Özet imidazolin-2 reseptörlerinin rolünün in vivo morfin bağımlılığı modelinde araştırılması Amaç



Yüklə 123,32 Kb.
Pdf görüntüsü
tarix21.04.2017
ölçüsü123,32 Kb.
#14933

88

Marmara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi Cilt: 1, Sayı: 2, 2011 / Journal of Marmara University Institute of Health Sciences Volume: 1, Number: 2, 2011 - http://musbed.marmara.edu.tr

İmidazolin-2 Reseptörlerinin Rolünün İn Vivo 

Morfin Bağımlılığı Modelinde Araştırılması

Zehra Çetin

1

, Tijen Utkan



2

, Alan Hudson

3

, Feyza Arıcıoğlu



1

1

Marmara Universitesi Eczacılık Fakultesi, Farmakoloji Anabilim Dalı ve Psikofarmakoloji Araştırma Birimi, Haydarpaşa, İstanbul-Türkiye



2

Kocaeli Universitesi Tıp Fakultesi, Farmakoloji Anabilim Dalı ve Deneysel Tıp Araştırma Birimi, Umuttepe, Kocaeli-Türkiye

3

University of Alberta, Department of Pharmacology, Edmonton-Canada



Ya zış ma  Ad re si  /  Add ress  rep rint  re qu ests  to:  Feyza  Arıcıoğlu

Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı ve Psikofarmakoloji Araştırma Birimi, Haydarpaşa, 34668, İstanbul-Türkiye

 Telefon / Phone: +90-216-418-9573 Faks / Fax: +90-216-345-2952 Elekt ro nik pos ta ad re si / E-ma il add ress: feyza.aricioglu@gmail.com 

Ka bul ta ri hi / Da te of ac cep tan ce: 18 Temmuz 2011 / July 18, 2011



ÖZET

İmidazolin-2 reseptörlerinin rolünün in vivo 

morfin bağımlılığı modelinde araştırılması

Amaç: Bu çalışma son yıllarda tanımlanan imidazolin (I) reseptör-

lerinin özellikle I2 alt tipine seçici olarak bağlanan maddelerden 

yararlanarak söz konusu reseptörlerin morfin bağımlılığındaki 

etkisini araştırmak üzere planlanmıştır. 



Yöntem: I2 reseptörlerinin agonisti olan 2-BFI ve antagonisti 

olan BU224 in vivo bağımlılık modellerinde kullanılmıştır. İn vivo 

bağımlılık Sprague-Dawley sıçanlara ciltaltı morfin peleti (toplam 

150 mg) yerleştirilerek oluşturulmuştur. İmplantasyondan 72 

saat sonra intraperitoneal (i.p.) olarak 2-BFI (3, 5 veya 10 mg/

kg) veya BU224 (3, 5 veya 10 mg/kg) uygulamasından 30 dakika 

sonra nalokson (2 mg/kg) enjekte edilerek değerlendirilmiştir. 

Nalokson uygulamasının hemen ardından sıçanlar 15 dakika 

boyunca gözlenerek sıçrama, ıslak köpek titremesi, karın germe, 

defekasyon, pitozis, diş gıcırdatma, diyare, tremor gibi morfin 

yoksunluğu belirtileri kaydedilmiştir. 

Bulgular: Hem 2-BFI hem de BU224 naloksonla yoksunluk send-

romu oluşturmadan önce uygulandığında yoksunluk semptom-

larını doza bağımlı bir biçimde baskılanmıştır. 2-BFI’nın en düşük 

dozu (3 mg/kg) sıçramada ve BU224’ün en düşük dozu (3 mg/kg) 

ıslak köpek titremesi ve kilo kaybında etkisiz bulunmuştur. 

Sonuç: Hem 2-BFI hem de BU224’ün yoksunluk semptomlarını 

baskıladığı gösterilmiştir. Bu çalışmanın sonuçları I sisteminin 

belki kısmen reseptörleri aracılığıyla belki de farklı mekanizma-

ları kullanarak morfin bağımlılığı ve/veya yoksunluğunda önemli 

rolü olduğunu düşündürmektedir.

Anahtar sözcükler: 2-BFI, BU224, imidazolin-2 reseptörleri, 

bağımlılık, morfin



ABS TRACT

Investigating the role of imidazoline-2 

receptors in in vivo model of morphine 

dependence



Objective: The present study was designed to investigate the 

effects of imidazoline (I) receptors, especially I2 subtype, in in 

vivo morphine dependence. 

Methods: In vivo study was done by observing behavioural 

signs of morphine withdrawal in morphine dependent rats after 

treatment with selective I2 receptor agonist 2-BFI and selective I2 

receptor antagonist BU224. Two morphine pellets, each containing 

75 mg of morphine base, were implanted subcutaneously in the 

scapular area of Sprague-Dawley rats. Seventy-two hours after 

morphine implantation, 2-BFI (3, 5, 10 mg/kg), BU224 (3, 5, 10 

mg/kg) or saline was injected to rats intraperitoneally (i.p.). 

Thirty minutes later, a morphine withdrawal syndrome was 

precipitated by naloxone (2 mg/kg). Just after the naloxone 

injection, morphine withdrawal signs such as jumping, wet dog 

shakes, teeth chattering, defecation, diarrhea, tremor and ptosis 

were observed and evaluated for 15 min. 

Results: Both 2-BFI and BU224, which are administered before 

naloxone-precipitated withdrawal syndrome, attenuated 

withdrawal symptoms dose dependently. Low doses of 2-BFI 

(3 mg/kg) on jumping and low dose of BU224 were found 

ineffective on wet dog shakes and weight lost. 

Conclusion: The present study showed that both 2-BFI and 

BU224 attenuated the intensity of many signs of the naloxone-

precipitated morphine withdrawal syndrome in rats. Based on 

these findings, it is thought that imidazoline system may play 

an important role in morphine dependence and morphine 

withdrawal, via it’s receptors or/and other mechanisms. 



Key words: 2-BFI, BU224, imidazoline-2 receptors, dependence, 

morphine


MÜSBED 2011;1(2):88-95

Araştırma / Original Paper



 GİRİŞ

  Morfin, halen kullanılan en potent analjezik ilaçtır ve 

özellikle kronik olarak kanser hastalarında kullanılmaktadır 

(1,2). Bu nedenle ilaç olarak değerini yıllardır sürdürmekle 

beraber kuvvetli bağımlılık potansiyeli oluşturan ilaçlar ara-

sında yer alması ve bırakıldığında güçlü yoksunluk fenome-

ni oluşturması kullanımını kısıtlamaktadır (2). Bu nedenle 


Z. Çetin, T. Utkan, A. Hudson, F. Arıcıoğlu

89

Marmara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi Cilt: 1, Sayı: 2, 2011 / Journal of Marmara University Institute of Health Sciences Volume: 1, Number: 2, 2011 - http://musbed.marmara.edu.tr



morfin bağımlılığı halen önemli bir sorun oluşturmaktadır 

ve engellemeye yönelik çok sayıda araştırma yapılmaktadır. 

