1. Základy genetiky

TNFSF6
 
lokalizovaným na
 
1q23
. Syndrom se dědí autosomálně recesivně, ačkoli ani autosomálně 
dominantní typ nelze úplně vyloučit.
 
Klinické projevy mohou být různé. V zásadě dochází k poruchám apoptózy s různými následky na
 
celkový stav 
organismu. Nástup onemocnění můţe být jiţ v prenatálním období stejně jako aţ po několika letech ţivota.
 
Nejčastějším projevem je lymfoproliferativní syndrom, nejčastěji doprovázený splenomegalií. Hepatomegalie a 
zvětšení lymfatických uzlin nejsou vţdy přítomny. Zmnoţení cirkulujících lymfocytů není konstantní, převáţně 
zmnoţené jsou B
-lymfocyty. T-
lymfocyty infiltrují některé tkáně (jde o tzv. dvojitě negativní T
-lymfocyty CD4- CD8-
). 
Dalším typickým projevem jsou autoimunitní reakce. Byly popsány tvorby protilátek proti buňkám 
hematopoetických řad, coţ výúsťuje v případnou trombocytopenii, neutropenii či anemii.
 
Imunodeficience jako přímý projev autoimunitního lymfoproliferativního syndromu však bývá relativně vzácná.
 
Vybrané syndromy chromosomální nestability
 
Ataxia teleangiectasia (
#208900
)
 
(Syndrom Louis-
Barové)
 
Jde o komplexní syndrom s neurologickými, imunologickými, jaterními, koţními a endokrinologickými 
abnormali
tami. Dědičnost syndromu je autosomálně recesivní, zúčastněný gen (
ATM
) byl lokalizován do 
oblasti 
11q22-q23
. Normální produkt genu je DNA
-
dependentní proteinkinasa, která se účastní regulace 
buněčného cyklu a v interakci s p53 proteinem i reakcí buňky na genotoxický stres. Při mutaci tohoto proteinu 
jsou oslabeny reparační mechanismy DNA, coţ se projevuje zvýšenou citlivostí buněk na ionizační záření a 
náchylností k rozvoji maligní transformace.
 
Proces genetické rekombinace (V(D)J rekombinace) při vývoji T
 
a B lymfocytů tak můţe být narušen 
neschopností opravovat dvojzlomy v DNA. Typickým imunologickým obrazem tvoří výrazně sníţené hladiny IgE a 
zejména IgA. Sníţení se můţe týkat i imunoglobulinů IgM a IgG2 (či celkových IgG). Z morfologického hlediska 
pozo
rujeme hypoplasii thymu a lymfatických uzlin.
 
Dalšími projevy jsou mozečková ataxie, teleangiektazie malých cév a zvýšené riziko vzniku rakoviny.
 
Bloomův syndrom (
#210900
)
 
(BLM, BLS) 
Taktéţ se jedná o autosomálně recesivně dědičný syndrom chromosomální nestability. Zodpovědný gen (
BLM
) 
se nachází v oblasti
 
15q26.1
. Normálním produktem genu je jeden typ DNA helikasy (
RECQL3
). 
Jiţ v prvním roku ţivota se u postiţených vyvíjí teleangiektatický erytém, který je citlivý na sluneční světlo. 
Imunologické projevy zahrnují poruchy B
-
lymfocytů s nízkými hladinami imunoglobulinů IgG, IgA a IgM s 
následnou náchylností k infekcím.
 
U buněk dále pozorujeme sklony ke vzniku cytologických abnormalit, které často vyústí v maligní transformaci.
 
Vybrané mikrodeleční syndromy
 
DiGeorgův syndrom (
#188400
)
 
(Hypoplázie thymu a příštitných tělísek, Velokardiofaciální syndrom, Asociace CATC
H 22) 

DiGeorgův syndrom patří mezi takzvané mikrodeleční syndromy či syndromy genů naléhajících na sebe (SNG 
- 
contiguous gene syndromes). 
Nejčastější příčinou tohoto syndromu je delece na dlouhém raménku 22. chromosomu (úsek
 
22q11
), která je 
přítomná u 90% pacientů s DiGeorgovým syndromem. Stejnou deleci nacházíme i u dvou dalších, fenotypově 
téměř totoţných syndromů 
- 
Takaova syndromu a Shprintzenova syndromu. Pro samotný DiGeorgův syndrom je 
pak nejtypičtější delece úseku
 
22q11.2
 (
DGCR
 - DiGeorge syndromechromosome r
egion). Popsány byly případy 
s mutací T
-BOX 1 genu (
TBX1
) - 
tedy specifického transkripčního faktoru.
 
