A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

4.4Csatornaképző fehérjék

A transzporterektől eltérő mechanizmussal működnek a csatornaképző fehérjék. Egy ioncsatorna több fehérje alegységből felépülő, a sejtmembránok lipid kettősrétegébe integrálódó a membránt áthidaló struktúra. Az ilyen több-alegységből álló struktúrák hidrofil csatornát képezve lehetővé teszik bizonyos ionoknak az elektrokémiai gradiens diktálta irányú (passzív transzport) átjutását a membránon.
A membránba beágyazódott ioncsatornákat többféleképpen csoportosíthatjuk. Így az egyik csoportosítás alapja, hogy a csatornák milyen ionokat képesek átereszteni. E szempont alapján a legfontosabb ioncsatornák a következők.

1. Kloridion-csatornák.

2. Protoncsatornák.

3. Nátriumion-csatornák

4. Káliumion-csatornák

5. Kalciumion-csatornák

6. Akvaporinok

7. Nemszelektív kation-csatornák

4.4.1Ionofórok

A felsorolt természetes csatornákon kívül ismeretesek olyan testidegen hidrofób molekulák (ionofórok) melyek képesek beintegrálódni a sejtmembránok lipid kettősrétegébe és megnövelni a membrán permeabilitását bizonyos szervetlen ionokra. Az ionofórok leárnyékolják az ion töltését és ezáltal teszik lehetővé a hidrofób rétegen való keresztülhatolás. Az ionofóroknak két nagy csoportjuk van: (a) mobilis ionszállítók és (b) csatornaképző ionofórok (IV-4. ábra).

IV-. ábra: A mobilis ionszállítók és a csatornaképző ionofórok működése.

A mobilis ionszállítók klasszikus példája a valinomicin. A valinomicin egy gyűrűs, felszínén hidrofób polipeptid, ami káliumionokkal kelát-komplexet képez. A membránba ágyazódott polipeptid extracelluláris káliumiont komplexál. ami az intracelluláris membrán felszínére transzlokálódik, majd intracellulárisan szabaddá válik. A csatornaképző ionofórok egyik példája a gramicidin. A gramicidin egy 15 aminosavból álló hidrofób protein. Két alfa-hélix konformációjú, sejtmembránba ágyazódott protein összekapcsolódásával képződik egy transzmembrán csatorna, ami egyértékű kationok (Na⁺, K⁺, H⁺) számára átjárható. Csatornaképzés képezi a polién makrolid antibiotikumok (pl. natamicin, nisztatin, B-amfotericin) antifungális hatásának fizikai-kémiai alapjait is.

Az ioncsatornák alapvetően két strukturális csoportba oszthatók. Ezek egyike az ún. szivárgó csatornák, amelyek az ionok folyamatos (de kis áteresztőképességgel bíró) mozgását teszik lehetővé a pórusokon keresztül. A másik ioncsatorna típust az ún. szabályozott csatornák alkotják. A szabályozott ioncsatornáknál, a csatorna típusától függően, a pórushoz való hozzáférést egy „kapu” biztosítja, amely kinyit vagy bezár kémiai vagy elektromos szignálok, ill. hőmérséklet vagy mechanikai erő hatására. Utóbbiak a következő altípusokba sorolhatók:

a.) feszültségfüggő ioncsatornák,

b.) ligandum-szabályozott ioncsatornák (más néven ionotróp receptorok),

c.) mechanikus inger által szabályozott ioncsatornák

d. hőingerek által aktivált ioncsatornák,

e.) fény által aktivált ioncsatornák,

f.) ATP-szenzitív ioncsatornák,

f.) gyűrűs nukleotidok által szabályozott ioncsatornák,

g.) kalciumion-aktivált ioncsatornák, valamint

h.) foszforiláció által szabályozott ioncsatornák.

E tananyag keretében a feszültségfüggő és a ligandum-szabályozott ioncsatornák kerülnek bemutatásra. (A ligandum-szabályozott ioncsatornák bemutatása a II. fejezet része.)

4.4.2Feszültségfüggő ioncsatornák

A feszültségfüggő ioncsatornák az ioncsatornák olyan típusai, amelyek a környező feszültségváltozás hatására aktiválódnak. A nyugalmi potenciál kialakításában résztvevő ioncsatornák közös sajátsága, hogy vezetőképességük független a membránpotenciál értékétől. Az ideg- és az izomsejtek membránja abban különbözik a többi sejt membránjától, hogy olyan ioncsatornákkal is rendelkezik, amelyeknek vezetőképessége függ a membránpotenciál aktuális értékétől és esetleg időben is változik. Ide tartoznak az ideg és izomsejtek feszültségfüggő (a) nátriumion-, (b) káliumion-, valamint (c) kalciumion-csatornái. A csatornák ion-specifikusak, bár hasonló méretű ionok számára bizonyos fokig átjárhatók.
A csatornák vezetőképességének feszültségfüggését ún. kapuzó (gating) részecskék jelenlétével magyarázzuk. Az aktivációs kapu reagál a feszültségváltozásra: a nátrium-csatornák kapui depolarizációs-, míg a kálium-csatornák kapui repolarizációs környezetben nyílnak ki. Az ioncsatorna aktivációs kapuját a feszültség szenzor szabályozza, azáltal, hogy elmozdul a membrán potenciál változás hatására. Néhány csatorna esetén (pl. a nátriumion-csatorna) egy másik kapuzó mechanizmus is van, amely ugyancsak feszültségfüggő módon nyitja, ill. zárja a csatornát, ez az ún. inaktivációs kapu. A csatorna akkor vezetőképes, ha mindkét kapu nyitva van, ez a csatorna aktivált állapota. Amennyiben az inaktivációs kapu a membránpotenciál változás hatására, ill. az idő függvényében bezáródik, a csatorna vezetőképessége megszűnik. Ez az inaktivált állapot. Az újra aktiválhatóság feltétele a nyugalmi állapot helyreállása. (IV-5. ábra). A káliumion-csatornák esetében – melyek szerkezete hasonló, de nem azonos a nátriumion-csatornákéval - nincs inaktivációs kapu, a depolarizáció nyitja az aktivációs kaput, repolarizáció hatására pedig a kapu záródik.

