10-е изд. М.: Гэотар-медиа, 2010. 908 с

ГЛАВА 34 ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ 

(ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ) СРЕДСТВА  

Лекарственные средства занимают важное место в лечении злокачественных 

новообразований. В медицинскую практику вошли многие препараты, которые эффективны не 

только при заболеваниях крови (гемобластозах), но и при истинных опухолях. К сожалению, 

имеющиеся противоопухолевые средства недостаточно совершенны. Как правило, они 

обеспечивают только ремиссию и лишь при некоторых опухолевых заболеваниях (например, 

при хорионэпителиоме матки, остром лимфолейкозе у детей, лимфогранулематозе (болезнь 

Ходжкина), злокачественных опухолях яичка, раке кожи без метастазов) путем применения 

ряда препаратов можно добиться полного излечения (табл. 34.1). 

 

 

 

 

 

 

826 

 

Таблица 34.1. Чувствительность солидных злокачественных опухолей и гемобластозов к 

современным методам лекарственного лечения 

 

1

 

Нередко используют термины «химиотерапия рака», «химиотерапевтические средства для 

лечения опухолей», хотя по существу такое обозначение противоопухолевых средств 

необоснованно, так как лечебное применение любого фармакологического средства является 

химиотерапией. 

Одним из лимитирующих моментов в лекарственном лечении злокачественных 

новообразований является привыкание опухолевых клеток к препаратам. Процесс 

привыкания можно до известной степени замедлить путем комбинированного применения 

препаратов с разной структурой и неодинаковым механизмом действия. 

Существенным недостатком большинства современных препаратов является также малая 

избирательность действия в отношении опухолевых клеток. Обычно применение 

цитотоксических средств сопровождается серьезными побочными и токсическими эффектами. 

При этом особенно сильно страдают активно пролиферирующие ткани (костный мозг, 

слизистая оболочка кишечника). Отрицательно влияют многие препараты и на половые 

железы (могут вызывать стерильность). Ряд антибиотиков с противоопухолевой активностью 

обладают кардиотоксическим эффектом. У препаратов платины выражено нефротоксическое 

действие. Цитотоксические препараты часто вызывают тошноту и рвоту. Однако при 

использовании препаратов в терапевтических дозах побочные эффекты обычно обратимы. 

827 

 

Противобластомные цитотоксические средства обладают также иммунодепрессивным, 

мутагенным и тератогенным эффектами. 

В ряде случаев для уменьшения токсического действия и повышения эффективности 

препаратов их вводят внутриартериально непосредственно к опухоли. При этом 

целесообразно уменьшить венозный отток от пораженных тканей, что повышает 

длительность контакта веществ с опухолевыми клетками и снижает выраженность 

неблагоприятных влияний, связанных с резорбтивным действием веществ. Из этих же 

соображений иногда прибегают к перфузии растворами противобластомных препаратов той 

области, где локализована опухоль. 

Противопоказаниями к применению большинства противоопухолевых средств являются 

угнетение кроветворения, острые инфекции, выраженное нарушение функции печени и почек. 

В последние годы были получены более избирательно действующие антибластомные 

препараты (антигормоны, блокирующие специфические рецепторы); моноклональные 

антитела и синтетические ингибиторы тирозинкиназ. Кроме того, в качестве компонентов 

комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний стали включать 

иммуностимулирующие средства (интерфероны и др.), интерлейкины и прочие 

вспомогательные средства. В ряде случаев это дает благоприятный эффект. 

Современная химиотерапия опухолевых заболеваний основана на комбинированном 

применении (одновременном или последовательном) противоопухолевых средств из разных 

групп. Часто химиотерапию сочетают с хирургическим удалением опухоли и лучевой 

терапией. 

Вещества, применяемые в качестве противобластомных средств, могут быть представлены 

следующими группами. 

I. Алкилирующие соединения и препараты, аналогичные им по действию 

1. 

