmung
      • An G-Protein gekoppelt
      • Insgesamt hemmende Wirkung


Dopaminrezeptoren



Acetylcholin vs Dopamin

  • Dopamin hemmt Muskelkontraktion

  • Acetylcholin stimuliert Muskelkontraktion

    • Regulierendes Gleichgewicht


Genetische Ursachen



PARK1 (α-Synuclein)

  • Ursprünglich ungefaltetes präsynaptisches Protein

  • Genaue physiologische Funktion unbekannt

  • Bestandteil von Lewy-Körpern (Fibrillen)

  • 3 Missense Mutationen (Ala53Thr, Ala30Pro, Glu46Lys) und eine Triplikation in Familien mit autosomal dominanter Parkinsonerkrankung identifiziert

    • Mögliche Fehlfaltung bzw Überexpression
  • Fibrillenbildung ist Konzentrationsabhängig

    • Faktoren, die Expression von α-Synuclein beeinflussen könnten ebenfalls eine Rolle spielen


PARK2 (Parkin)

  • Verantwortlich für autosomal-rezessiv vererbtes, früh beginnendes Parkinson-Syndrom (<45J.)

  • Deletionen, Duplikationen, Punktmutationen

  • E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Aktivität

    • Meisten Mutationen führen zu Verlust der Ligase-Aktivität
  • Wahrscheinlich neuroprotektives Protein

  • Parkin fördert Abbau von α-Synuclein

    • Parkin könnte indirekt die Fibrillenbildung von α-Synuclein unterdrücken


PARK5 (UCH-L1)

  • Punktmutation (Ile93Met) in einer Familie mit dominant vererbter Parkinsonkrankheit

  • Ubiquitin-C-Hydrolase-L1 stark exprimiert im Gehirn

  • Genaue Funktion unbekannt

    • Vermutung: Wiederherstellung von Ubiquitin durch Hydrolysierung
    • Ile93Met Mutation reduziert Hydrolysierung in vitro um ca. 50%
  • Polymorphismus entdeckt, aber Wirkung unklar



Mögliches Zusammenwirken von PARK1, 2 und 5



Diagnose

  • Im Frühstadium generell schwierig

    • L-DOPA Test
    • Apomorphin-Test
  • Im fortgeschrittenen Stadium

    • Akinese mit mindestens einem der Symptome Rigor, Tremor oder posturale Instabilität
  • Bildgebende Verfahren

    • Computertomographie
    • Magnetresonanztomographie
  • Nuklearmedizinische Untersuchungen

    • Positronen-Emissions-Computertomographie (PET)
    • Single-Photonen-Emissions-Computertomographie (SPECT)
  • Eine endgültige Diagnose ist nicht möglich



Therapie

  • Es können lediglich die Symptome behandelt werden (Ausgleich des Dopaminmangels)

  • Gabe von L-DOPA in Zusammenhang mit

    • COMT-Hemmern (Entacapon, Tolcapon)
    • MAO-B-Hemmern (Selegilin, Rasagilin)
    • Decarboxylase-Hemmer (Carbidopa, Benserazid
  • Gabe eines Dopaminagonisten (besonders bei jüngeren Patienten)



Weitere Therapiemöglichkeiten

  • Tiefe Hirnstimulation (Unterdrückung überaktiver Fehlimpulse)

  • Einsatz neuraler Vorläuferzellen aus fetalem Gewebe

  • Ausreichende Bewegung

  • Krankengymnastik

  • Logopädische Unterstützung

  • Ergotherapie



Zusammenfassung

  • Parkinson ist eine der häufigsten neurodegenerativen Krankheiten

  • Genaue Ursachen sind weitestgehend unbekannt, allerdings ist belegt, dass Dopamin eine wichtige Rolle spielt

  • Es gibt drei Arten von Parkinson

  • Lange wurde eine genetische Prädisposition ausgeschlossen

  • Keine Heilung möglich, aber Behandlung der Symptome relativ erfolgreich



Referenzen

  • http://de.wikipedia.org

  • http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=973181826&dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename=973181826.pdf

  • http://de.brainexplorer.org/parkinsons/Parkinsons_Aetiology.shtml

  • http://www.onmeda.de/krankheiten/parkinson

  • http://www.univie.ac.at/Med-Chemie/MCW/Block10/Teil1.pdf

  • www.cellscience.com

  • Lansbury et al. „Genetics of Parkinson´s disease and biochemical studies of implicated gene products“

  • De Silva et al. „The gentics of Parkinson´s disease“

  • Thomas et al. „Parkinson´s Disease“

  • Polymeropoulos et al. „Mutation in the α-Synuclein Gene identified in Families with Parkinson´s Disease“

  • Rolf Knippers „Molekulare Genetik“, 9.Auflage, Thieme 2006






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