Dolayısıyla gerek opioid bağımlılığında rolü olan anatomik 

bölgeler ve bu bölgelerde bağımlılık ve/veya yoksunluk 

sırasında meydana gelen değişiklikler gerekse bağımlılık 

mekanizmalarında rolü olan nörotransmitter sistemleri 

yoğun olarak araştırılmaktadır. Opioid bağımlılığında lokus 

seruleus’un (LC) önemli rolü olduğu bilinmektedir. Morfinin 

LC’deki nöronların uyarılmasını burada bulunan mü opioid 

reseptörler aracılığı ile inhibe ettiği in vivo ve in vitro birçok 

çalışma ile gösterilmiştir (3). Morfinin kronik uygulaması ile 

LC’deki hücreler üzerindeki inhibitör etkisinin azaldığı (tole-

rans) ve morfin yoksunluğuyla bu nöronlarda hiperaktivite 

oluştuğu elektrofizyolojik çalışmalarla gösterilmiştir. Bu 

nedenle LC’deki aktivite artışı ve morfin yoksunluğu sırasın-

da gözlenen davranışsal belirtilerin şiddeti arasında kore-

lasyon olduğu kabul edilir (4). Fiziksel bağımlılıkta rolü 

olduğu düşünülen çeşitli nörotransmitter sistemleri ve 

reseptörler vardır. Bunlardan biri de I reseptörleridir. İlk kez 

Pascal Bosquet ve arkadaşları 1984 yılında I reseptörlerinin 

varlığını öne sürmüşlerdir (5). İmidazolin yapısındaki bile-

şiklerin hipotansif etki profili ile bunların I reseptörlerine 

olan afiniteleri arasında pozitif bir korelasyon bulmuşlar ve 

I reseptörlerini non-adrenerjik bağlanma bölgeleri olarak 

tanımlamışlardır (6-8). Bugüne kadar I1, I2 ve I3 olmak üzere 

üç alttipi tanımlanmıştır (9,10). Çalışmalar genellikle I2 

reseptörleri üzerine yoğunlaşmıştır çünkü bu reseptörlerin 

monoaminlerinin modülasyonunda rol oynadıkları düşü-

nülmektedir (11). Birçok hastalıkta santral I2 reseptörlerinin 

yoğunluğunun değiştiği gösterilmiştir (11-15). İmidazolin 2 

reseptörlerinin agonisti 2-BFI opioid reseptörlerine düşük 

afinite gösterirken, I2 reseptörlerine yüksek afiniteyle ve 

seçici olarak bağlanan bir maddedir (16). Morfin gibi direk 

olarak LC nöronlarını etkilediği ve hem morfine gelişen 

tolerans hem de LC nöronlarında yoksunlukla indüklenen 

hiperaktiviteyi azalttığı gösterilmiştir (4,17). Ayrıca 2-BFI’nın 

morfinle oluşan spinal analjeziye tolerans gelişmesini önle-

diği gösterilmiştir (18). Benzer şekilde morfin ve 2-BFI’nın 

birlikte uygulanmasının bağımlılığı baskılayabileceği de 

gösterilmiştir (4). İmidazolin 2 reseptörlerinin antagonisti 

BU224, I2 reseptörlerine yüksek afinite ile bağlanan aynı 

zamanda α

2

-adrenerjik reseptörlere de selektif olan kinolin 



türevidir (11). Nalokson ile oluşturulan morfin yoksunlu-

ğunda BU224’ün (10 mg/kg, i.p.) yoksunluğa bağlı olarak 

oluşan akut kilo kaybı ve diyareyi azalttığı gözlenmiştir (9). 

  Bu bilgiler ışığında I2 reseptörlerinin morfin bağımlılığı 

ve/veya yoksunluğunda önemli olabileceği düşünülmüş-

tür. Gerek bağımlılığın mekanizmasının anlaşılmasına 

gerekse bağımlılığın tedavisine yeni yaklaşımlar sağlama 

potansiyelleri nedeniyle I2 reseptörlerinin etkilerinin in vivo 

morfin bağımlılığı modellerinde araştırılması planlanmıştır. 

 

GEREÇ VE YÖNTEM

 

Bu çalışmada kullanılan Sprague-Dawley suşu erkek 



sıçanlar (210-250 g) Marmara Üniverisitesi Deney Hayvanı 

Yetiştirme Ünitesi’nden temin edildi. Deneyler süresince 12 

saat aydınlık – 12 saat karanlık döngü içerisinde yem ve su 

alımları serbest bırakılarak, sıcaklığı sabit tutulan (23±1 °C) 

hayvan saklama odasında, her kafeste 4 sıçan olacak şekilde 

barındırıldı. Deneyler her gün aynı saatte, günün aydınlık 

fazında gerçekleştirildi. Çalışma protokolü Marmara Üniversi-

tesi Deney Hayvanı Etik Kurulu tarafından onaylandı. Baz 

morfinden (Toprak Mahsulleri Ofisi) her biri 75 mg morfin 

olacak şekilde peletler hazırlandı. Çalışmada kullanılan nalok-

son HCl (Sigma), 2-BFI HCl (Tokris) ve BU224 HCl (Tokris) 

serum fizyolojikte çözündürüldü ve intraperitonel (i.p.) ola-

rak uygulandı. Deney grupları aşağıdaki şekilde oluşturuldu:

  Kontrol Grubu (n=10): Placebo pelet implante edildi ve 

72 saat sonra önce serum fizyolojik, 30 dakika sonra nalok-

son enjekte edildi.

 

Morfin Grubu (n=10): Morfin peleti implante edildi ve 72 



saat sonra önce serum fizyolojik, 30 dakika sonra nalokson 

enjekte edildi.

  2-BFI Kontrol Grubu (n=10): Kontrol peleti implante 

edildi ve 72 saat sonra önce 2-BFI (3, 5 veya 10 mg/kg), 30 

dakika sonra da nalokson enjekte edildi.

  2-BFI Grubu (n=10): Morfin peleti implante edildi ve 72 

saat sonra 2-BFI (3, 5 veya 10 mg/kg), 30 dakika sonra nalok-

son enjekte edildi.

  BU-224 Kontrol Grubu (n=10): Kontrol peleti implante 

edildi ve 72 saat sonra önce BU-224 (3, 5 veya 10 mg/kg), 30 

dakika sonra nalokson enjekte edildi.