Vzhledem k podobným fenotypovým projevům (obecně velokardiofaciální anomálie) a stejné deleci jsou v 
poslední době Digeorgův, Shprintzenův a Takaův syndrom řazeny pod označení
 
CATCH 22
 (Cardiac abnormality 
/ abnormal facies, T cell deficit due to thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia due to hypoparathyroidism 
resulting from 22q11 deletion; akronym CATCH 22 je inspirován názvem knihy Cat
ch-22 od Josepha Hellera). 
DiGeorgův syndrom je porucha vývoje třetí a čtvrté ţaberní výchlipky, jejímţ následkem je omezený vývoj (aţ 
úplná absence) thymu a příštitných tělísek. Narušen můţe být i vývoj štítné ţlázy a ultimobranchiálního tělíska. 
Typické jsou rovněţ vrozené vady srdce a velkých cév a různé abnormality v obličejové krajině včetně rozštěpů. 
Relativně častá je i mentální retardace.
 
Postiţení je variabilní a jeho závaţnosti je úměrný deficit T lymfocytů, které jsou přítomny pouze v nízkých 
hla
dinách a v některých případech T lymfocyty zcela chybí. Redukovány jsou i orgánové thymodependentní 
oblasti jako parakortikální zóny lymfatických uzlin. Deficit T lymfocytů má sklon se s věkem normalizovat a okolo 5 
let věku mohou T lymfocyty dosáhnout normálních hodnot. Mimo poruchy imunity a náchylností především k 
některým virovým a mykotickým infekcím se syndrom vyznačuje i hypokalcémií (kvůli nepřítomnosti 
parathormonu z příštitných tělísek) a případnou tetanií.
 
Léčba je symptomatická, v těţších případech je moţnost transplantace kostní dřeně s periferními lymfocyty či 
transplantát z kultivované thymové tkáně. Obličejové a srdeční vady je moţno řešit chirurgickou cestou.
 
Syndrom se vyskytuje většinou sporadicky, popsány jsou však i případy familiárního výskytu, kde syndrom 
vykazoval autosomálně dominantní typ dědičnosti. Mimo vlastní deleci 22q11 byly popsány i translokace 
- 
např. 
t(2; 22), t(4; 22) či t(20; 22). Charakteristické příznaky tohoto syndromu byly popsány i u delecí na jiných 
chromosomech, ne
ţ v oblasti 22q11 
- 
například del(10p13), del(18q21.33) či del(4q21.3
-q25). 

7.
 
Genetika člověka 
1)
 
Člověk a genetika 
Člověk samozřejmě patří k vyšším organizmům, jeho genom je diploidní, rozdělený do 23 párů 
chromozomů a obsahuje přibliţně 3 miliardy párů bazí.
 
Odhad celkového počtu genů se neustále 
vyvíjí, v současné době se uvaţuje o 20 
- 
25 000 genů. Genetické principy u člověka se nijak neliší od 
genetických principů u dalších vyšších ţivoţichů.
 
Genetické zkoumání člověka se ovšem od zkoumání jiných organismů značně liší. Ruce vědců jsou 
totiţ svazovány několika skutečnostmi.
 

 
Na člověku nelze z etických důvodů provádět některé experimenty a selekci
 

 
Člověk má většinou za ţivot velmi malé mnoţství potomků
 

 
Fenotyp je do velké míry ovlivňován vnějším prostředím (sociální podmínky) 
- 
polygenní znaky
 

 
Generační doba člověka je velmi dlouhá. Genetik můţe sledovat maximálně 4 generace
 

 
Sloţitost lidského genomu
 
U člověka je navíc zvláštností, ţe se často kříţí (tedy spíše kříţil 
- 
v minulosti) pouze s jedinci z určité 
p
opulace (stejný národ, společenská vrstva, jedinci stejného vyznání).
  
