A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

4.2A transzportfolyamatok energiaviszonyai

A transzportfolyamatok energiaviszonyait az a szabadenergia-változás jellemzi, ami a membrán egyik oldalán c₁ koncentrációban jelen lévő részecskéknek a membrán ellentétes oldalán c₂ koncentrációjú környezetbe történő átjutását kíséri. Ez semleges molekulák transzportja esetén a következő képlettel fejezhető ki:

ahol

R = az egyetemes gázállandó

T = a hőmérséklet (K)

[c₂] és [c₁] = az illető molekula (ion) koncentrációja (mol(dm³)^-1) a membrán két oldalán

Ha az anyag a nagyobb koncentrációjú oldatból (c₁) a kisebb koncentrációjú oldatba (c₁>c₂) transzportálódik, akkor G előjele negatív, azaz a transzport önként (energiabefektetés nélkül) végbemegy (passzív transzport). Ellenkező irányú transzportfolyamat esetén G értéke pozitív, azaz a folyamat önként nem, csak energia befektetés (felhasználás) révén játszódik le (aktív transzport). Ionok transzportja esetén nemcsak a koncentráció, hanem a membrán két oldalán meglévő össztöltés különbözősége (membránpotenciál) is befolyásolja a folyamatot jellemző szabadenergia-változást. Ebben az esetben a fenti összefüggés a következőképpen módosul:
+ zFᴪ
ahol

z = az ion töltése

F = a Faraday-állandó (66480 J/(Vmol)

ᴪ = a membránpotenciál (V)
Egy ion transzportjának energiaigényét tehát az elektrokémiai potenciál – a koncentrációkülönbség és az elektromos potenciálkülönbség összege – határozza meg.

4.3Aktív transzport

A sejteknek szükségük van olyan transzport-folyamatokra is, amik molekulákat transzportálnak a membránon át a koncentráció (illetve az elektrokémiai) gradienssel szemben. Ez a folyamat az ún. aktív transzport és mindig karrier fehérjék katalizálják. Természetesen ezek energiaigényes folyamatok és ezért mindig egy energia felszabadító folyamattal kell, hogy kapcsoltak legyenek. Az aktív transzport energiaigénye alapvetően három különböző forrásból fedezhető:

1. ATP hidrolízis,

2. fény, vagy

3. koncentráció különbség.

A legtöbb ilyen transzport-folyamat közvetlenül kapcsolt az ATP terminális foszfátjának hidrolíziséhez, aminek felszabaduló energiája a transzportfolyamat energiaigényét fedezi. Ezek az ún. elsődleges transzport-folyamatok.

Ilyen például a plazmamembránban található, a sejtek aszimmetrikus Na⁺ és K⁺ eloszlását meghatározó Na⁺K⁺-ATPáz, a sejtek homeosztázisában fontos szerepet játszó Ca²⁺-ATPáz, vagy a gyomor parietális sejtjeiben található K⁺H⁺-ATPáz. A Na⁺K⁺-ATPáz – ami minden sejt plazmamembránjában megtalálható transzporter - működése során a nátriumionokat visszajuttatja az extracelluláris, a káliumioinokat pedig az intracelluláris térbe. A transzporter specifikus gátlói a szívglikozidok (IV-1. táblázat). A kálciumion-transzporterek – melyek az extracelluláris (10^-3 M) és az intracelluláris (10^-7 M) kalciumion koncentráció fenntartásában vesznek részt - a sejtek plazmamembránjában és az izomsejtek endoplazmás retikulumában (amit az izomsejtekben szarkoplazmás retikulumnak hívunk) találhatók. Ez a sejtalkotó egy kalciumion raktár az izomsejtben, és amikor ebből a kalciumion kiürül, az akciós potenciál hatására izomkontrakciót vált ki. A K⁺H+-ATPáz a gyomor lumenből káliumionokat pumpál a sejtbe, a sejtből pedig hidrogénionokat transzportál a lumenbe. Ezáltal meghatározó szerepet tölt be a gyomornedv savas pH-jának fenntartásában. (Az intracelluláris organellumok membránjában és a mitokondrium belső membránban található ATPázok ismertetése túlmutat e tananyag keretein.) A Na⁺K⁺-ATPáz és a K⁺H+-ATPáz transzporterek („pumpák”) működésének befolyásolása gyógyszervegyületek hatásának molekuláris alapját képezik (IV-1. táblázat).