  BU-224 Grubu (n=10): Morfin peleti implante edildi ve 

72 saat sonra BU224 (3, 5 veya 10 mg/kg), 30 dakika sonra 

nalokson enjekte edildi.

 

İn vivo morfin bağımlılık modeli

  Sıçanların skapular alanına, hafif eter anestezisi altında 



İmidazolin-2 reseptörlerinin rolünün in vivo morfin bağımlılığı modelinde araştırılması

90

Marmara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi Cilt: 1, Sayı: 2, 2011 / Journal of Marmara University Institute of Health Sciences Volume: 1, Number: 2, 2011 - http://musbed.marmara.edu.tr



75 mg baz morfin içeren iki morfin peleti (toplam 150 mg) 

subkutan olarak implante edildi (19). Kontrol grubuna ise 

aynı koşullarda placebo (içerisinde morfin olmayan, sadece 

dolgu maddesi içeren) pelletler implante edildi. İmplantas-

yondan 72 saat sonra nalokson (2 mg/kg) tek başına veya 

2-BFI (3, 5 veya10 mg/kg) veya BU224 (3, 5 veya 10 mg/kg) 

enjekte edildikten 30 dakika sonra nalokson enjekte edildi. 

Deneyde kullanılan tüm maddeler i.p. olarak uygulandı. 

 

Nalokson uygulamasının hemen ardından sıçanlar plek-



siglas kafeslere (25×30 cm, 35 cm yüksekliğinde) konularak 

15 dakika boyunca yoksunluk semptomları gözlendi. Yok-

sunluk semptomları kantitatif ve kalitatif olarak iki gruba 

ayrıldı. Sıçrama, ıslak köpek titremesi, kilo kaybı ve defekas-

yon kantitatif semptomlardır. Pitozis (0-3), diş gıcırdatma 

(0-10), diyare (0-3) ve tremor (0-3) ise kalitatif semptomlar-

dır. Tüm semptomlar toplam gözlem süresi boyunca skor-

landı. Pitozis skorlamasına göre göz kapağının tamamen 

açık olduğu pozisyon “0”, göz kapağının tamamen kapalı 

olduğu pozisyon ise “3” olarak kabul edildi. Göz kapakları 

gözün yarısından azını kapatacak şekilde açık ise”1”, gözün 

yarısından fazlasını kapatacak şekilde düşük ise “2” ile ifade 

edildi. Benzer şekilde diyare ve tremor sıklık ve şiddet 

değerlendirilerek skorlandı. Diş gıcırdatma davranışı tüm 

deney boyunca her başladığında kaydedildi ve toplam göz-

lem süresi içinde oranlanarak skorlandı. Buna göre gözlem 

süresi boyunca aralıksız diş gıcırdatan hayvan en yüksek 

skoru (10) aldı. 

 

İstatistiksel Değerlendirme

 

Morfin yoksunluğu ile ortaya çıkan davranış değişiklikle-



rinin değerlendirilmesi için gruplara ait değerler “ortalama 

± standart hata” olarak ifade edildi. Verilerin istatistiksel 

analizinde kantitatif parametreler için tek yönlü varyans 

analizi (ANOVA) ve sonrasında “Post-hoc Dunnett testi” 

uygulanarak değerlendirildi. Kalitatif parametreler ise Krus-

kal Wallis analizini takiben Mann-Witney U testi kullanılarak 

yapıldı. P değerinin 0,05’den küçük olduğu durumlar istatis-

tiksel olarak anlamlı kabul edildi.

 

BULGULAR

  Deney sonuçlarından kantitatif yoksunluk semptomları 

olan sıçrama davranışı morfin grubunda 16.59±3.37 idi ve 

2-BFI’nın en düşük dozunda (3 mg/kg) 16.32±0.32 idi. Ancak 

daha yüksek dozlarda 5 mg/kg ile 10.65±0.52 ve 10 mg/kg 

ile 6.18±0.34 olmuştur (p<0,01) (Şekil 1).

  Islak köpek titremesi morfin bağımlı grupta 3.61±0.24 

idi ve 2-BFI ile doza bağımlı ve istatistiksel olarak anlamlı bir 

biçimde baskılanmıştır (sırasıyla 1.5±0.18, 0.51±0.12 ve 

0.21±0.02) (Şekil 2).

  Defekasyon sayısı morfin bağımlı grupta 8.20±0.30, 3 

mg/kg 2-BFI ile 6.45±0.20, 5 mg/kg 2-BFI ile 4.15±0.11 ve 10 

mg/kg 2-BFI ile 3.58±0.17 olmuştur. Benzer etkiler BU224 ile 

de elde edilmiştir. Buna göre 3 mg/kg BU224 ile 7.12±0.15, 

5 mg/kg BU224 ile 4.78±0.11 ve 10 mg/kg BU224 ile 

3.51±0.15 dir (Şekil 3).



Şekil 1: Morfin yoksunluğuna bağlı sıçrama davranışı ve bunun 

2-BFI veya BU224’ün farklı dozları ile tedavi sonrası değişimi. 

Değerler ortalama ± standart hata olarak ifade edilmiştir. **, p < 0.01 

Morfin grubuna göre (n=70).



MORFİN__2-BFI-3_mg__2-BFI-5_mg_2-BFI-10_mg_BU224-3_mg_BU224-5_mg_BU224-10_mg__0__1__2'>MORFİN__2-BFI-3_mg__2-BFI-5_mg__2-BFI-10_mg_BU224-3_mg_BU224-5_mg_BU224-10_mg__0__1__2'>MORFİN__2-BFI-3_mg__2-BFI-5_mg__2-BFI-10_mg__BU224-3_mg__BU224-5_mg_BU224-10_mg__0'>MORFİN

2-BFI-3 mg

2-BFI-5 mg

2-BFI-10 mg

BU224-3 mg

BU224-5 mg BU224-10 mg

0

5

10

15

20

**

**

**

**

**



çr

am



sa





/15

 d

aki

ka

Şekil 2: Morfin yoksunluğuna bağlı ıslak köpek titremesi ve bunun 

2-BFI veya BU224’ün farklı dozları ile tedavi sonrası değişimi. 

Değerler ortalama ± standart hata olarak ifade edilmiştir. **, p <0.01 

Morfin grubuna göre (n=70)



MORFİN

2-BFI-3 mg

2-BFI-5 mg

2-BFI-10 mg BU224-3 mg BU224-5 mg BU224-10 mg

0

1

2

3

4

Is

la



k k

öpek


 ti

trem


es

i/15 dak


ik

a

**



**

**

**

**

Şekil 3: Morfin yoksunluğuna bağlı defekasyon sayısı ve bunun 

2-BFI veya BU224’ün farklı dozları ile tedavi sonrası değişimi. 