Naopak dnes má díky moderním dopravním prostředkům takové moţnosti migrace, které ţádné jiné 
zvíře nemá.
 
Nejčastější metodou studia lidské dědičnosti je
 
metoda rodokmenová
. Ta vyuţívá sestavení 
rodokmenu několika generací pomocí mezinárodních symbolů. V rodokmenu potom můţeme 
sledovat, kteří jedinci měli sledovaný znak a z toho můţeme vyvodit i typ dědičnosti. Přehled symbolů 
a ukázky rodokmenů najdete v kapitole
 genealogie. 
Geminologick
á metoda, neboli metoda zkoumání dvojčat je velmi přínosná. Zkoumáme dvojvaječná i 
jednovaječná dvojčata. Obzvláště zajímavý je výzkum jednovaječných dvojčat. Jednovaječná dvojčata 
jsou vlastně přírodní klony (vznikají z jedné zygoty 
- 
mají stejnou genetickou informaci). Jsou to jediní 
dva jedinci na světě, kteří mají naprosto shodnou DNA (aţ na některé moţné rozdíly mitochondriální 
DNA). Přesto tento shodný genotyp automaticky neznamená stejný fenotyp obou jedinců (ani 
jednovaječná dvojčata nemají shodné otisky prstů). Právě zaznamenávání takovýchto rozdílů nám 
pomáhá zjistit, co nám a do jaké míry ovlivňují geny a co nám závisí na podmínkách, ve kterých 
jedinec vyrůstá. Další moţnosti výzkumu nám nabízí základní metody populační genetiky.
 
Projekt HUGO 
Pro 
člověka má také velký význam projekt
 
HUGO
 (Human Genome Mapping 
Organization) 
http://www.hugo-international.org/
; zabývá se objasněním přesného sloţení lidského 
geno
mu, tj. souhrnné sekvence bází genomu, obsahujícího kolem 3 mld. párů bází, coţ mělo být asi 
100000 genů. S postupujícím výzkumem se číslo neustále sniţuje 
- 
současný počet genů se odhaduje 
na 
20000-25000
. Projek byl zahájený na počátku 90. let 20. století, s předpokládaným ukončením v 
roce 2005. Přesto byl draft lidského genomu publikován jiţ v únoru roku 2001. Mezinárodní tým vědců 
oznámil dokončení plné identifikace lidského genomu 14. dubna 2003 (k 50. výročí objevu 
dvoušoubovice DNA).
 
Ve skutečnosti pouze asi 1,5% lidské DNA přímo kóduje proteiny. Aţ 97% celé sekvence DNA je 
tvořeno tzv. nekódující DNA (Junk DNA), jejíţ význam 
- 
pokud nějaký vůbec je 
- 
není zatím známý 
(patří sem například "mobilní sekvence" 
- transposony, retrotransposony). 
 
Na webu 
NCBI
 
můţete prozkoumat několik databází, které se týkají genetiky člověka:
 


 
Entrez Genome
 - 
Mapa lidského genomu
 

 
Entrez Gene
 - 
Databáze genů
 

 
Entrez Protein
 - 
Databáze proteinů
 

 
OMIM
 - 
Databáze lidských monogenních chorob
 

 
dbSNP
 - 
Databáze SNP (jednonukleotidových polymorfismů)
 
 
Eufenika 
Eufenika je věda, která se snaţí zlepšit lidský fenotyp. Jedná se zejména o léčení dědičných chorob s 
fenotypovým projevem. Nevýhodou je, ţe takovéto zásahy mohou zhoršovat genetickou výbavu 
populace (dysgenetický efekt). Jedinci, kteří by bez lékařské péče brzy zemřeli, nyní nejen přeţijí, ale 
mohou se třeba i dále rozmnoţovat.
 
Eugenika 
Eugenika je věda, která se snaţí zlepšit skladbu lidské populace. Největší rozkvět zaţila před druhou 
světovou válkou. Šlo o tzv. negativní eugeniku, která měla zamezit rozmnoţování vybraných osob 
(dědičné choroby). Nacistická ideologie dovedla eugeniku do extrémů (snaha o vyšlechtění "čisté" 
árijské rasy a vymýcení rasy ţidovské). Z těchto důvodů se po válce od eugeniky
 
upustilo
 a byla 
spolu s ra
sizmem odsouzena. Později se ještě můţeme setkat s tzv. Eugenikou pozitivní, která si 
kladla za cíl vytvořit "skupinu jedinců nejvhodnějších pro rozmnoţování". Tito jedinci by potom měli 
zplodit nové, "geneticky lepší", generace.
 
