A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

Ábrajegyzék

Előszó

A biztonságos, a lehető legkevesebb nemkívánt hatással rendelkező hatóanyagok fejlesztése, a hatóanyagok nemkívánt kölcsönhatásainak elkerülése, elengedhetetlenné teszi a vegyületek hatásainak molekuláris szintű megismerését. E terület e farmakológiai, a biokémiai és a gyógyszerkémiai vizsgálatok egyik legintenzívebben művelt terülte. A biológiai hatás kialakulásának komplex jellegéből eredően a jelenségek vizsgálatainak metodikái, célkitűzései a három különböző területen végzett vizsgálatok során különbözőek lehetnek. Az azonban közös kísérleti tapasztalat, hogy a testidegen vegyületek biológiai hatásait néhány alapvető fizikai-kémiai tulajdonsága, így többek között a (tér)szerkezet, az ionizációs készség, valamint a lipofil-hidrofil fázisok közötti megoszlási hányados határozza meg.

Jelen elektronikus tananyag a PTE ÁOK Gyógyszertudományi Doktori Iskola keretében meghirdetett tantárgy főbb fejezeteinek alapján íródott. A tantárgy keretében a hallgatók megismerkednek a celluláris gyógyszercélpontok valamint a hatóanyagok szerkezetével és a hatás kialakulásával kapcsolatos legfontosabb fizikai-kémiai tulajdonságokkal, a hatóanyag-celluláris célmolekula kölcsönhatások természetével, valamint a kölcsönhatás és a biológiai hatás közötti kapcsolat alapjaival. Bár a tananyag elsősorban Ph.D. hallgatók képzése céljából készült, azt hasznosan tanulmányozhatják a Gyógyszerészi kémia tantárgy iránt érdeklődő graduális hallgatók is.

A címben megjelölt terület összetettsége következtében, egy a fenti oktatási célkitűzésekkel összeállított tananyag szükségszerűen nem lehet teljes. Bizonyára kellő alapot nyújt azonban a gyógyszerek hatásmechanizmusát alaposabban megismerni vágyó és /vagy új hatóanyagok/gyógyszerformák fejlesztésén dolgozó munkatársak számára.

A szerkesztők köszönetüket fejezik ki Dr. Halmos Gábor egyetemi tanár Úrnak (Debreceni Egyetem), aki lelkiismeretes lektori munkájával, építő jellegű megjegyzéseivel, javításaival járult hozzá, hogy a hallgatók hiteles, megbízható forrásból ismerkedjenek meg a gyógyszerek hatása és azok fizikai-kémiai tulajdonságai közti alapvető összefüggésekkel.

A tananyag modulszerű felépítése lehetővé teszi, hogy a jövőben szükség szerint újabb területekkel, a gyógyszerhatás molekuláris alapjainak további kémiai, biokémiai, fizikai-kémiai aspektusainak további részletes tárgyalásával bővüljön. Ezzel kapcsolatban a tananyag szerkesztője örömmel vesz minden hozzá eljuttatott javaslatot. Természetesen a szerkesztő köszönettel vesz bármi, a javításra vonatkozó megjegyzést.
Pécs, 2015. július.

A szerkesztők

1.)A gyógyszerhatás molekuláris alapjai. A gyógyszercélpontok és szerkezeti jellegzetességeik

A testidegen anyagok élő szervezetekre gyakorolt hatásának vizsgálata egyike a legősibb természettudományos vizsgálatoknak. E vizsgálatok alapjait azok a mai is ismert ősi megfigyelések adták, melyek az ehető és nem-ehető (mérgező) növények, termések stb. megkülönböztetéséhez, valamint a fájdalmak enyhítését, a láz csökkentését, a sebek gyógyulását, stb. eredményező természetes anyagok (levelek, gyökerek, kövek, stb.) megismeréséhez vezettek. Az első időkben – az adatgyűjtés korában – a legfontosabb ismeretet a természetes hatóanyag felismerése és a szervezetre gyakorolt hatásának ismerete jelentette. Bár az első írásos dokumentumok az ókori Kínában születtek, az Európában legismertebbé vált korai dokumentumot G. Ebers 1874-ben Egyiptomban találta meg. Ez az egyik legrégebbi orvosi szöveg az i.e. 1500 körül keletkezett, 21 m hosszú papirusztekercset, amely 1000 év orvosi történelmét írja le, és 876 gyógykészítményt valamint több mint 500 növényt sorol fel. Ezeknek a növényeknek a harmada ma is használt gyógynövény (például: kömény, szennalevél, kakukkfű, lenmag, fokhagyma). I.e. 500 körül az egyiptomi herbalistákat tekintették a legjobbaknak. Rómától Babilonig ők voltak az uralkodók orvosai.