Değerler ortalama ± standart hata olarak ifade edilmiştir. **, p <0.01 

Morfin grubuna göre (n=70).



MORFİN

2-BFI-3 mg

2-BFI-5 mg 2-BFI-10 mg BU224-3 mg BU224-5 mg BU224-10 mg

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

**

**

**

**

**

**

D

ef

eka

syo



sayı





/15 

dak

ik

a

Z. Çetin, T. Utkan, A. Hudson, F. Arıcıoğlu

91

Marmara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi Cilt: 1, Sayı: 2, 2011 / Journal of Marmara University Institute of Health Sciences Volume: 1, Number: 2, 2011 - http://musbed.marmara.edu.tr



 

Kilo kaybı 8.43±0.41 iken 2-BFI ile doza bağımlı olarak 

azalmıştır (6.05±0.25, 5.36±0.26 ve 3.71±0.08). Antagonistin 

en düşük dozu etkisiz bulunmuş (7.24±0.35) ancak yüksek 

dozları ile baskılanmıştır (5.20±0.31 ve 4.36±0.18) (Şekil 4).

  Kalitatif morfin yoksunluk semptomları skorlandıktan 

sonra grup içi ortalama ± standart hata değerleri alınmıştır 

(Tablo 1). 



 TARTIŞMA 

 

Bu çalışmadan elde edilen sonuçlara göre iki temel bul-



gudan sözedilebilir:

 

i. İmidazolin 2 reseptörlerine bağlanan ligandlar in vivo 



morfin bağımlılığını doza bağımlı bir biçimde baskılamışlardır.

  ii. İmidazolin 2 reseptörleri ile agonistik ve antagonistik 

ilişkileri olan iki madde son derece benzer etkiler göstermiş-

lerdir.


  İn vivo morfin bağımlılığı modelinde morfin fiziksel 

bağımlılığı gelişmiş hayvanlara naloksonla yoksunluk send-

romu oluşturmadan önce hem 2-BFI hem de BU224 uygulan-

dığında yoksunluğun kantitatif semptomları (sıçrama, ıslak 

köpek titremesi, kilo kaybı, defekasyon) başta olmak üzere 

tüm semptomları doza bağımlı bir biçimde baskılanmıştır. 

Sıçramada 2-BFI’nın en düşük dozu (3 mg/kg) etkisiz kalırken 

ıslak köpek titremesi ve kilo kaybında BU224’ün en düşük 

dozu (3 mg/kg) etkisiz bulunmuştur. Dolayısıyla her iki mad-

de de yoksunluk semptomlarını doza bağımlı bir biçimde 

baskılamıştır ve etki potansiyelleri neredeyse aynıdır. 

 

Mekanizma ile ilgili ikinci olasılık, antagonistle ilgilidir. 



Özellikle BU224’ün etkisinin antagonistik olmaktan çok par-

siyel agonistik bir etki olabileceği düşünülebilir. Çünkü anta-

gonistin tek başına verilmesi ile agoniste son derece benzer 

etkiler elde edilmiştir. Bu verilere dayanarak antagonistin 

aslında bir parsiyel agonist olabileceği düşünülebilir. Bu 

çalışmanın en önemli eksiklerinden biri agonist ve antago-

nistin kombine edilerek verilmesi durumunda nalokson ile 

oluşturulan kasılma yanıtlarının değerlendirilmemiş olması-

dır. O nedenle antagonistin aslında bir parsiyel agonist ola-

bileceği şeklindeki görüşümüz sadece bir hipotezdir. Ayrıca 

2-BFI’nın morfinin supraspinal analjezik etkisini potansiyeli-

ze ettiği BU224’ün bu potansiyalizasyonu antagonize ettiği-

nin gösterilmesi bu hipotezi destekleyen bir diğer bulgudur 

(20). Bir üçüncü olasılık ise tıpkı beyinde striatumda antago-

nist uygulanmasının DA salınımı arttırdığının gösterilmesi 

Şekil 4: Morfin yoksunluğuna bağlı kilo kaybı ve bu kaybın 2-BFI 

veya BU224’ün farklı dozları ile tedavi sonrası değişimi. Değerler 

ortalama ± standart hata olarak ifade edilmiştir. **, p <0.01 Morfin 

grubuna gore (n=70)



MORFİN

2-BFI-3 mg

2-BFI-5 mg

2-BFI-10 mg

BU224-3 mg

BU224-5 mg

BU224-10 mg

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

**

**

**

**

**

K

ilo

 k

ay

bı (

gr

)

Tab lo  1:  Kalitatif morfin yoksunluk semptomları. Değerler ortalama ± standart hata olarak ifade edilmiştir. *, p <0.01 Morfin grubuna göre (n=70)

Kalitatif Pitozis  Diyare 

Diş 

Tremor  Salivasyon  Temizlenme/ Ejekülasyon  Dokunmaya

Semptom  

 

 

Gıcırdatma 

 

 

Süslenme 

 

Tepki

Morfin  2.46±0,02 1,8±0,01 

7,5±0,09 

3,0±0,03 

1.8±0,01 

0.77±0,003 

0.8±0,006 

0.15±0,001

2-BFI

3 mg/kg 


2,26±0,02 0,95±0,003* 

4,2±0,07* 

1,9±0,01* 

1,72±0,01 

0,5±0,002* 

0,63±0,004 

0,10±0,001*

2-BFI


5 mg/kg 

 

2,2±0,01 0,72±0,002*  2,62±0,01* 



0,1±0,001* 

1,1±0,01* 

0,35±0,001* 

0,51±0,005* 

0,09±0,002*

2-BFI


10 mg/kg 

2,13±0,01 



0,75±0,002* 0.8±0,001* 



0.26±0,001*  0.46±0,002* 

-

BU 224



3 mg/kg 

 

2,35±0,01 1,01±0,01* 



4,8±0,06* 

1,6±0,01* 

1,7±0,01 

0,48±0,002* 

0,72±0,006 

0,13±0,001

BU 224

5 mg/kg 


2,3±0,02 0,6±0,001* 

2,5±0,01*  0,9±0,003*  1,5±0,02 

0,32±0,001* 

0,6±0,004* 

0,10±0,001*

BU 224


10 mg/kg 

2,0±0,02 



0,5±0,002* 1.10±0,003*  0.23±0,002*  0.5±0,005* 



0.07±0,002*

İmidazolin-2 reseptörlerinin rolünün in vivo morfin bağımlılığı modelinde araştırılması