Příbuzenské sňatky
 
Příbuzenské sňatky (obecně
 
inbreeding
) jsou v povědomí brány jako etický problém. Panuje zde 
velký strach z narození postiţeného dítěte. Je nutno podotknou, ţe takové riziko u těchto sňatků 
opravdu existuje a není zanedbatelné.
 
Příbuzní jedinci jsou ti, kteří mají alespoň jednoho společného předka. Pro zjednodušení se z hlediska 
klinické genetiky jako příbuzní jedinci označují ti, kteří mají společného předka nejvýše ve stupni pra
-
prarodiče. U vzdálenějších příbuzných pak velice klesá koeficient příbuznosti, který
 
udává 
pravděpodobnost, ţe náhodná alela těchto jedinců je tzv. IBD alela (ibd = Identical by descent = 
společná původem = zděděná od společného předka).
 
Celkově zde nejde o nutnost narození postiţeného dítěte, jde jen o nezanedbatelně zvýšené riziko.
 
Jsou 
to jednak zvýšená rizika vzniku recesivně dědičných chorob (u příbuzenských sňatků je v 
potomstvu obecně vyšší zastoupení homozygotů oproti heterozygotům pro sledovaný 
- 
třeba 
mutovaný 
- 
gen) a potom rizika vzniku polygenně dědičných chorob (pokud jsou v rodině pro vznik 
takovýchto chorob předpoklady). Také většinou dochází ke sníţení genotypové rozmanitosti jedince, 
coţ můţe být na škodu.
 
2)
 
Karyotyp člověka 
Karyotyp člověka se skládá z 23 párů
 
chromozomů
 
(celkem jde tedy o 46 chromozomů). Z toho 22 
chromozo
mů jsou nepohlavní chromozomy (
autozomy
) a tvoří homologní páry, zatímco poslední pár 
je heterologní a je tvořen pohlavními chromozomy (
gonozomy
). Autozomy jsou označeny arabskými 
číslicemi od 1 do 22, gonozomy jsou označeny písmeny X a Y.
 
Lidské chromozom
y - skupiny 
Chromozomy člověka dělíme podle jejich makrostavby do několika skupin:
 
A
 - 
Chromozomy 1, 2, 3 jsou velké metacentrické.
 

B
 - 
Chromozomy 4, 5 jsou velké submetacentrické.
 
C
 - 
Chromozomy 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 jsou střední submetacentrické, svou stavbou do této skupiny 
náleţí i pohlavní chromozom X.
 
D
 - 
Chromozomy 13, 14, 15 jsou střední akrocentrické.
 
E
 - 
Chromozomy 16, 17, 18 jsou malé submetacentrické.
 
F
 - 
Chromozomy 19, 20 jsou malé metacentrické.
 
G
 - 
Chromozomy 21, 22, jsou malé akrocentrické,
 
řadí se sem i chromozom Y, který satelity nenese.
 
U člověka je
 
muţské pohlaví
 
primárně určeno přítomností chromozomu Y (podrobnosti o genetickém 
určení pohlaví najdete v kapitole
 
Určení pohlaví). Jakmile v zygotě tento chromozom přítomen není 
- 
začne se dále vyvíjet jedinec ţenského pohlaví. U ţenského zárodku dojde velmi časně ve všech 
buňkách k inaktivaci jednoho X chromozomu (proces probíhá náhodně 
- 
tento X chromosom můţe být 
původně od matky i od otce) a k jeho kondenzaci. Tato struktura se označuje j
ako 
Barrovo 
tělísko
 
(nebo také sex chromatin, případně X chromatin) a dá se (z historického hlediska 
- 
dnes se jiţ 
nevyuţívá) vyuţít k diagnostice pohlaví, či různých
 
chromozomových aberací
 chromozomu X. Proces 
inaktivace X chromosomu je po své objevitelce
 