Хлорэтиламины - эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, ифосфамид, 

проспидин 

2. 

Этиленимины - тиофосфамид 

3. 

Производное метанеульфоновой кислоты - миелосан 

4. 

Производные нитрозомочевины - нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин 

Химические структуры некоторых алкилирующих средств 

828 

 

 

5. 

Триазины и метилгидразины - дакарбазин, прокарбазин, темозоламид 

6. 

Соединения платины - цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин 

II. 

Антиметаболиты 

1. 

Антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат, пеметрексид 

2. 

Антагонисты пурина - меркаптопурин, кладрибин, флударабин 

3. 

Антагонисты пиримидина - фторурацил, фторафур, цитарабин, капецитабин, гемцитабин 

III. 

Антибиотики 

1. 

Актиномицины - дактиномицин 

2. 

Антрациклины - рубомицин, доксорубицин, эпирубицин 

3. 

Флеомицины - блеомицин, блеомицетин 

4. 

Разного химического строения - брунеомицин, митомицин 

IV. 

Препараты растительного происхождения 

1. 

Алкалоиды барвинка розового - винбластин, винкристин, винорельбин 

2. 

Алкалоиды тисового дерева (таксаны) - паклитаксел (таксол), таксотер 

829 

 

3. 

Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного, - этопозид, тенипозид 

4. 

Ингибиторы топоизомеразы I - иринотекан 

5. 

Алкалоиды безвременника великолепного - колхамин 

V. 

Ферментный препарат - L-аспарагиназа 

VI. 

Гормоны и их антагонисты 

1. 

Андрогены - тестостерона пропионат, медротестрона пропионат, тетрастерон 

2. 

Эстрогены - диэтилстильбэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол 

3. 

Гестагены - оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат 

4. 

Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) - тамоксифен, торемифен, фульвестрант 

5. 

Антагонисты андрогенов (антиандрогены) - флутамид, андрокур 

6. 

Агонисты гипоталамического гормона, стимулирующего высвобождение 

гонадотропных гормонов, - госерелин, лейпрорелин 

7. 

Ингибиторы ароматазы - аминоглютетимид, летрозол 

8. 

Глюкокортикоиды - преднизолон, дексаметазон 

VII. 

Цитокины 

1. 

Интерфероны - α-и β-интерфероны 

2. 

Интерлейкины - альдеслейкин 

VIII. 

Моноклональные антитела - трастузумаб (герцептин), ритуксимаб (мабтера), 

бевацизумаб (авастин) 

IX. 

Ингибиторы тирозинкиназ - иматиниб (гливек), гифетиниб (иресса), эрлотиниб (тарцева) 

Таким образом, количество препаратов с противоопухолевой активностью очень велико. 

Задача клинициста состоит в том, чтобы выбрать для каждого конкретного пациента наиболее 

целесообразные препараты и определить необходимый лечебный курс. 

Большинство противобластомных средств вызывает ряд побочных эффектов, лимитирующих 

их применение. Чтобы в какой-то степени нивелировать эти осложнения или предупредить их, 

используется целый комплексвспомогательных средств, применяемых при химиотерапии 

опухолевых заболеваний. К ним относятся следующие группы: 

830 

 

I. 

Средства, стимулирующие кроветворение, - колониестимулирующие факторы 

1. 

Стимуляторы лейкопоэза - молграмостим, филграстим 

2. 

Стимуляторы эритропоэза - эритропоэтин 

II. 

Противорвотные средства - ондансетрон, трописетрон, метоклопрамид 

III. 

Средства, повышающие иммунную защиту организма, - интерфероны, интерлейкины, 

препараты тимуса, левамизол 

IV. 

Средства, подавляющие проявления карциноидного синдрома, при злокачественных 

нейроэндокринных опухолях - октреотид 

V. 

Средства, препятствующие остеопорозу при метастазах опухолей в кости, - бисфосфонаты 

(памидронат, клодронат, золедронат

1

 

и др.) 