92

Marmara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi Cilt: 1, Sayı: 2, 2011 / Journal of Marmara University Institute of Health Sciences Volume: 1, Number: 2, 2011 - http://musbed.marmara.edu.tr



gibi periferde de benzer bir mekanizmanın söz konusu ola-

bileceğidir. Daha önce yapılan bir çalışmada artmış DA 

düzeylerinin ileumda nalokson kontraktilitesini doza bağım-

lı olarak azalttığı gösterilmiştir (9). Bu çalışmada da antago-

nistin neden olduğu DA salınımındaki artışın nalokson kasıl-

malarını azaltmış olması mümkündür. Aslında benzer bir 

mekanizma adrenerjik sistem üzerinden de geçerlidir. Çün-

kü BU224’ün frontal kortekste NAjik aktiviteyi arttırdığı gös-

terilmiştir. Aslında 2-BFI’nın DA düzeyleri üzerindeki etkisi-

nin çok az olduğu, ancak NA üzerindeki etkilerinin benzer 

olduğu gösterilmiştir (21- 23). Bu nedenle çalışmanın sonuç-

ları hem DAjik hemde NAjik sistem üzerindeki modülatör 

rolü ile de açıklanabilir. İlginç olarak, bu ligandların frontal 

korteks ve hipokampusta NA üzerindeki etkilerinin MAO 

inhibitörlerinin ön uygulaması ile değişmediği de gösteril-

miştir (10). Sonuç olarak BU224 ile elde edilen bulguların I2 

üzerinden açıklanması mümkün görünmemektedir.

  İlginç olarak I2 reseptörlerinin seçici ve potent agonisti 

kabul edilen 2-BFI ile aynı reseptörlerin yine seçici ve potent 

fakat antagonisti olarak tanımlanmış olan BU224’ün fonksi-

yonlarını tanımlanmak için daha önce yapılan çalışmalarda 

hem farklılıklar hem de benzerlikler gösterilmiştir. Bunların 

büyük kısmını oluşturan ve I2 reseptörlerinin santral etkile-

rinin araştırıldığı çalışmalarda çoğu kez 2-BFI ve BU224’ün 

aynı/benzer etkiler oluşturduğu gösterilmiştir. İn vivo mik-

rodiyaliz çalışmalarıyla BU224 uygulamasının frontal kor-

teks ve striatumda 5-HT ve DA seviyelerini arttırdığı, 

2-BFI’nın ise benzer etki göstermekle birlikte etki gücünün 

çok daha az olduğu gösterilmiştir (9). Bir başka çalışmada 

hem 2-BFI hem de BU224’ün frontal korteks ve hipotala-

musda 5-HT seviyelerini yükselttiği gösterilmiş ve her ikisi-

ninde aynı düzeyde antidepresan etki potansiyeline sahip 

oldukları bildirilmiştir. Dolayısıyla sözkonusu maddeler 

agonist ve antagonist olarak tanımlanmış olmakla birlikte 

fonksiyonel çalışmalar sırasında elde edilen sonuçlar bu 

görüşü tümüyle desteklememektedir.

  Bir diğer grup sonuç I2 ligandlarının morfinin analjezik 

etkisi üzerine etkisinin araştırıldığı çalışmalardır. Bu çalış-

malardan elde edilen genel kanı 2-BFI ve BU224’ün farklı 

etkiler oluşturabileceği yönündedir. Özellikle BU224’ün spi-

nal analjezik etki oluşturduğu, bu etkinin idazoksan ile 

tamamen, yohimbin ile ise kısmen geri çevrilebildiği göste-

rilmiştir (24). Bu bulguya dayanarak BU224’ün oluşturduğu 

analjezik etkinin I2 reseptörleri aracılığıyla olduğu söylen-

miştir. Buna karşın 2-BFInın morfinin supraspinal analjezik 

etkisini potansiyelize ettiği, BU224’ün ise bu etkiyi antago-

nize ettiği de gösterilmiştir (20). Başka bir çalışmada 

2-BFI’nın morfin ile birlikte uygulanmasının morfine gelişen 

toleransı baskılayabildiği gösterilmiştir (18). Bu veriler 2-BFI 

ve BU224’ün I2 reseptörleri üzerinde farklı intrinsik aktivite-

leri olduğunu düşündürmektedir. Morfin bağımlılığı ile I2 

reseptörlerinin ilişkisini araştıran bir grup çalışma vardır. 

Naloksonla oluşturulan in vivo yoksunlukta BU224’ün akut 

kilo kaybı ve diyareyi azalttığı gösterilmiştir (9). Literatürde 

bizim çalışmamıza çok benzeyen ve 2-BFI’nın morfin bağım-

lılığındaki etkilerinin araştırıldığı bir çalışma vardır. Bu çalış-

mada 2-BFI’nın akut uygulanmasının opioid agonistlerinin 

LC nöronlarını inhibe edici etkisini azalttığı, kronik uygulan-

masının ise morfine tolerans gelişmesini LC’deki aktivite 

artışını doza-bağımlı olarak baskılayarak engellediği göste-

rilmiştir (4). Aslında hem lokal hem de sistemik 2-BFI uygu-

lanmasının LC’de nöronal aktiviteyi arttırdığı, bu etkinin 

geri dönüşümsüz MAO inhibitörleri ile geri çevrilebildiği de 

gösterilmiştir (17). Monoamin oksidaz inhibitörlerinin 

serebral NA düzeylerini arttırdığı düşünülmüştür (25,17). Bir 

başka in vitro çalışmada 2-BFI ve BU224’ün ayrı ayrı uygu-

lanması durumunda LC’un nöronal aktivitesini arttırabile-

cekleri ancak ikisinin birlikte uygulanması ile additif etki 

oluşturmadıkları gösterilmiştir (25). Yukarıda sözü edilen 

çalışmalar morfin ile I2 reseptörleri ilişkisini düşündüren 

çalışmalardır ancak bu çalışmalarda yoksunluk sendromu 

üzerine etkileri araştırılmamıştır. 