IV-. ábra: A nátriumion-csatorna nyugalmi, aktivált és inaktivált állapota.


A feszültségfüggő nátriumion-csatornák gátlásán keresztül fejtik ki hatásukat a helyi érzéstelenítő szerek). A vegyületek legtöbbje tercier alifás amin (pl. prokain, tetrakain, lidokain, bupivakain) melyek nemprotonált formája paracelluláris (lipofil) úton, míg protonált formája transzcelluláris (hidrofil) úton képes átjutni a membránon. A vegyületek kötőhelye az ioncsatorna-fehérje intarcelluláris oldalán található, melyhez a vegyületek hárompontos kölcsönhatáson keresztül kötődnek. A tapasztalatok szerint a vegyületek nagyobb affinitással kötődnek az aktivált állapotú csatornák kötőhelyéhez, így hatékonyan képesek blokkolni a depolarizációt okozó nátriumion-áramot. A helyi érzéstelenítők hatásának molekuláris szintű értelmezését 1984-ben B. Hille írta le (IV-6. ábra).

IV-. ábra: A helyi érzéstelenítők nátriumion csatornákra kifejtett hatásának Hille szerinti értelmezése


A görcsgátló (antiepileptikus) hatású vegyületek közül számos vegyület hatásának alapját a feszültségfüggő nátriumion-csatornák működésének gátlása képezi. E vegyületek (pl. fenitoin, primidon, karbamazepin, valproinsav, lamotrigin, zonizamid) főként az inaktív állapotú csatornákhoz kötődnek és lassítják azok nyílt állású konformációjának kialakulását.

Ugyancsak a feszültségfüggő nátriumion-csatornák működésének gátlása képezi a molekuláris alapját a I. osztályba sorolt antiarritmiás szerek hatásának. A csatorna működésének különböző fázisait befolyásoló szerek három alosztályba csoportosíthatók:

1. Refrakter szakaszt növelők (kinidin, prokainamid, dizopiramid)

2. Repolarizációt gyorsítók (lidokain, mexiletin, fenitoin)

3. Depolarizációt késleltető szerek (propafenon, flekainid)

Az antiarritmiás szerek III. osztályába tartozó – repolarizációt késleltető - szerek (amiodaron, szotalol, ibutilid) hatása a káliumion-csatornák működésének gátlásán alapul. A IV. csoportba sorolt antiarritmiás szerek (verapamil, diltiazem) az L típusú (lásd később) kalciumion-csatorna gátlói.

A feszültségfüggő kalciumion-csatornák által létrehozott kalciumion-áram fontos szerepet játszik a simaizom kontrakcióban, neurotranszmitterek felszabadulásában és számos hormon szekréciójában. A szerkezetük alapján, a kalciumion-csatornák két nagy csoportba oszthatók:

1. Alacsony küszöbpotenciállal aktiválódó csatornák.

T (tranzient) csatornák.

2. Magas küszöbpotenciállal aktiválódó csatornák

L (long-lasting) (lassan inaktiválódó csatornák) csatornák

N (neither T nor L) csatornák.

P (Purkinje) csatornák.

R csatornák

A terápiás szempontból legfontosabb L típusú csatornák, melyek specifikus gátlói a dihidropiridinek (pl. nifedipin), a fenilalakilamninok (pl. verapamil) és a benzotiazepinek (pl. diltiazem). A vegyületek blokkolják a kalciumion-csatornákat, ezáltal csökkentik a kontraktilitást, értágulatot, vérnyomáscsökkenést okoznak. A dihidropiridin származékok, különösen a második (pl. amlodipin, felodipin, nikardipin, lacidipin) és harmadik (pl. nizoldipin) generációs vegyületek magas szelektivitást mutatnak az érfalakban expresszálódó csatornák gátlása terén, összehasonlítva a szívizomban expresszálódó csatornák gátlásával. A verapamil és a diltiazem hasonló szelektivitása elhanyagolható. Következésképpen, a dihidropiridin származékok (dipinek) elsődlegesen mint antihipertenzív szerek kerülnek terápiás alkalmazásra.

A talamikus idegsejtek alacsony küszöbű (T-tipusú) kalciumion-csatornák gátlásával alakul ki számos antiepileptikum (trimetadion, etoszukcimid, valproinsav, zonizamid) – elsősorban az abszensze rohamok kialakulását gátló - hatása.

4.4.3Ligandumfüggő ioncsatornák

A ligandumfüggő ioncsatornák bemutatása a II. fejezet része.