Кроме того, применяются кардиопротекторные, цитопротекторные средства, вещества, 

защищающие мочевыводящие пути от повреждения отдельными противоопухолевыми 

препаратами (их метаболитами) и др. 

34.1. АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА И АНАЛОГИЧНЫЕ ИМ ПРЕПАРАТЫ 

К алкилирующим средствам относятся препараты разных групп химических соединений (см. 

классификацию и структуры). 

Относительно механизмов взаимодействия алкилирующих средств с клеточными структурами 

существует следующая точка зрения. На примере хлорэтиламинов (а) показано, что в 

растворах и биологических жидкостях они отщепляют 

1

Синоним: зомета. 

ионы хлора. При этом образуется электрофильный карбониевый ион, который переходит в 

этиленимоний (в). 

Последний также образует функционально активный карбониевый ион (г), 

взаимодействующий, согласно имеющимся представлениям, с нуклеофильными 

структурами

1

 

ДНК (с гуанином, фосфатными, аминосульфгидрильными группами и др.). Таким 

образом, происходит алкилирование субстрата (отсюда и термин «алкилирующие средства»). 

По аналогичному принципу, очевидно, действуют и другие представители этой группы 

противобластомных средств. 

831 

 

 

Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное связывание молекул 

ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии целостность. Все это приводит к 

резкому угнетению жизнедеятельности клеток. Их способность к делению подавляется, 

многие клетки гибнут. Алкилирующие средства действуют на клетки в интерфазе. Особенно 

выражено их цитостатическое влияние в отношении быстропролиферирующих клеток. 

Поводом к синтезу хлорэтиламинов послужили данные о способности иприта (д) вызывать 

выраженную лейкопению. Для медицинской практики были получены менее токсичные 

производные азотистого иприта (е), которые представляют собой бис-(2-хлорэтил)амины, 

называемые сокращенно хлорэтиламинами. Различаются хлорэтиламины значением R (е). 

 

Первым таким препаратом был эмбихин (мустин; мустарген; R = СН

3

). Затем были 

синтезированы препараты, в которых хлорэтиламинные группировки связаны с биогенными 

веществами. Так, допан в качестве R содержит 4-метилура- цил, сарколизин - остаток 

аминокислоты фенилаланина. Биогенные вещества в данном случае рассматриваются в 

качестве носителей токсичных хлорэтиламинных группировок. Предполагается, что таким 

путем можно повысить противоопухолевую избирательность действия алкилирующих 

средств. 

Большая часть хлорэтиламинов применяется в основном при гемобластозах (хронической 

лейкемии, лимфогранулематозе (болезнь Ходжкина), лимфо- и ретикулосаркомах; табл. 34.2). 

Сарколизин, активный при миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при 

ряде истинных опухолей (семиноме, костной опухоли Юинга). При семиноме яичка сарколизин 

дает положительный результат даже при наличии метастазов. 

Эффективным препаратом является циклофосфан. Это часто применяемый препарат из 

группы хлорэтиламинов. Сам циклофосфан не оказывает цитоток- 

832 

 

1

 

Нуклеофильные (электронодонорные) группировки отдают электроны электрофильному 

(электроноакцепторному) атому углерода, образуя с ним ковалентную связь. 

Таблица 34.2. Основные показания к применению ряда синтетических цитотоксических 

средств 

 

Примечание. ОЛЛ - острая лимфобластическая лейкемия; ОМЛ - острая миелогенная 

лейкемия; ХЛЛ - хроническая лимфоцитарная лейкемия; ХМЛ - хроническая миелогенная 

лейкемия. 

сического действия. В результате химических превращений в печени из него образуются 

активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обеспечивают противоопухолевый 

эффект. Препарат вызывает более или менее длительные ремиссии при гемобластозах (в 

том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Кроме того, его применяют 

при раке яичников, молочной железы, мелкоклеточном раке легкого. Допан и хлорбутин 

вводят внутрь, циклофосфан и сарколизин - парентерально и энтерально. 