  Bir diğer mekanizma nitriderjik ve glutamaterjik sistem 

üzerinden olabilir. Nitrik oksidin morfin bağımlılığında ve 

yoksunluk sendromunda rol oynadığı ve NOS inhibitörleri-

nin yoksunluk semptomlarını baskılayabildiği bilinmektedir 

(26-29). Gastrointestinal motilitedeki inhibisyon kısmen 

santral sinir sistemindeki nörotransmiter salgılanmasındaki 

azalmadan, kısmen de periferde yer alan mezenterik plek-

susta NA başta olmak üzere nörotransmiter salgılanmasın-

dan ve/veya NOS inhibisyonu sonucu ortaya çıkan antimus-

karinik etkiden kaynaklanmaktadır. Morfin yoksunluğu sıra-

sında meydana gelen gastrointestinal aktivite artışında, 

Nukleus akumbens (NAcc) ile amigdalanın anterolateral 

çekirdeği ve bazoleteral çekirdeğinin rol oynadığı sanılmak-

tadır (28). Anatomik çalışmalarda NAcc’in kabuk bölgesinin, 

stria terminalisin bed nukleusu ile amigdalanın santral nuk-

leusunun opioid bağımlılığında ortak bir rol oynadığı gös-

terilmiştir (30). Bu bölgeler opioid reseptörlerden oldukça 

zengindirler. NAcc’in diğer bir bölgesi olan çekirdeğin ise 



Z. Çetin, T. Utkan, A. Hudson, F. Arıcıoğlu

93

Marmara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi Cilt: 1, Sayı: 2, 2011 / Journal of Marmara University Institute of Health Sciences Volume: 1, Number: 2, 2011 - http://musbed.marmara.edu.tr



opioid bağımlılığında daha çok tetikleyici role sahip olduğu 

düşünülmektedir (31). Aslında benzer bulgular I reseptörle-

rinin endojen ligandı olan agmatin ile de elde edilmiştir. 

Agmatinin LC nöronal aktivitesini arttırdığı, bunun da NOS 

aktivitesine bağlı bir mekanizma ile olduğu gösterilmiştir 

(32). Agmatinin fentanil bağımlılığını baskılayabileceğinin 

gösterilmesi nedeniyle kronik opioid uygulamasına bağlı 

nöroadaptif mekanizmaları düzenleyebileceği düşünül-

müştür (33). İn vivo bağımlılık modelinde nalokson ile oluş-

turulan yoksunluk sendromunun tüm semptomlarını baskı-

layabildiği gösterilmiştir (34). Gerek morfin bağımlılığında 

gerekse morfin yoksunluk sendromu sırasında agmatin ve 

agmatinin sentezinden sorumlu enzim arjinin dekarboksi-

lazın beyin ve periferik organlardaki miktarı/aktivitesi 

değerlendirilmiştir (35). Eğer agmatin tedavisi in vivo 

modelde morfin uygulaması ile eş zamanlı olarak başlar ve 

bağımlılık süresince uygulamaya devam edilirse agmatinin 

bağımlılık gelişimini engellediği ve bunu bağımlılık sırasın-

da gelişen cAMP artışını engelleyerek yaptığı gösterilmiştir 

(36). Agmatinin morfin yoksunluk sendromu sırasında orta-

ya çıkan tüm semptomları baskıladığının gösterilmesinin 

ardından sorumlu mekanizmanın nöronal NOS (nNOS) üze-

rinden yürüyebileceği düşüncesiyle nNOS geni silinmiş 

fareler kullanılarak daha önce sözü edilen in vivo bağımlılık 

çalışması tekrarlanmıştır. Buna göre nNOS olmadığı zaman 

agmatin sadece periferik yoksunluk semptomlarını baskıla-

mış, santral semptomları ise değiştirmemiştir. Bu nedenle 

en azından agmatinin morfin bağımlılığındaki santral rolü-

nü nNOS üzerinden modüle edildiği düşünülmüştür (37). 

Morfin lokomotor duyarlılığı, striatumda ekstraselüler DA 

ve DA metabolitleri 3,4-dihidroksifenil asetik asid (DOPAC) 

ve homovanilik asid (HVA) miktarlarını arttırırken agmatin 

morfine bağlı duyarlılık artışını ve dopamin artışını engelle-

miştir (38). İn vivo morfin bağımlılığı oluşturulmuş sıçanla-

rın NAcc’ine mikrodiyaliz propu yerleştirilmiş ve toplanılan 

diyalizatlarda bağımlılık ve yoksunluk sırasında, NO’nun 

son metaboliti kabul edilen L-sitrulin düzeyleri ölçülmüştür. 

Morfin yoksunluk sendromu oluşturulduktan sonra ilk 20 

dakika içinde L-sitrulin düzeyleri bazal değerlere oranla 

anlamlı miktarda artmış ve bu artış agmatin ile engellene-

bilmiştir. Bu sonuçlar NAcc’deki NO sentezinin morfin 

bağımlılığı ve yoksunluğunda önemli bir rolü olduğunu 

fakat NO dışında farklı mekanizmaların da rol oynayabilece-

ğini düşündürmektedir (39). Agmatinin morfin bağımlılığı 

üzerindeki olası rolü in vitro sistemde de araştırılmıştır; 

naloksonla elde edilen yoksunluk kasılmalarının doza bağlı 

olarak inhibe edildiği, bu etkinin kısmen I, kısmen de 

α

2



-adrenoseptörler aracılığı ile olduğu gösterilmiştir (40). 

Bu çalışma 2-BFI’nın I2 reseptörlerinin selektif agonisti ve 

BU224’nun I2 reseptörlerinin selektif antagonisti olduğu 

kabul edilerek planlanmıştı. Çalışmanın bulguları daha 

önceki bulgularla uyumludur. Gerek 2-BFI gerekse BU224 

morfin yoksunluğunu anlamlı bir biçimde baskılamıştır ve 

I2 reseptörleri bağımlılık mekanizmasında önemli role sahip 

görünmektedir. 

 

Son yıllarda adrenerjik sistemle opiaterjik sistemin ara-



sında bir ilişki olduğunu gösteren çok sayıda yayın literatüre 

girmiştir. Opioidlerin hipokampusta, kortekste ve LC‘da 

NAjik aktiviteyi inhibe ettiği ve NAjik turnoverı arttırdığı 

bilinmektedir (41). Bir α

2

-adrenoreseptör ve I reseptör ago-



nisti olan klonidinin opioid bağımlılığında yoksunluk belirti-

lerini azalttığı ve bu azalmanın α

2

-adrenoreseptör antago-



nisti olan yohimbin ile baskılandığı gösterilmiştir (42). Kloni-

dinin morfin yoksunluğu belirtilerini baskılamaktaki etkisi-

nin NO sentezinin inhibisyonuyla ortaya çıktığını da göste-

ren yeni fikirler ortaya konmuştur (43). Aslında klonidinin 

morfin yoksunluk belirtilerini inhibe ettiği uzun zamandır 

bilinmektedir. Bugün hala netlik kazanmamış olan uzun yıl-

lar sadece α

2

-adrenoreseptörler üzerinden etki yaptığı 



düşünülen klonidinin opioid bağımlılığındaki etkisinin ne 

kadarının I reseptörleri aracılığıyla meydana geldiğidir.

