16: a gastrointestinalis és urogenitalis simaizomra ható szerek

furosemid:

jó felszívódás

diuretikus hatás 30 perc alatt po., 5 perc iv.

hatástartam 6-8 óra po., 2-3 óra iv.

erős plazmafehérje-kötődés

prox. tub.-ban szekretálódik

vizelettel, széklettel ürül

etakrinsav:

jó felszívódás

erős plazmafehérje-kötődés

vese és máj választja ki

-alkalmazás:

• 
  tüdőoedema, agyoedema iv.
  
• 
  cardialis, hepaticus és renalis oedemák
  
• 
  HT
  
• 
  nephrosis, CVE, AVE
  
• 
  szisztémás hypercalcaemia
  

-MH:

• 
  EC-folyadéktér depléciója
  
• 
  elektrolit összetétel megváltozása
  
• 
  GI-panaszok
  
• 
  szédülés, süketség, fülzúgás (endolympha összetétele is változik)
  

-interakciók:

• 
  probenecid és más NSAIDok: hatást csökkentik
  
• 
  aminoglikozid: ototoxicitás
  
• 
  szívglikozid: fokozott arrhythmogenitás
  
• 
  hypoglikaemia fokozza a szívglikozid hatását, toxicitását
  
• 
  nephrotoxicus hatásokat fokozza
  

Tiazidok

-hydrochlorothiazid (diuretikus hatás, kisebb dózisban antihypertensiv)

-chlorthalidon, clopamid, indapamid

-támadáspont: dist. tubulus

-Na-Cl-transzporter gátlódik -> Na- és Cl-visszaszívódás gátlódik, ürítés nő

-dist. tubulusba a filtrált Na 15%-a kerül, 3-5% kerül kiürülésre

-Cl a vizelet vezető anionja

-Na-K ioncsere fokozódik -> hypokalaemia

-vizelet pH-eltérés nem jelentős (kettős hatás) -> gyenge karboanhidráz-gátló + Na-H csere fokozódása

-Ca-kiválasztás csökken

• 
  Ca-reabszorpció nő a dist. tub.-ban
  
• 
  chr. alkalmazás: prox. és dist. tubulusban is
  
• 
  osteoporosisban adható
  
• 
  vesekő képződési hajlamban adható
  

-Mg-kiválasztás fokozódik: hypomagnaesia, idősekben mentális zavar

-húgysavürítés:

• 
  akut: fokozódik
  
• 
  chr.: csökken -> hyperuricaemia
  

-I és Br ürítés fokozódik -> bromizmusban használható

-kinetika:

• 
  po felszívódás jó
  
• 
  hatás 1-2 óra alatt
  
• 
  hatástartam clearance-től függ
  
• 
  alacsony GFR mellett csökkent hatás
  
• 
  filtrálódnak és szekretálódnak (gyenge savak)
  

-alkalmazás:

• 
  oedema (card. decomp., hepaticus, renalis)
  
• 
  DI-ban paradox antidiuretikus hatás
  
• 
  hypercalciuriában csökkenti a Ca-kiválasztást
  
• 
  osteoporosis
  
• 
  artériás HT minden formájában antihypertensivum monoterápiában/kombinációban
  

-MH:

• 
  folyadék- és elektrolitegyensúly eltolódása
  
• 
  hypokalaemia: arrhythmia, görcs
  
• 
  akut köszvényes roham
  
• 
  diabetogén hatás
  
• 
  LDL, C, TG emelkedik
  
• 
  cirrhosisban hepaticus coma
  

-interakció:

• 
  OAC, OAD
  
• 
  szteroid, fogamzásgátló -> folyadékretenciót váltanak ki -> csökkentik a hatását
  
• 
  NSAID -> prostaglandin szintet csökkentik -> csökkentik a hatását
  
• 
  Ia és III antiarrhythmiás szerek -> kamrai arrhythmia
  

27: Kálium-megtakarító diuretikumok, ADH antagonisták, ozmotikus diuretikumok

Káliummegtartó diuretikumok

-triamteren, amilorid

-támadáspont: gyűjtőcsatornák

-Na-K ioncsere -> Na-reabszorpció K-szekrécióval kapcsolt

-Na-K csere gátlása:

• 
  K-retenció
  
• 
  kismértékű Na-ürítés fokozódás
  
• 
  K-szekréció csökkenése
  

-Na-H transzport gátlása: H-szekréció csökken -> enyhén alkalikus vizelet

-Cl-ürítés: Na-Cl-transzporteren hat -> enyhe ürítés fokozódás

-Ca-ürítés csökken

-kinetika:

• 
  po abszorpció 50%
  
• 
  plazmafehérjéhez kötődik
  
• 
  szerves bázisok: prox. tub.-ban kation-szekréciós rendszerrel ürülnek
  

-alkalmazás:

• 
  oedema vagy HT kezelésre ált. kombinációban
  
• 
  kis hatásfok a gyenge Na-ürítés miatt
  
• 
  K-vesztő diuretikumokkal kombinálható
  
• 
  2 K-spórolót nem kombinálunk!
  