A görög és a római orvosok rendszerezték a gyógynövények ismeretét, fajtáit és felhasználásukat. Hippokratész (i. e. 460-377), az „orvostudomány atyja” könyvében, a Corpus Hippocratiumban több mint 200 gyógynövényt írt le. A különféle betegségeket az emberi létezés természetes velejárójának tartotta, melyek megfelelő készítményekkel gyógyíthatók. Arisztotelész (i. e. 384 -322) szintén készített gyógynövényeket taglaló könyvet. A görög-római Dioszkoridész (i.sz. 40-90) az ismeretek összegzése és elemzése után, 78-ban megírta Európa első gyógynövény jegyzékét. A De Materia Medica című művében 600 gyógynövényt tárgyal. Könyve 1500 éven keresztül a herbalisták alapműve volt. Marcus Aurelius császár elismert orvosa, C. Galenus (129-199) részletesen taglalt, többkötetes gyógynövény könyveket alkotott. A gyógynövényekből különböző gyógyszerformákat (főzetek, tinktúrák, kenőcsök, tapaszok stb.) készített, amiket ma galenusi készítményekként ismerünk.

A modern gyógynövénygyógyászat alapjait a 16. század elején Paracelsus rakta le. Paracelsus Herbarius című könyvében írta le részletesen a különböző gyógynövényeket. Míg a középkorban a betegségeket isten büntetésének tartották, addig Paracelsus a korát megelőző különböző nézeteket összegezve úgy gondolta, hogy nem a lélek tisztátlansága, hanem a test pillanatnyi ásványi egyensúlyának megbomlása okozza a betegségeket, amelyeket a test kémiájának orvosolásával lehet meggyógyítani. Paracelsus volt az első orvos, aki gyógyszerként volt képes alkalmazni egyébként mérgező, például higany-, kén- vagy vasvegyületeket. Mondása: „A mennyiség teszi a mérget.” (Eredeti megfogalmazásban: „Alle Ding' sind Gift und nichts ohn' Gift; allein die Dosis macht, das ein Ding kein Gift ist.”:„Minden dolog méreg, ha önmagában nem is az; csupán a mennyiség teszi, hogy egy anyag nem méreg.”)

A gyógyszeres terápia tudományos alapjának megteremtése a C. Bernard (1813-1878) nevéhez kapcsolódik, aki 1850-ben a kuráré vizsgálata során elvégezte az első pontos farmakológiai analízist, és ezzel lefektette az experimentális farmakológia alapköveit. Az első önálló farmakológiai tanszéket 1849-ben alapították a dorpati (ma Tartu, Észtország, akkor német nyelvű oroszországi univerzitás volt) egyetemen R. Buchheim (1820-1879) vezetésével. Tanítványát, a lett származású O. Schmiedeberget (1838-1921), tekintik a modern gyógyszertani oktatás megalapítójának.

A kísérletes farmakológia kezdettől fogva szorosan együtt fejlődött a szerves kémiával, ami előbb a növényi hatóanyagok izolálásával és szerkezet-felderítésével, majd a szintetikus módszerek fejlesztésével vitte előre a farmakológiai tudományok fejlődését. Az önálló tudománnyá nőtt gyógyszerkémia a kísérletes farmakológia molekuláris szinten történő értelmezésének fizikai-kémiai alapjait rendszerbe foglaló tudományág.

A gyógyszerhatás molekuláris szinten történő első értelmezése P. Erlich (1854–1915) és J.N. Langley (1852-1925) munkáiban jelenik meg. Erlich koncepciója szerint a gyógyszerhatás alapfeltétele a hatást kiváltó molekula és valamely sejtalkotó elem („receptor”) kapcsolódása („Corpora non agunt nisi fixata”). Erlich elképzelése szerint a kórokozó mikroszkopikus élőlények sejtjeinek a protoplazmája számos oldalláncot, ún. „receptort” tartalmaz. Normális körülmények között ezeknek a funkciója a sejt metabolizmusához szükséges tápanyag és oxigén felvétele. Kedvező hatás esetén a gyógyszer molekulája, a szerkezetére jellemző sajátos csoportok (farmakofor csoportok) segítségével, éppen ezekhez a receptorokhoz kapcsolódik, és ezzel meggátolja a mikroorganizmus normális élettevékenységet. A kötődés a gyógyszer molekulája és a „receptor” között (tipikusan másodlagos) kémiai kötések kialakulásával történhetik. Például a bázikus tulajdonságú festékek a receptorok savas jellegű csoportjaival kapcsolódnak.

Erlich munkahipotézise helyesnek bizonyult, bár elmélete az elmúlt időszakban tovább finomodott. Mindezek ellenére, Ehrlich egész munkásságát - a kemoterápia megalapozását és a receptor elmélet kidolgozását - határkőnek is, de talán még inkább iránymutatónak tekinthetjük a gyógyszerkutatásban.