 

Gerek literatürden alınan bilgiler gerekse bu çalışmanın 



sonuçları I sisteminin belki kısmen reseptörleri aracılığıyla 

belki de farklı mekanizmaları kullanarak morfin bağımlılığı 

ve/veya yoksunluğunda önemli rolü olduğunu düşündür-

mektedir. Kullanılan maddelerin yeni ve az araştırılmış 

olması nedeniyle söylenebilecekler son derece sınırlıdır ve 

çoğu hipotez niteliğindedir. Ancak hangi yolla olursa olsun 

bugün için bilimsel veri anlamında kesin olan morfin bağım-

lılığında etkili olduklarıdır. Bu konunun mekanizmasına 

yönelik çalışmaların devam ettirilmesi hem son derece kar-

maşık olan bağımlılık mekanizmasını daha iyi anlamamızı 

sağlayacaktır hem de yeni tedavi yaklaşımlarının geliştiril-

mesine katkı sağlayacaktır düşüncesindeyiz.

 

Teşekkür

 

Bu çalışma Zehra Çetin’in “İmidazolin-2 Reseptörlerinin 



Morfin Bağımlılığındaki Rolünün Araştırılması” başlıklı yüksek 

lisans tezi kaynaklıdır. 



İmidazolin-2 reseptörlerinin rolünün in vivo morfin bağımlılığı modelinde araştırılması

94

Marmara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi Cilt: 1, Sayı: 2, 2011 / Journal of Marmara University Institute of Health Sciences Volume: 1, Number: 2, 2011 - http://musbed.marmara.edu.tr



KAYNAKLAR

1.  Bodnar RJ. (2008). Endogenous opiates and behaviour: Peptides. 

2007; 29 (12): 2292-2375.

2.  Ozawa T, Nakagawa T, Shige K, Minami M, Satoh M. Changes in 

the expression of glial glutamate transporters in the rat brain 

accompanied with morphine dependence and naloxone-precipitated 

withdrawal. Brain Res. 2001; 905 (1-2): 254-258.

3.  Han MH, Bolanos CA, Green TA, Olson VG, Neve RL, Liu RJ, Aghajanian 

GK, Nestler EJ. Role of cAMP response element-binding protein in 

the rat locus ceoruleus: Regulation of neuronal activity and opiate 

withdrawal behaviours. J Neurosci. 2006; 26 (17): 4624-4629.

4.  Ruiz-Durantez E, Torrecilla M, Pineda J, Ugedo L. Attenuation of acute 

and chronic effects of morphine by the imidazoline receptor ligand 

2-(2-benzofuranyl)-2-imidazoline in rat locus ceoruleus neurons. Br J 

Pharmacol. 2003; 138 (3): 494-500.

5.  Bousquet P. Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent 

Developments. J Cardiovasc Pharmacol. 1995; 26 (2): 1-6.

6.  Bousquet P. Imidazoline receptors. Neurochem. Int. 1997; 30 (1): 3-7.

7.  Bour S, Iglesias-Osma MC, Marti L, Duro P, Garcia-Barrado MJ, Valet 

P, Moratinos J, Carpene C. (2006). The imidazoline I2-site ligands BU 

224 ve 2-BFI inhibit MAO-A and MAO-B activities, hydrogen peroxide 

production, and lipolysis in rodent and human adipocytes. Eur J 

Pharmacol. 1997; 552 (1-3): 20-30.

8.  Head GA, Mayorov DN. Imidazoline receptors, novel agents and therapeutic 

potential. Cardiovas Hematol Agents Med Chem. 2006; 4 (1): 17-32.

9.  Hudson AL, Gough R, Tyacke R, Lione L, Lalies M, Lewis J, Husbands S, 

Knight P, Murray F, Hutson P, Nutt DJ. Novel selective compounds for the 

investigation of imidazoline receptors. Ann N Y Acad Sci. 1999; 881: 81-91.

10.  Robinson ES, Tyacke RJ, Nutt DJ, Hudson AL. Distribution of [3H] 

BU224, a selective imidazoline I2 binding site ligand, in rat brain. Eur 

J Pharmacol. 2002; 450 (1): 55-60.

11.  Hudson AL, Tyacke RJ, Lalies MD, Davies N, Finn DP, Martı O, Robinson 

E, Husbands S, Minchin MCW, Kimura A, Nutt DJ. Novel ligands for 

the investigation of imidazoline receptors and their binding proteins.  

Ann N Y Acad Sci. 2003; 1009: 302-308.

12. Garcia-Sevilla JA, Escriba PV, Guimon J. Imidazoline receptors and 

human brain disorders. Ann N Y Acad Sci. 1999; 881: 392-409.

13.  Reynolds GP, Boulton RM, Pearson SJ, Hudson AL, Nutt DJ. Imidazoline 

binding sites in Huntington’s and Parkinson’s disease putamen. Eur J 

Pharmacol. 1996; 301 (1-3): 19-21.

14.  Ruiz J, Martin I, Callado LF, Meana JJ, Barturen F, Garcia-Sevilla JA. 

Non-adrenoreceptor [3H]idazoxan binding sites (I2-imidazoline sites) 

are increased in postmortem brain from patients with Alzheimer’s 

disease. Neurosci Lett. 1993; 160 (1): 109-112.

15. Sastre M, Ventayol P, Garcia-Sevilla JA. Decreased density of 

I2-imidazoline receptors in the postmortem brains of heroin addicts. 

Neuroreport. 1996; 7 (2): 509-512.

16.  Lione LA, Nutt DJ, Hudson AL. Characterisation and localisation of 

[3H]2-(2-benzofuranyl)-2-imidazoline binding in rat brain: A selective 

ligand for imidazoline I2 receptors. Eur J Pharmacol. 1998; 353 (1): 

123-35.

17.  Ugedo L, Pineda J, Ruiz-Ortega JA, Martin-Ruiz R. Stimulation of locus 



coeruleus neurons by non-I1/I2-type imidazoline receptors: an in vivo 

and in vitro electrophysiological study. Br J Pharmacol. 1998; 125 (8): 

1685-1694.

18.  Boronat MA, Olmos G, Garcia-Sevilla JA. Attenuation of tolerance to 

opioid-induced antinociception and protection against morphine-

induced decrease of neurofilament proteins by idazoxan and other 

I2-imidazoline ligands. Br J Pharmacol. 1998; 125 (1): 175-185.

19.  Way EL, Loh HH, Shen F. Simultaneous quantitative assesment of 

morphine tolerance and physical dependence. J Pharmacol Exp Ther. 

1969; 167 (1): 1-8.

20.  Sanchez-Blazquez P, Boronat MA, Olmos G, Garcia-Sevilla JA, Garzon 

J. Activation of I2-imidazoline receptors enhances supraspinal 

analgesia in mice: A model to detect agonist antagonist activities. Br 

J Pharmacol. 2000; 130 (1): 146-152.