A plazmamemránba integrálva találhatók az ún. ABC fehérjék, melyek terápiás szempontból is jelentőséggel bíró elsődleges transzporterek. Az ABC fehérjék nevüket az intracellulárisan megtalálható ATP kötőhelyük jellegzetes szerkezete alapján („ATP binding cassette”) kapták. Az ABC fehérjék legtöbbjére jellemző, hogy ATP hidrolízise során felszabaduló energia felhasználásával többnyire hidrofób karakterű anyagokat „pumpálnak” ki a sejtekből. Ezek között megtalálhatók lipidek, polipeptidek, szteroidok, valamint toxinok, antibiotikumok és tumorellenes szerek. A humán ABC fehérjék több csoportba oszthatók, melyek közül orvosbiológiai szempontból igen jelentős a multidrog transzporter (MDR1), vagy más néven P-glikoprotein. A transzporter fokozott expressziója szerepet játszik a citosztatikumok sejtekből történő transzportjában, lerontva ezzel a gyógyszeres kezelés hatékonyságát. A tumorsejtek citosztatikumok iránti érzéketlenségének kialakulásában jelentős szerepet játszik egy másik transzporter is, a multidrog-rezisztencia fehérje (MRP1). Ez utóbbi transzporter specificitása nem korlátozódik a hidrofób karakterű molekulákra. Mindkét transzporter gátlása és/vagy funkciójának megfordítása intenzív kutatások tárgyát képezi.
Az fény hatására bekövetkező aktív transzport egyik jól ismert példája a Halobacterium halobium bakteriorodopszin összetett fehérjéje által, fotonok elnyelése útján működő protonpumpája. A bakteriorodopszin fényelnyelő csoportja a retinál, ami Schiff-bázis képzése révén kapcsolódik a fehérjéhez.
Vannak olyan transzport-folyamatok is, melyekben a szükséges energiát egy másik anyag (ion) az elektrokémiai gradiensnek megfelelő irányba történő egyidejű transzportja biztosítja. A legtöbb ilyen transzporter a plazmamembrán két oldalán kialakuló nátriumion-gradienst használja fel, és a transzporttal egyidejűleg nátriumion transzportja történik a sejtbe. Minthogy az aszimmetrikus nátriumion-koncentráció (nátriumion-gradiens) fenntartása ATP felhasználásával történik, ezeket a transzportfolyamatokat másodlagos aktív transzportfolyamatoknak nevezzük. A másodlagos aktív transzportfolyamatok között megtalálhatók szimport (kotranszport) és antiport (cseretranszport) folyamatok is.

A szimport transzporterek (kotranszporterek) jelentősebb képviselői

1. a Na⁺-glukóz kotranszporterek,

2. a Na⁺(Cl^-)-aminosav kotranszporterek

3. a Na⁺(Cl^-)-neurotranszmitter kotranszporterek

2 a Na⁺Cl^- kotranszporter,

3. a K⁺Cl^- kotranszporter,

4. a Na⁺K+2Cl^- kotranszporter, valamint

5. a Na⁺I^- kotranszporter.

Az antiport transzporterek (cserélők) jelentősebb képviselői

1. a Na⁺Ca²⁺ cseretranszporter,

2. a Na⁺H⁺ cseretranszporter, valamint

3. a K⁺NH₄⁺ cseretranszporter.
A fenti ún. másodlagos aktív transzporterek egy speciális csoportját képezik Na⁺(Cl^-)-neurotranszmitter (noradrenalin (NA), dopamin (DA), szerotonin (5-HT)) és Na⁺(Cl^-)-aminosav (pl. GABA) kotranszporterek, melyek gátlása többek között antiepileptikumok (GABA), antidepresszív szerek (szerotonin) és a Parkinzon-kór terápiájában (dopamin) alkalmazott szerek hatásának alapja. A különböző transzportek működését befolyásoló vegyületek között több, a gyógyászatban is használatos vegyület megtalálható. Ezeket a vegyületeket a IV-1. táblázat foglalja össze.
IV- táblázat: Transzportereken ható gyógyszervegyületek

Transzporter	Gátlószer*	Terápiás jelentőség
Na^+K^+-ATPáz	sztofantin, digoxin, digitoxin	szívelégtelenség gyógyszerei
K^+H^+-ATPáz	omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, ezomeprazol	Gyomorsav szekréciót csökkentő szerek
Na^+Cl^- kotranszporter	klorotiazid, hidroklorotiazid, metolazon, klórtalidon, indapamid, klopamid	sóüritő diuretikumok
Na+K+2Cl^-kotranszporter	etakrinsav, furoszemid, bumetanid, piretanid, torszemid,	csúcshatású diuretikum
Na+I^-kotranszporter	kálium perklorát	hipertireózis kezelésére alkalmazott szer
Na^+-glukóz kotranszporter	dapagliflozin	antidiabetikus szer
Na+Cl^--GABA kotranszporter	tiagabin	antiepilepsziás szer
Na+Cl^--5HT kotranszporter	klomipramin, citalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, szertralin, zimelidin	antidepresszív szer
Na+Cl^--NA kotranszporter	dezipramin, talopram, reboxetin	antidepresszív szer
Na+Cl^--DA kotranszporter	rimkazol	antiparkinzon szer

*Nem teljes felsorolás