(genetičce Mary Lyonové) pojmenován 
jako 
lyonizace
. 
V průběhu
 
buněčného dělení
 
tvoří i pohlavní chromozomy pár. Pokud jsou v buňce dva chromozomy 
X (u ţeny), není tato představa nikterak obtíţná a párování se odehrává stejně jako u autozomů. 
Nicméně páruje se i dvojice X a Y. Toto párování umoţňují tzv.
 
pseudoautozomální oblasti
 
těchto 
chromozomů, coţ jsou speciální oblasti na krátkém i dlouhém raménku obou chromozomů, na kterých 
jsou uloţeny stejné geny a mají tedy stejné sekvence.
 
Je důleţité si uvědomit, ţe zatímco ţena má dva chromosomy X (a má veškeré geny z chromosomu X 
ve dvou kopiích), muţ má chromosom X jenom jeden. Muţ tak má řadu genů z chromosomu X
 
pouze 
v jedné kopii
 
(hovoříme o tom, ţe muţ je pro tyto geny
 
hemizygotní
). Z toho plyne, ţe mutace
 v 
takovémto genu je pro muţe závaţnější neţ pro ţenu, protoţe nemá druhou 
- 
potenciálně zdravou 
- 
kopii genu (alelu), která by mohla negativní účinek mutované kopie kompenzovat (viz
 
Genetické 
choroby
). Existují však i tzv.
 
pseudoautosomální oblasti
 na chromosomu X a Y. Tyto oblasti 
obsahují homologní (tedy vlastně stejné) geny. Tato skutečnost má dva základní významy. Jednak jde 
o geny, které nacházíme ve dvou kopiích u muţů i u ţen (a proto 
- v souladu s pojmem 
pseudoautosomální 
- se jejich 
dědičnost
 
řídí
 
podobnými pravidly jako dědičnost autosomální) a jednak 
jsou tyto oblasti důleţitý pro párování (jinak morfologicky značně odlišných) chromosomů X a Y do 
páru v průběhu buněčného dělení.
 
Cytogenetická nomenklatura
 
Jiţ od samotných počátků klinické cytogenetiky zde byla potřeba univerzálního a jednotného návodu k 
zápisu cytogenetických nálezů.
 
V cytogenetické praxi se provádí zápis kyryotypu tímto stylem:
 
celkový počet chromosomů
 + 
","
 + 
gonosomový komplex
 
(tj kombinace přítomných gonosomů)
 
V praxi tedy: 
46,XY
 
(Muţ)
 
46,XX
 
(Ţena)
 

V tomto zápise je samozřejmě moţné znázornit veškeré moţné chromosomální
 mutace 
v konkrétním 
karyotypu. Pro bliţší přehled doporučuji přímo příslušnou normu (ISCN 2009).
 
Pro vyšetření karyotypu je nutné zachytit buňky (při vyšetření karyotypu člověka se pouţívají 
kultivované, dělící se leukocyty, odebrané z periferní krve) při mitóze (nejlépe v metafázi), k čemuţ se 
dodnes pouţívá vřeténkový jed 
- 
kolchicin
. Dále se chromosomy znázorní třeba některou z 
pruhovacích technik, jako je Q pruhování nebo G pruhování (Ale dnes se jiţ běţně pouţívá řada 
modernějších metod pro zkoumání karyotypu 
- 
např.
 
FISH
 = Fluorescent In Situ Hybridization). 
3)
 
Krevní skupiny 
 
Krevní skupiny obecně
 
Objev krevních skupin patří mezi významné objevy lékařství počátku 20. století. Jako první objevil 
krevní skupiny (přesněji krevní skupiny AB0 systému) vídeňský lékař Karl Landsteiner jiţ v roce 1900 
(identifikoval však pouze 3 skupiny). Za svůj objev obrdţel v roce 1930 Nobelovu cenu za medicínu a 
fyziologii. Spolu s 
Alexandrem Wienerem se podílel i na objevu Rh systému v roce 1937. Objev 
krevních skupin je však pevně spjat i se jménem českého lékaře Jana Janského (1873 
- 1921). Jan 
Janský jako první zjistil, ţe člověk má jednu ze 4 krevních skupin (jako první tedy popsal všechny 4 
skupiny), a to na základě kříţových pokusů s krevními séry. Bez ohledu na objevitele 
- tento poznatek 
měl obrovský význam pro transfuze, které postupem času přestaly být smrtelným rizikem pro pacienta.
 