21.  Finn DP, Lalies MD, Harbuz MS, Jessop DS, Hudson AL, Nutt DJ. 

Imidazoline 2 (I2) binding site- and α

2

-adrenoreceptor-mediated 



modulation of central noradrenergic and HPA axis function in control 

rats and chronically stressed rats with adjuvant-induced arthritis. 

Neuropharmacol. 2002; 42 (7): 958-965.

22.  Finn DP, Marti O, Harbuz MS, Valles A, Belda X, Marquez C, Jessop DS, 

Lalies MD, Armario A, Nutt DJ, Hudson AL. Behavioral, neuroendocrine 

and neurochemical effects of the imidazoline I2 receptor selective 

ligand BU224 in naive rats and rats exposed to the stress of the forced 

swim test. Psychopharmacol. 2003; 167 (2): 195-202.

23.  Finn DP, Hudson AL, Kinoshita H, Coventry TL, Jessop DS, Nutt DJ, Harbuz 

MS. Imidazoline 2 (I2) receptor and alpha2-adrenoreceptor-mediated 

modulation of hypotalamic-pituitary-adrenal axis activity in control and 

acute restraint stressed rats. J Psychopharmacol. 2004; 18 (1): 47-53.

24. Diaz A, Mayet S, Dickenson AH. BU-224 produces spinal 

antinociception as an agonist at imidazoline I2 receptors. Eur J 

Pharmacol. 1997; 333 (1): 9-15.

25.  Smith KL, Roche M, Jessop DS, Finn DP. The effects of synthetic and 

endogenous imidazoline binding site ligands on neuronal activity 

in discrete brain regions of naive and restraint-stressed rats. Eur 

Neuropsychopharmocol. 2009; 19 (5): 371-380.

26.  Adams ML, Kalicki JM., Meyer ER., Cicero TJ. Inhibition of the morphine 

withdrawal syndrome by a nitric oxide synthase inhibitor, NG-nitro-L-

arginine methyl ester. Life Sci. 1993; 52 (22): 245-249.

27.  Cappendijk SL, De Vries R, Dzoljic MR. Inhibitory effect of nitric oxide (NO) 

synthase inhibitors on naloxone-precipitated withdrawal syndrome in 

morphine-dependent mice. Neurosci Lett. 1993; 162 (1-2): 97-100.

28.  Kimes AS, Vaupel DB, London ED. Attenuation of some signs of opioid 

withdrawal by inhibitors of nitric oxidesynthase. Psychopharmacol. 

1993; 112(4): 521-524.

29.  Vaupel DB, Kimes AS, London ED. Nitric oxide synthase inhibitors. 

Preclinical studies of potential use for treatment of opioid withdrawal. 

Neuropsychopharmacology. 1995; 13(4):315-22.

30.  Walker JR, Ahmed SH, Gracy KN, Koob GF. Microinjections of an 

opiate receptor antagonist into the bed nucleus of the stria terminalis 

suppress heroin self-administration in dependent rats. Brain Res. 

2000; 854 (1-2): 85-92.


Z. Çetin, T. Utkan, A. Hudson, F. Arıcıoğlu

95

Marmara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi Cilt: 1, Sayı: 2, 2011 / Journal of Marmara University Institute of Health Sciences Volume: 1, Number: 2, 2011 - http://musbed.marmara.edu.tr



31.  Hedou G, Feldon J, Heidbreder CA. Effects of cocaine on dopamine 

in subregions of the rat prefrontal cortex and their efferents to 

subterritories of the nucleus accumbens. Eur J Pharmacol. 1999; 372 

(2):143-155.

32.  Ruiz-Durantez E, Ruiz-Ortega JA, Pineda J, Ugedo L. Effect of agmatine 

on locus ceoruleus neuron activity: possible involvement of nitric 

oxide. Br J Pharmacol. 2002; 135 (5): 1152-8.

33.  Morgan AD, Campbell UC, Fons RD, Carroll ME. Effects of agmatine on 

the escalation of intravenous cocaine and fentanyl self-administration 

in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72 (4): 873-880.

34.  Arıcıoğlu-Kartal F, Uzbay IT. Inhibitory effect of agmatine on naloxone-

precipatated abstinence syndrome. Life Sci. 1997; 61(18): 1775-1881.

35. Arıcıoğlu-Kartal F, Regunathan S. Effect of chronic morphine 

treatment on the biosynthesis of agmatine in rat brain and other 

tissues. Life Sci. 2002; 71(14): 1695-1701.

36. Arıcıoğlu F, Means A, Regunathan S. Effect of agmatine on the 

development of morphine dependence in rats: potential role of 

cAMP system. Eur J Pharmacol. 2004; 504 (3): 191-197.

37.  Arıcıoğlu F, Paul IA, Regunathan S. Agmatine reduces only peripheral-

related behavioral signs, not the central signs, of morphine 

withdrawal in nNOS deficient transgenic mice. Neurosci. Lett. 2004; 

9; 354 (2):153-157.

38.  Wei XL, Su RB, Wu N, Lu XQ, Zheng JQ, Li J. Agmatine inhibits 

morphine-induced locomotion sensitization and morphine-

induced changes in striatal dopamine and metabolites in rats. Eur 

Neuropsychopharmacol. 2007; 17 (12): 790-799.

39.  Yananlı H, Gören MZ, Berkman K, Arıcıoğlu F. Effect of agmatine on 

brain L- citrulline production during morphine withdrawal in rats: A 

microdialysis study in nucleus accumbens. Brain Res. 2007; 1132 (1): 

51-58.


40. Arıcıoğlu-Kartal F, Erçil E, Dülger G. Agmatine inhibits naloxone-

induced contractions in morphine-dependent guinea pig ileum. Ann 

N Y Acad Sci. 2003; 1009: 147-151.

41. Atcheson R, Rowbotham DJ, Lambert DG. Fentanyle inhibits the 

release of noradrenaline from SH-SY5Y human neuroblastoma cells. 

Br J Anaesth. 1994; 72 (1): 98-103.

42.  Sahraei H, Ghazzaghi H, Zarrindast M, Ghoshooni H. The role of 

alpha-adrenoceptor mechanism(s) in morphine-induced conditioned 

place preference in female mice. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 78 

(1):135-41.

43.  Kosten TA. Clonidine attenuates conditioned aversion produced by 

naloxene-precipitated opiate withdrawal. Eur J Pharmacol. 1994; 254 



(1-2): 59-63.

Yüklə 123,32 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

gir | qeydiyyatdan keç
    Ana səhifə


yükləyin