В эту группу может быть отнесен проспидин, активный при раке гортани. Препарат вызывает 

диспепсические и неврологические нарушения, но относительно мало угнетает 

кроветворение. 

833 

 

Этиленимины представлены значительным числом препаратов (тиофосфамид, дипин, 

бензотэф, имифос и др.). Синтез этих препаратов был основан на приве- 

денных выше данных о превращении хлорэтиламинов в этиленимоний. Из этилениминов в 

медицинской практике наиболее часто используется тиофосфамид (тиотэп). Его применяют 

при истинных опухолях (рак яичников, молочной железы) и при гемобластозах (хронический 

лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз). 

Другие этиленимины обладают аналогичными противоопухолевыми свойствами. Их 

назначают при недостаточной активности тиофосфамида или его непереносимости. Вводят 

их парентерально - внутривенно, внутримышечно. 

Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при обострениях 

хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичным по применению препаратом 

является миелобромол (митобронитол, дибромманнит). По химическому строению он 

существенно отличается от миелосана. Активен при устойчивости к миелосану. 

К производным нитрозомочевины относятся кармустин и ломустин. Они эффективны при 

опухолях мозга, болезни Ходжкина и других лимфомах. Из побочных явлений при применении 

производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флебиты, угнетение 

кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов. 

К производным нитрозомочевины относится также фотемустин (мюстофоран). Применяется 

при лечении злокачественной меланомы и первичных опухолей головного мозга. 

Известны также цитотоксические средства из группы триазенов и гидразинов - дакарбазин, 

прокарбазин (натулан) и др. Дакарбазин особенно эффективен при меланоме. 

К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов 

является цисплатин (платинол). Он активен только в цис-конфигурации. 

Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объясняют их 

способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что 

нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внутривенно (при приеме внутрь он 

неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через 

гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками. 

Применяют его в основном в сочетании с другими противобластомными препаратами при 

злокачественных опухолях яичка, немелкоклеточном раке легких, раке яичников, мочевого 

пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, а также при лимфомах. 

Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать 

слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны 

нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллергические реакции. 

834 

 

К этой группе относятся также менее токсичные карбоплатин и ряд других препаратов 

платины, в том числе оксалиплатин, используемый в комбинированной терапии 

колоректального рака. 

Применение алкилирующих средств лимитирует вызываемое ими угнетение кроветворения. 

Возникают лейкопения, тромбоцитопения, а также анемия. В зависимости от степени этих 

изменений приходится уменьшать дозу препаратов или прекращать их введение. В последние 

годы для стимуляции кроветворения применяют цитокины - гранулоцитарно-макрофагальный 

и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также 

ряд интерлей- 

 

кинов и эритропоэтин (см. главу 18). Для предупреждения возможных инфекций, связанных с 

подавлением иммунитета, используют антибиотики. Такую тактику применяют при 

аналогичных осложнениях, связанных с использованием и других противобластомных 

средств. 

При внутривенном введении препаратов иногда может возникать тромбофлебит, связанный с 

их раздражающим действием. 

Применение многих противобластомных средств часто сопровождается тошнотой, иногда - 

рвотой. Реже наблюдается диарея. В качестве противорвотных средств в данном случае 

835 

 

используют антагонисты серотониновых 5-НТ

3

-

рецепторов (ондасетрон, трописетрон), а также 

блокаторы дофаминовых D

2

-

рецепторов (метоклопрамид, этаперазин и др.). 

Возможны развитие аменореи, снижение половой потенции. У ряда больных отмечается 

выпадение волос. 

34.2. АНТИМЕТАБОЛИТЫ 

Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. При наличии 

опухолевых заболеваний используют в основном следующие вещества (см. структуры). 

Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат (аметоптерин) Пеметрексид 

(алимта) Антагонисты пурина 

Меркаптопурин (леупурин, пуринетол) Флударабина фосфат (флудара) 

Антагонисты пиримидина 

Фторурацил (флуороурацил) Фторафур (тегафур) Цитарабин (цитозар) Капецитабин (кселода) 

Гемцитабин (гемзар) 

По химическому строению антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не 

идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот

1

. Это 

отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели. 

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Так, механизм 

противобластомного эффекта метотрексата, очевидно, заключается в угнетении 

дигидрофолатредуктазы, а также тимидилсинтетазы. Это нарушает образование пуринов и 

тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. Меркаптопурин, по-видимому, 

препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Полагают, что фторурацил нарушает 

синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК. Имеются данные о том, что в 

клетках опухоли фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфат, 

который является ингибитором фермента тимидилсинтетазы. 

Антагонист фолиевой кислоты метотрексат и антагонист пурина меркаптопурин назначают 

главным образом при острых лейкозах. Метотрексат эффективен при указанной патологии в 

основном у детей, а меркаптопурин - также у взрослых. Кроме того, меркаптопурин и 

особенно метотрексат с успехом применяют при хорионэпителиоме матки. Метотрексат 

используют также в комбинированной химиотерапии ряда истинных (солидных) опухолей, 

например рака молочной железы (табл. 34.2). 

При лечении острых лейкозов улучшение общего состояния и гематологической картины 

происходит постепенно. Продолжительность ремиссии исчисляется несколькими месяцами. 

836 

 

Принимают препараты, как правило, внутрь. Метотрексат выпускают и для парентерального 

введения. 

Метотрексат выделяется почками, преимущественно в неизмененном виде. Часть препарата 

задерживается в организме очень длительное время (месяцы). Меркаптопурин подвергается 

в печени химическим превращениям и в моче обнаруживаются его метаболиты. 

Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими кроветворения, 

тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функции печени. Метотрексат 

поражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вызывает конъюнктивит. 

1

Основной состав нуклеиновых кислот: 

 

Антагонист пурина флударабина фосфат (флудара) в основном используют при хроническом 

лимфоцитарном В-клеточном лейкозе и неходжкинских лимфомах низкой степени 

злокачественности. 

Антагонист пиримидина фторурацил существенно отличается по спектру антибластомного 

действия от метотрексата и меркаптопурина. Если последние эффективны главным образом 

при остром лейкозе, т.е. при гемобластозе, то фторурацил применяют при истинных опухолях. 

Его назначают при раке желудка, поджелудочной железы и толстой кишки, раке молочной 

железы. У части пациентов фторурацил обеспечивает временную регрессию опухолей. 

Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-кишечного тракта он всасывается плохо. 

В печени фторурацил подвергается химическим превращениям. Образующиеся метаболиты 

выделяются почками. 

Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наиболее серьезны 

угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта (стоматит, 

энтерит). Кроме того, нарушается аппетит, возникают тошнота, рвота, диарея. Отмечаются 

также облысение, поражение ногтей, дерматит. 

В связи с тем что фторурацил вводится только внутривенно, для энтерального применения 

был предложен капецитабин (кселода). Это пролекарство, из которого в ткани опухоли под 

влиянием тимидинфосфорилазы высвобождается 5-фтор- урацил. При этом системное 

действие последнего выражено в небольшой степени. 

Капецитабин применяют при раке молочной железы, раке толстой кишки. 

837 

 

Гемицитабин используют при немелкоклеточном раке легких, при раке мочевого пузыря. 

Аналогичными фторурацилу свойствами обладает фторафур, являющийся фтористым 

производным пиримидина. Он несколько менее токсичен, чем фторурацил. Применяют его 

при раке молочной железы, раке прямой и толстой кишок, раке желудка. 

К антиметаболитам относится также цитарабин (цитозин-арабинозид), которые применяют 

при острых миелоидной и лимфоидной лейкемиях.