• 
  spironolaktonnal nem kombináljuk!
  

-MH:

• 
  hyperkalaemia
  
• 
  glükóz tolerancia csökken
  
• 
  GI tünetek
  
• 
  fejfájás, szédülés
  
• 
  impotencia
  

Aldoszteron antagonisták

-spironolacton, canrenon, eplerenon

-aldosteron kötődik a R-hoz -> komplex nucleusba -> DNS specifikus részéhez kötődik -> proteinszintézis

-aldosteronhatás: basolateralis membránban Na-pumpa aktivitása nő -> Na-K és Na-H csere fokozódik

-antagonisták dist. tub. , gyűjtőcsat. tubulussejtjeinek cytoplasmájában lévő mineralokortikoid R-hoz kötődnek

-spironolakton:

• 
  kompetitív gátló aldosteron-R-on
  
• 
  hatékonyság az endogén aldoszteron-szinttől függ
  
• 
  Na-ürítést és K-megtakarítást eredményez
  
• 
  progesteron, androgén, glukokortikoid R-on is hat
  
• 
  szteroid bioszintézis nagy koncentrációban gátlódik
  

-kinetika:

• 
  spironolakton kp. jó po felszívódás
  
• 
  metabolizmus májban
  
• 
  metabolitja a canrenon -> aktív, hosszú felezési idő, elnyúlt spiron hatás
  
• 
  canreonat -> inaktív metabolit, intrinzik aktivitás nincs, de canrenonná alakulhat
  

-eplerenon:

• 
  spironszármazék
  
• 
  más szteroid R működését nem befolyásolja
  
• 
  diuretikus hatás endokrin MH nélkül
  
• 
  nincs jelentős first pass
  
• 
  inaktív metabolitok
  
• 
  nem indukálja a CYP 450-et
  

-alkalmazás:

• 
  K-megtakarítás céljából tiazidokkal vagy csúcshatásúakkal kombinációban
  
• 
  oedema
  
• 
  HT
  
• 
  refrakter oedema (cirrhosis, nephrosis)
  
• 
  primer hyperaldosteronizmus
  

-MH:

• 
  metab. acid.
  
• 
  GI tünetek
  
• 
  KIRi tünetek
  
• 
  endocrin dysfunctiok (gynecomastia, BPH, impotencia)
  

-interakciók:

• 
  CYP3A4-gátlókkal együtt nem adhatók
  
• 
  szalicilátokkal együtt nem adhatók
  
• 
  nem kombináljuk más K-megtartó diuretikummal
  

Ozmotikus diuretikumok

-olyan nem elektrolit anyagok, melyek szabadon filtrálódnak a glomerulusokban, de nem vagy csak kis mértékben reabszorbeálódnak a tubulusból

-mannitol, glicerin, isosorbitol, carbamid

-prox. tub. és Henle-kacs leszálló részében Na- és víz reabszorpció csökkentése

-ozmotikus vízmegkötés a tubulusban

-vizelet koncentrálódása csökken

-MH:

• 
  EC-tér expanziója
  
• 
  card. decomp.-ban tüdőoedema
  
• 
  fejfájás, hányás
  

-alkalmazás:

• 
  ICP-fokozódásban liquorcsökkentő hatás
  
• 
  IOP nyomáscsökkenés
  

Antidiuretikumok

-vizelet termelését csökkentő vegyületek

-természetes a vasopresszin

-AVPR1: érszűkítő hatásért felelős

-AVPR2: antidiuretikus hatásért felelős

-V1a és V1b altípus: Gq-hoz kötött -> PLC

-V1a: simaizomsejten, vese medullaris IS sejten, gyűjtőcsatorna epithelialis sejten, húgyhólyagban, májsejten (glikogenolizis), zsírsejten, tct-n (aggregáció)

-V1b: adenohypophysis (ACTH-felszabadulás szabályozása)

-V2: Gs-kapcsolt -> cAMP nő; vese gyűjtőcsatornában -> aqp foszforilálódik -> luminalis vízpermeabilitás fokozódik

-V1 és V2 agonisták:

• 
  argipressin: természetes humán ADH
  
• 
  lypressin: antidiuretikus és vérnyomásemelő hatás kisebb fokú
  

-V1-agonista:

• 
  ornipressin: helyi érzéstelenítővel együtt adva műtéti terület vérátáramlását csökkenti
  

-V2-agonista:

• 
  desmopressin: D-Arg-bevitele -> diuretikus hatás megmarad, vasoaktív hatás csökken
  

-vasopressin antagonisták:

• 
  V1-antagonista: megemelkedett TPR kezelésére
  
• 
  V2-antagonista: oedemás állapotok kezelésére
  

-kinetika:

• 
  po nem adhatók
  
• 
  desmopressin hatásideje hosszabb
  
• 
  nasalis alkalmazás
  
• 
  allergiás reakció lehetséges
  

-alkalmazás:

• 
  vasopressin, desmopressin centralis és renalis DI-ban
  
• 
  centralisban allergia esetén: chlorpropamid (OAD), varbamazepin (antiepilepticum)
  
• 
  vasopressin adható: postop. ileusban, varixvérzésnél, cirrhosist követő gyomorvérzés, shock
  

-MH:

• 
  V1-en: sápadtság, izomgörcs, hányás, hasmenés, érgörcs, coronaria görcs, angina
  
• 
  nem adhatók AVE-ben
  

17.: Hisztamin és H1-blokkolók

Hisztamin

-hisztidin -> hisztamin dekarboxiláz -> hisztamin

-hyzósejtekben, basophilekben

-gyamornyh. histaminocytái

-KIR hisztaminerg neuronjai

-hízósejtekben IC granulumokban tárolódik : savas jellegű fehérjéhez kötődik : heparinhoz kötődik = 1:3:6 arányban

-gyulladás, allergia -> degranuláció preformált mediátorokkal együtt (heparin, proteáz)

-gyulladásos mediátorok de novo szintézise (PG, LT, citokin)

-Ag sejtfelszíni IgE-hez kötődve Ca-beáramlást és IC Ca-felszabadulást eredményez -> exocytosis

-bázikus karakterű gyógyszerek (morfin, curare, vancomycin, polipeptidek, polymixin-B) nem receptoriális mechanizmussal szabadítják fel (de szintén IC Ca-emelkedés)

-erős hatású hisztaminfelszabadítók a méh-, pók- és kígyómérgek

-imidazol-N-metil-transzferáz metabolizálja -> N-metil-hisztamin -> MAO lebontás / nem specifikus diamin-oxidáz lebontás

-vizelettel ürül

	H1-R	H2-R	H3-R	H4-R
agonista	histaprodifen	impromidin	R-alfa-metilhisztamin	clobenpropit
neutrális antagonista	-	burinamid	thioperamid, clobenpropit, impromidin	JNJ 7777120
inverz agonista	diphenhydramin, loratidin, cetirizin, fexofenadin stb.	cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin	-	-
G-protein	Gq	Gs	Gi	Gi
jelátvitel	IP3/DAG nő, PLA2, NF-kB	cAMP emelkedés	cAMP csökken, MAPK	IP3/DAG nő, cAMP csökken, MAPK
fontosabb hatások	vasodilatatio, plasma-extravasatio, bronchoconstrictio, pruritus, ébrenlét-alvás, kognitív funkciók szabályozása	HCl-szekréció, vasodilatatio, pozitív inotrop hatás	neurotranszmitter-felszabadulás gátlása	myeloblastok, promyelocyták differenciálódása, hízósejtek, basophilek és eosinophilek kemotaxisa

H1-antagonisták

-kompetitíven, reverzibilisen gátolja a hisztamin H1-hez kötődését

-közös szerkezeti jellegzetesség: hisztamin-etilénamin oldallánc

-valójában inverz agonisták

-nem befolyásolja a szerek klinikai alkalmazásának alapelveit -> nincs olyan kórállapot, melyben a H1-R konstitutiv aktivitását mutatná

-első generációs szerek:

• 
  vér-agy gáton könnyen átjutnak -> kifejezett KIRi hatás
  
• 
  szelektivitás korlátozott
  
• 
  antagonista muszkarin, adrenerg alfa és egyes szerotonin R-okon
  

-második generációs szerek:

• 
  BBB-n rosszul penetrálnak
  
• 
  szelektívek a H1-R-ra
  

-első generációsok:

• 
  alkilaminok: dimetinden (pheniramin, chlorpheniramin)
  
• 
  piperazinok: hydroxyzin (cyclizin, meclizin, oxatomid)
  
• 
  piperidinek: cycloheptadin, ketotifen
  
• 
  etiléndiamin-szérmazékok: chloropyramin (pyrilamin, tripelennamin)
  