Podle čeho se vlastně krevní skupiny určují? Na membránách erytrocytů se vyskytují 
různé
 
antigeny
 
bílkovinné podstaty zvané
 
aglutinogeny
(příslušné reakce s těmito antigeny způsobují 
shlukování 
- aglutinaci - 
krve). Nejvýznamnější jsou právě aglutinogen A a aglutinogen B. Podle toho, 
které z těchto aglutinogenů jsou přítomny, se určuje krevní skupina:
 
Skupina A
 - 
Tvoří se pouze aglutinogen A.
 
Skupina B
 - 
Tvoří se pouze aglutinogen B.
 
Skupina AB
 - 
Tvoří se oba aglutinogeny.
 
Skupina 0
 - 
Netvoří se ţádný aglutinogen.
*
 
 
* Přesněji řečeno 
- 
netvoří se
 
aglutinogen (antigen) A nebo B. Nalézt zde však můžeme tzv
 
antigen H
, 
což je vlastně prekurzor pro antigen A i B. V některých textech je proto skupina 0 nazývána skupinou 
H. 
V krevní plazmě jsou naopak obsaţeny bílkovinné protilátky zvané
 
aglutininy
 (anti-A, anti-B). O tom, 
které typy protilátek jsou v krvi obsaţeny, opět rozhoduje krevní skupina člověka.
 
Skupina A
 - 
Tvoří se pouze aglutinin anti
-B. 
Skupina B
 - 
Tvoří se pouze aglutinin anti
-A. 
Skupina AB
 - 
Netvoří se ţádný aglutinin.
 
Skupina 0
 - 
Tvoří se o
ba aglutininy (tj. anti-A i anti-B). 
Pokud při transfúzi dostane pacient s krevní skupinou A sérum od dárce s krevní skupinou B, začnou 
pacientovy anti-
B protilátky shlukovat krev a pacient pravděpodobně zemře. Vzhledem k několika 
dalším faktorům,
 
neplatí
 
ani známá poučka o krevní skupině 0 jako o univerzálním dárci, či o krevní 
skupině AB jako o univerzálním příjemci (pokud se jedná o transfúzi plné krve). Pro účely transfóze je 

dnes vyšetření kompatibility mnohem sloţitější a zahrnuje i další antigenní systémy. Pro úplnost ale 
uvádím klasický diagram, znázorňující transfúzní komaptibilitu krevních skupin AB0 systému.
 
Dědičnost krevních skupin
 
Dědičnost je velmi jednoduchá. Uplatňují se různé alely jednoho genu (AB0 gen; 9q34; 
OMIM: 
110300
). Alely podmiňující tvorbu aglutinogenu (buď A nebo B) jsou dominantní vůči alele, 
která nepodmiňuje tvorbu ţádného aglutinogenu. Mezi sebou jsou kodominantní. Jak to tedy funguje?
 
Fenotyp - 
krevní skupina A
 - Genotyp AA nebo A0 
Fenotyp - 
krevní skupina B
 - Genotyp BB nebo B0 
Fenotyp - 
krevní skupina AB
 - Genotyp AB 
Fenotyp - 
krevní skupina 0
 - Genotyp 00 
V některých případech tedy můţeme vyloučit rodičovství na základě znalosti krevních skupin rodičů a 
dítěte. V praxi
 
známe ovšem pouze fenotyp, nikoli genotyp jedince 
- 
tudíţ musíme uvaţovat všechny 
moţné genotypy, určující daný fenotyp. Máme následující moţnosti:
 
Rodiče A X A
 - 
Dítě 
- A nebo 0 
Rodiče A X B
 - 
Dítě 
- A, B, AB nebo 0 
Rodiče B X B
 - 
Dítě 
- B nebo 0 
Rodiče 
A X 0 - 
Dítě 
- A nebo 0 
Rodiče B X 0
 - 
Dítě 
- B nebo 0 
Rodiče AB X AB
 - 
Dítě 
- A, B nebo AB