A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

9.6Irodalom

Avdeef A.: Physicochemical Profiling (Solubility, Permeability and Charge State). Current Topics in Medicinal Chemistry 1, 277-351. (2001)

Baka E.: Gyógyszerek oldhatóságának meghatározására alkalmas módszerek vizsgálata és fejlesztése. Doktori értekezés. Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet (2010)

Gergely P., Erdődi F., Vereb Gy.: Általános és bioszervetlen kémia. Szerk.: Gergely P. Semmelweis Kiadó, Budapest (2003)

Hörter D., Dressman J.B.: Influence of physicochemical properties on dissolution of drugs in the gastrointestinal tract. Advanced Drug Delivery Reviews 46, 75-87. (2001)

Jambhekar S.S., Breen P.J.: Drug dissolution: significance of physicochemical properties and physicological conditions. Drug Discovery Today 18, 1173-1184. (2013)

Kerns E.H., Di L.: Pharmaceutical profiling in drug discovery. Drug Discovery Today 8, 316-323. (2003)

Takácsné Novák K., Völgyi G.: A fizikai-kémiai jellemzés helye és módszerei a gyógyszerkutatásban. Magyar Kémiai Folyóirat 111, 169-176. (2005)

10.)A gyógyszervegyületek fizikai-kémiai jellemzői. Lipofilitás és megoszlási hányados.

A lipofilitás a biológiailag aktív molekulák egyik legfontosabb és igen régóta használatos fizikai-kémiai paramétere, amely mint anyagi tulajdonság a vegyületek apoláris (lipofil) környezethez való affinitását jellemzi, vagyis a zsírszerű anyagokban való oldódási hajlamot.

A lipofilitás szintén olyan fizikai-kémiai tulajdonság, amely nagyban befolyásolja a vegyület felszívódását, eloszlását, fehérjekötődését, kiürülését, másrészt a receptorral való kölcsönhatását is, tehát jelentős mértékben meghatározza egy molekula sorsát a szervezetben. Mindezek alapján a gyógyszertervezés kiemelt paramétere is, hiszen változtatásával befolyásolhatók az ADME tulajdonságok.

Egy molekula lipofilitását számszerű adatokkal jellemezhetjük, aminek kialakításában azok a kölcsönhatások játszanak szerepet, amelyek a szervezetben is létrejönnek a molekula és környezete között.

10.1A megoszlási hányados fogalma

Egy megoszlási folyamat során a vegyület megoszlik két egymással nem elegyedő, de nagy felületen érintkező oldószer között. Az anyag megoszlási hányadosán a két egymással nem elegyedő oldószerben mért aktivitásának az arányát értjük, mely adott hőmérsékleten és nyomáson, az egyensúlyi állapot elérése után állandó érték. Híg oldatok esetében, amikor a koncentráció kisebb, mint 10^-2 M, a megoszlási hányadost az aktivitások helyett az egyensúlyi koncentrációkkal fejezhetjük ki. A lipofilitás általános jellemzésére választott oktanol/víz oldószer-rendszerre vonatkozó megoszlási hányadost P betűvel jelöljük. Az "o" alsó index az organikus, a "v" a vizes fázist jelöli. A lipofilitás jellemzésére általánosságban a megoszlási hányados logaritmusát alkalmazzuk (logP).

A nernsti definíció szerint:

Híg oldatok esetén:


Megegyezés szerint a számlálóban a szerves fázisban mérhető egyensúlyi koncentráció szerepel, ennek következtében a megoszlási hányados minél nagyobb számérték, annál nagyobb a vegyület affinitása az apoláris környezethez, vagyis annál nagyobb a lipofilitása.

Megoszlás szempontjából a gyógyszermolekulák két fő csoportra oszthatók: a neutrális (nemionos) és az ionizációra képes (savak, bázisok) vegyületekre.

Kétféle megoszlási hányadost különböztetünk meg. A nernsti definíció szerinti ún. valódi megoszlási hányados (P) az azonos molekuláris állapotban lévő részecskére, azaz a nemionos, semleges forma megoszlására vonatkozik, amely megoszlása - adott hőmérsékleten és nyomáson - a két fázis között a pH-tól független. Az ún. látszólagos megoszlási hányados, vagy disztribúciós koefficiens (D vagy P_app) valamennyi részecskét figyelembe veszi az adott pH-jú vizes fázisban.

Neutrális molekuláknál, ha asszociáció nem lép fel, a kísérletileg mérhető és a valódi megoszlási hányados azonos. Ionizálódó molekuláknál azonban, ahol a vizes közegben a vegyület pK_a értékétől és a közeg pH-jától függően ionizáció következhet be, a valódi megoszlási hányados különbözik az adott mérési körülmények között meghatározható látszólagos megoszlási hányadostól.

A kísérletileg meghatározott látszólagos megoszlási hányadosból a valódi megoszlási hányados, a pK_a érték ismeretében kiszámítható az alábbi összefüggések felhasználásával:
Savak (vagyis semleges savvá protonálódó anion) esetében:
A^- + H⁺ HA



Bázisok (vagyis kationná protonálódó semleges bázis) esetében:
B + H⁺ BH⁺



Az összefüggésekből látszik, hogy a gyenge savak a pK_a értéknél kisebb pH-kon egyre inkább neutrális állapotba kerülnek, lipofilitásuk eléri maximumát. A pK_a-nál nagyobb értékeken egyre nagyobb mértékű lesz az ionizáció, végül az összes molekula ionos állapotba jutásával a lipofilitás minimálisra csökken. A bázikus karakterű hatóanyagok látszólagos megoszlási hányadosának pH-függő görbéje éppen ellentétes lefutást mutat. Szabályos és ikerionos amfoter molekulák jellemzője, hogy a lipofilitás a savas és a bázikus pK_a értékek között maximális (X-1. ábra).

X-. ábra: Egyértékű gyenge sav, egyértékű gyenge bázis és amfoter vegyület lipofilitás-pH profiljai.