• 
  etanolaminok: diphenhydramin, dimenhydrinat (carbinoxamin, clemastin, setastin)
  
• 
  fenotiazinok: promethazin
  

-második generációsok:

• 
  alkilaminok: acrivastin
  
• 
  piperazinok: cetirizin, levocetirizin
  
• 
  piperidinek: loratadin, desloratadin, fexofenadin, mizolastin, levocabastin, olopatadin, ebastin
  
• 
  egyéb: azelastin, emedastin, epinastin, mequitazin
  

-simaizom- és érhatások:

• 
  simaizom-kontrakció gátlása hörgőkben, bélben, nagyerekben
  
• 
  csökken az endothelfüggő értágulat, bőrpír és postkapillaris venulák permeabilitás fokozódása
  
• 
  megmaradó értágulat H2-antagonistákkal blokkolható
  

-gyulladáscsökkentő hatások:

• 
  második generációs
  
• 
  számos citokin termelődését csökkentik
  
• 
  ICAM-1 expresszió down-regulációja
  
• 
  gyulladásos sejtek aktivitását mérsékli
  
• 
  gyulladásos sejtes fázisra kifejtett hatás közvetlen H1-blokkoló hatás
  
• 
  ketotifen, azelastin, epinastin, olopatadin antagonizmustól függetlenül gátolják a degranulációt (valószínűleg Ca-beáramlás gátlása révén)
  
• 
  csökken a szuperoxid gyökök és LT-ek szintézise, toxikus anyagok felszabadulása
  

-anaphylaxia:

• 
  tengerimalacban gátolható
  
• 
  emberben alig kimutatható
  
• 
  következtetésképp a hisztamin hatása anaphylaxiában kevés az egyéb mediátorokhoz képest
  
• 
  viszketést jól gátolja, hypotensiot viszont alig
  

-KIR:

• 
  szedatív
  
• 
  kognitiv funkciók csökkenése
  
• 
  vestibularis magokban antiemetikus hatás
  

-kinetika:

• 
  jó felszívódás
  
• 
  hatás 4-6 órán át tart, második generációs akár 24 óra
  
• 
  megoszlás jó
  
• 
  második generációs szerek hidrofilek -> P-glikoproteinek az agyi kapillárisok endothelsejtjeiben visszapumpálják -> BBB-n nem jut át
  
• 
  májban metabolizálódnak, mikroszomális oxidációval
  
• 
  második generációs szerek CYP3A4-en
  
• 
  vesén át, epével ürül
  

-MH-ok:

• 
  második generációnak sokkal kevesebb
  
• 
  KIR: sedáció, aluszékonyság, fáradtság, csökkent figyelem és szellemi teljesítmény, reakcióidő megnyúlása, idősekben zavartság
  
• 
  szédülés, kettőslátás, dyskinesia, ingerlékenység, gyermekeknél görcsök
  
• 
  fokozzák az alkohol és más KIRi depresszánsok hatását
  
• 
  perifériás antikolinerg mellékhatások: szájszárazság, látási zavarok, vizeletretenció, székrekedés, GI-tünetek
  
• 
  CV rendszer: tachycardia, SV arrhythmiák, hypotensio, megnyúlt QT-idő -> TdP
  
• 
  szívben HERG-csatornát gátol
  
• 
  fexofenadin, cetirizin, loratadin nem arrhytmogének
  
• 
  allergiás dermatitis és fotoszenzibilizáció: elsősorban localis alkalmazáskor
  
• 
  haematológiai eltérések: leukopaenia, haemolyticus anaemia
  
• 
  egyéb: hypotensio, helyi érzéstelenítő hatás (diphenhydramin, promethazin), cyproheptadin testsúlynövelő (5-HT-antagonista), azelastin és levocabastin orrspray nyh. irritációt okozhat
  

-alkalmazás:

• 
  allergiás rhinoconjunctivitis: pollendús időszakban megelőzésre is
  
• 
  szisztémás kezelésre loratadin, desloratadin, cetirizin, levocetirizin, fexofenadin
  
• 
  helyileg levocabastin, azelastin, emedastin, olopatadin, epinastin sokszor érszűkítő szimpatomimetikumokkal együtt
  
• 
  urticaria: csökken a bőrpír, flare, plazma-extravasatio és viszketés
  
• 
  asthma bronchiale: hatása minimális
  
• 
  anaphylaxia: angioedemát, viszketést és urticariát csökkenti, adjuvánsként
  
• 
  hányinger, hányás, szédülés: utazási betegségben, más vestibularis eredetű kórképekben
  
• 
  dimenhydrinat, diphenhydramin, promethazin
  
• 
  szerotonin-antagonista: cyproheptadin