Základy farmakokinetiky Přednášející: Doc. Ing. Karel Komers, csc

Základy farmakokinetiky
Přednášející: Doc. Ing. Karel Komers, CSc.
Tento jednosemestrální povinně volitelný předmět je součástí studijního programu B2830– Farmakochemie a medicinální materiály, studijní obor 2801R021–Farmakochemie a medicinální materiály. Má rozsah 1-0-1 a je uzavřen zkouškou. Je vhodný pro studenty Katedry fyzikální chemie, Ústavu organické chemie a technologie, Katedry biologických a biochemických věd a Oddělení ochrany životního prostředí Ústavu enviromentálního a chemického inženýrství. Požadavkem k jeho studiu je znalost základů reakční kinetiky. Čísla u jednotlivých kapitol jsou stránky budoucích učebních textů. Výuka bude probíhat v tomto zimním semestru v pátek od 13 do 15 hodin v učebně S16.
Obsah
1 Úvod ……………………………………………………………………………………… 4

2 Základní pojmy ………………………………………………………………………….. 5

2.1 Farmakokinetika ……………………………………………………………………… 5

2.1.1 Lineární farmakokinetika ……………………………………………………………. 5

2.1.2 Nelineární farmakokinetika …………………………………………………………. 6

2.2 Farmakokinetické modely ……………………………………………………………. 6

2.3 Zdánlivý distribuční objem …………………………………………………………… 6

2.4 Biologický poločas (t*) ….……………………………………………………………. 7

2.5 Celková plasmová clearance (CL) ……… ………………………………………….. 7

2.6 Area Under the Curve ………………………………………………………………… 8

3 Jednoduché jednokompartmentové modely …………………………………………… 8

3.1 Model jednorázové intravaskulární dávky léku ………………………………………. 8

3.2 Model jednorázové extravaskulární dávky léku …………………………………….. 10

3.2.1 Biofarmaceutické úvahy …………………………………………………………... 10

3.2.2 Rychlost absorpce léku při extravaskulárním podání ……………………………... 11

3.2.3 Některé další pojmy užívané ve farmakokinetice …………………………………. 14

3.2.4 Faktory ovlivňující časový profil c(t) po jednorázové extravaskulární dávce ……. 15

3.3 Model intravaskulární stacionární infuze (ISI) léku ………………………………… 15

3.3.1 Stanovení kinetických parametrů při výpočtech v režimu ISI …………………….. 16

3.3.2 Vliv změn kinetických parametrů na c_s v průběhu ISI ……………………………. 17

3.4 Model opakovaných dávek léku ……………………………………………………… 17

3.4.1 Intravenosní opakované dávky léku ……………………………………………….. 17

3.4.2 Průměrná plasmová koncentrace léku za stacionárního stavu …………………….. 18

3.4.3 Formy extravaskulárních léků s kontrolovaným uvolňováním …………………….19

3.4.4 Účinky změn farmakokinetických parametrů u modelu opakovaných dávek léku .. 20

3.4.5 Volba režimu dávkování …………………………………………………………... 20

4 Eliminace léku ledvinami ……………………………………………………………… 20

4.1 Stanovení rychlosti vylučování léku ledvinami ……………………………………... 21

4.2 Ledvinová clearance ……. ………………………………………………………….. 23

4.3 Kreatininová clearance jako měřítko funkce ledvin …….………………………….. 24

4.4 Stanovení farmakokinetických parametrů z rychlostních dat ledvinové exkrece …... 24

4.5 Vliv změny farmakokinetických parametrů na vylučování léku do moči …………... 24

5 Farmakokinetika metabolitů ………………………………………………………….. 25

5.1 Paralelní metabolizmus ……………………………………………………………… 25

5.2 Nejjednodušší model metabolické kinetiky …………………………………………. 25

5.3 Obecný model kinetiky metabolitu ………………………………………………….. 28

5.4 Odhad farmakokinetických parametrů metabolitu …………………………………... 29

5.4.1 Rychlostní konstanta eliminace metabolitu ……………………………………….. 29

5.4.2 Frakce původního léku přeměněného na metabolit ……………………………….. 29

5.4.3 Celková clearance metabolitu ……………………………………………………... 29

5.4.4 Zdánlivý distribuční objem metabolitu ……………………………………………. 30

5.4.5 Clearance tvorby metabolitu ………………………………………………………. 30

5.5 Vliv změn farmakokinetických parametrů na časové profily plasmových koncentrací

léku a metabolitu po jednorázové intravenosní dávce léku …………………………. 30

5.5.1 Dávka léku ………………………………………………………………………… 30

5.5.2 Celková clearance léku ……………………………………………………………. 30

5.5.3 Zdánlivý distribuční objem léku …………………………………………………... 30

5.5.4 Frakce léku přeměněná na metabolit ……………………………………………… 30

5.5.5 Celková clearance metabolitu ……………………………………………………... 31

5.5.6 Zdánlivý distribuční objem metabolitu …………………………………………….. 31

5.6 Stacionární koncentrace metabolitu při opakovaných dávkách léku ………………… 31

5.7 Vliv změn farmakokinetických parametrů na stacionární plasmovou koncentraci léku

a metabolitu při opakovaných intravenosních konstantních dávkách léku ……………... 31

