4.5Irodalom
Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action. (Editor: Smith H.J.) Harwood Academic Publishers, Amsterdam (1998)
Ádám V., Dux L., Faragó A., Fésüs L., Machovich R., Mandl J., Sümegi B.: Orvosi biokémia. Medicina Kiadó, Budapest (2001)
Humán farmakológia. Szerk.: Vizi E. Sz. Medicina Könyvkiadó, Budapest (2002)
Gyógyszerészi kémia. Szerk.: Fülöp F., Noszál B., Szász Gy., Takácsné Novák K. Semmelweis Kiadó, Budapest (2010)
A gyógyszerkutatás kémiája. Szerk. Keserű Gy. M. Akadémiai Kiadó, Budapest (2011)
A farmakológia alapjai. Szerk.: Gyires K., Fürst Zs. Medicina Kiadó, Budapest (2001)
Gyógyszerek. Szerk. Faigl F. Elektronikus tankönyv. BME, Budapest (2011)
Lemke T.L., Williams D.A., Roche V.F., Zito S.W.: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 7th Edition. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia (2013)
5.)Nukleinsavak, mint gyógyszercélpontok
A nukleinsavakat először az1930-as években izolálták. Az 1940-es években született meg az a felismerés, hogy ezek az anyagok minden élő szervezet egyik alapvető sajátságával, az önreprodukcióval és az öröklődő sajátságok meghatározásával szoros kapcsolatban vannak.
5.1Nukleozidok, nukleotidok
A nukleinsavak, a fehérjékhez hasonlóan, szintén polimerek. Építőelemei az ún. nukleozidok, melyek egymással foszforsavon keresztül, 3’,5’-foszfodiészter-kötéssel kapcsolódnak össze. A nukleozid építőelemek egy ún. nukleinbázis és egy D-ribóz vagy D-2-deoxiribóz egységből felépülő N-glikozidok (V-1. ábra). A nukleinbázisok pirimidin vagy purin származékok. A pirimidin származékok timin (T), citozin (C) és uracil (U), a purin származékok adenin (A) és guanin (G) lehetnek. A cukorrész a pirimidinbázisok N3-, a purinbázisok N9-atomjához kapcsolódik -konfigurációjú N-glikozidos kötéssel.
V-. ábra: A nukleinsav bázisok nukleozid származékainak szerkezete
A nukleozidok foszforsavval képzett észter származékai a nukleotidok. A monofoszfátok mellett nukleozid-difoszfátok és nukleozid-trifoszfátok is képződhetnek a szervezetben. Ezekben a származékokban a foszforsav egységek savanhidrid kötéssel kapcsolódnak egymáshoz. A nukleotidok és származékaik az anyagcserefolyamatok fontos regulátorai. Így képesek
-
kémiai energia tárolására (pl. ATP),
-
másodlagos hírvivő szerepet betölteni (pl. cAMP, cGMP), valamint
-
enzimkatalizált folyamatokban (koenzimként) részt venni (pl. ATP, ADP, AMP, CMP, UDP).
Megemlítendő, hogy néhány további – nem nukleinsav-alkotó nukleotid – ugyancsak fontos szerepet játszik endogén és exogén anyagok enzimkatalizált metabolikus átalakulásaiban, mint
-
koenzimek (pl. NAD, FAD), valamint
-
energetikai aktivátorok (pl. UDP-glukóz, S-adenozil-metionin, 3’-Foszfoadenozin-5’-foszfoszulfát).
Az adenozin-trifoszfát (ATP) és a gyűrűs adenozin-monofoszfát (cAMP) szerkezetét az V-2. ábra mutatja be.
V-. ábra: Az adenozin-trifoszfát (ATP) és a gyűrűs adenozin-monofoszfát (cAMP) szerkezete.
A szintetikus nukleozid származékok között számos daganatos megbetegedés és vírusfertőzés kezelésére alkalmazott gyógyszervegyületet találhatunk. A vegyületek leggyakrabban olyan pirimidin és purin származékok, melyek (a) heterociklusos gyűrűje, vagy (b) N-glikozidos kötéssel kapcsolódó szubsztituense a természetes nukleozidoktól különböző szerkezeti elemeket tartalmaznak. Ezek a szintetikus analógok a daganatos vagy a vírusfertőzött sejtekben
(a) a nukleotid-párképződés, és/vagy
(b) az endogén nukleotidok specifikus enzimekhez történő kötődése útján megakadályozzák a nukleinsavak szintézisét.
A terápiában használt legfontosabb nukleozid-analóg vírusellenes és daganatellenes szereket az V-1. táblázat foglalja össze.
V- táblázat: A terápiában használt legfontosabb nukleozid-analóg vírusellenes és daganatellenes szerek.*
Név
|
Heterociklusos rész
|
Cukorrész
|
Alkalmazás*
|
Vírusellenes szerek*
|
|
|
|
aciklovir
|
guanozin
|
nyíltláncú
|
herpeszvírus elleni szer
|
ganciklovir
|
guanozin
|
nyítláncú
|
herpeszvírus elleni szer
|
penciklovir
|
guanozin
|
nyítláncú
|
herpeszvírus elleni szer
|
iodoxuridin
|
módosított uracil
|
D-2-deoxiribóz
|
herpeszvírus elleni szer
|
epervudin
|
módosított uracil
|
D-2-deoxribóz
|
herpeszvírus elleni szer
|
lamivudin
|
citozin
|
módosított D-2-deoxribóz
|
hepatitisz-B elleni szer
|
ribavirin
|
triazol származék
|
D-ribóz
|
RSV elleni szer
|
zidovudin
|
timin
|
módosított D-2-deoxribóz
|
HIV elleni szer
|
didanozin
|
módosított guanin
|
D-2,3-dideoxiribóz
|
HIV elleni szer
|
Daganatellenes szerek*
|
|
|
|
6-merkaptopurin
|
módosított adenin
|
nincs
|
akut limfómás leukémia
|
5-fluoruracil
|
módosított uracil
|
nincs
|
gyomorbél-rendszeri, emlő-, valamint fej-nyak-táji daganatok
|
tegafur
|
módosított uracil
|
oxolán
|
gyomorbél-rendszeri daganatok
|
citarabin
|
citozin
|
D-arabinóz
|
akut mieloid leukémia
|
gemcitabin
|
citozin
|
módosított D-ribóz
|
nem-kissejtes tüdőkarcinóma
|
kapecitabin
|
módosított citozin
|
módosított D-ribóz
|
végbél- és vastagbél karcinóma
|
*Nem teljes felsorolás
A nukleinsavak az egymást követő nukleozidok foszforsavon keresztül, 3’,5’-foszfodiészter-kötéssel összekapcsoló polimerjei. Ez a szerkezet a nukleinsavak ún. elsődleges szerkezete. A nukleinsavaknak az azokat felépítő bázisoktól és a cukorrésztől függően két nagy csoportjuk van: a dezoxiribonukleinsavak (DNS) és a ribonukleinsavak (RNS). Az RNS cukorrésze D-ribóz, a DNS cukor építőeleme D-2-deoxiribóz. A purinbázisok mindkét nukleinsav csoportban megegyeznek: adenin (A) és guanin (G). A piridinbázisok a két nukleinsav csoportban különböznek: az RNS nukleinbázisai citozin (C) és uracil (U), míg a DNS esetén citozin (C) és timin (T).
Dostları ilə paylaş: |