5.8 Kinetika metabolitu po extravaskulární dávce léku ………………………………….. 31

5.9 Kinetika sekvenčního metabolizmu ………………………………………………….. 32

6 Nelineární farmakokinetika …………………………………………………………… 33

6.1 Důkazy nelineární farmakokinetiky …………………………………………………. 34

6.2 Enzymatická kinetika Michaelis-Mentenové (MM) ………………………………… 34

6.3 Časový profil koncentrace léku eliminovaného podle kinetiky MM ………………... 35

- po jednoduché intravenosní dávce

- po vícenásobné dávce za stacionárního stavu

6.4 Stanovení CL a t* ……………………………………………………………………. 36

6.5 Vliv změn farmakokinetických parametrů na závislost c_A(t) ………………………... 37

6.6 Lék dávkovaný ústy a eliminovaný podle kinetiky MM …………………………….. 37

6.7 Stanovení farmakokinetických parametrů a doporučené dávkování ………………… 37

6.8 Vícenásobné eliminační dráhy ………………………………………………………. 38

7 Vícekompartmentové farmakokinetické modely ……………………………………... 38

7.1 Dvoukompartmentový model ………………………………………………………... 39

7.1.1 Parametry modelu při jednorázové intravenosní dávce ……………………………. 40

7.1.2 Matematické vyjádření časového profilu plasmové koncentrace ………………….. 41

7.1.3 Stanovení parametrů ……………………………………………………………….. 42

7.1.4 Jednorázová orální dávka léku …………………………………………………….. 43

7.1.5 Konstantní intravenosní dávka léku ……………………………………………….. 43

7.1.6 Opakované dávkování ……………………………………………………………... 44

7.1.7 Vylučování léku ledvinami ………………………………………………………… 45

7.1.8 Vliv změn FK parametrů na rozdělení léku mezi CK a PK ……………………….. 45

7.2 Tříkompartmentový model …………………………………………………………... 45

8 Farmakokinetika po přerušované intravenosní infuzi (PIVI) léku ………………….. 46

8.1 Časový profil plasmové koncentrace léku v průběhu PIVI …………………………. 46

8.1.1 Závislost c(t) po první infuzi ………………………………………………………. 46

8.1.2 Závislost c(t) po dalších dávkách před dosažením stacionárního stavu …………… 47

8.1.3 Stacionární stav ……………………………………………………………………. 48

8.2 Působení změn farmakokinetických parametrů ……………………………………… 49

8.3 Podávání aminoglykosidů pomocí PIVI ……………………………………………... 49

9 Nekompartmentové modely ………………………………………………………….. 49

9.1 Nekompartmentová metoda zpracování experimentálních dat ………………………. 50

9.2 Průměrná doba zdržení (MRT) po rychlé IV dávce léku …………………………….. 51

9.3 Průměrná doba zdržení po extravaskulární dávce léku ………………………………. 51

9.4 Průměrná doba zdržení po IV dákování léku konstantní rychlostí …………………... 51

9.5 Stanovení dalších FK parametrů pomocí nekompartmentového přístupu …………… 51

9.6 Stanovení průměrné doby zdržení pro kompartmentové modely ……………………. 52

10 Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou ……………………………….. 53

10.1 Farmakodynamické modely ………………………………………………………… 53

10.2 Model s fixním efektem …………………………………………………………….. 54

10.3 Lineární model ……………………………………………………………………… 54

10.4 Log-lineární (semilogaritmický) model …………………………………………….. 54

10.5 E_max model …………………………………………………………………………... 55

10.6 Sigmoidní E_max model ………………………………………………………………. 57

10.7 Spojitost mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými modely ……………… 57

10.8 Aplikace farmakodynamických modelů ……………………………………………. 58

10.8.1 Trvání účinku léku ………………………………………………………………... 58

10.8.2 Dávkovací způsoby léku ………………………………………………………….. 58

Literatura ………………………………………………………………………………….. 59

Seznam zkratek ……………………………………………………………………………. 60