A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

5.4Irodalom

Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action. (Editor: Smith H.J.) Harwood Academic Publishers, Amsterdam (1998)

Novák L., Nyitrai J., Hazai L.: Biomolekulák kémiája. MKE, Budapest (2001)

Ádám V., Dux L., Faragó A., Fésüs L., Machovich R., Mandl J., Sümegi B.: Orvosi biokémia. Medicina Kiadó, Budapest (2001)

Humán farmakológia. Szerk.: Vizi E. Sz. Medicina Könyvkiadó, Budapest (2002)

Gyógyszerészi kémia. Szerk.: Fülöp F., Noszál B., Szász Gy., Takácsné Novák K. Semmelweis Kiadó, Budapest (2010)

A gyógyszerkutatás kémiája. Szerk. Keserű Gy. M. Akadémiai Kiadó, Budapest (2011)

A farmakológia alapjai. Szerk.: Gyires K., Fürst Zs. Medicina Kiadó, Budapest (2001).

Gyógyszerek. Szerk. Faigl F. Elektronikus tankönyv. BME, Budapest (2011)

Nyitrai L., Pál G.: A biokémia és molekuláris biológia alapjai. Elektronikus tankönyv. ELTE, Budapest (2013)

Lemke T.L., Williams D.A., Roche V.F., Zito S.W.: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 7th Edition. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia (2013)

6.)A hatóanyag-gyógyszercélpont kölcsönhatás fizikai-kémiai jellegzetességei.

6.1Másodlagos kölcsönhatások

Az élő szervezetekben a specifikus kölcsönhatásoknak kiemelkedő szerepük van. A számos különböző fehérje csaknem mindegyike csupán néhány más fehérjével vagy kismolekulával képes stabilis komplexet képezni. A receptorok például tipikusan csak néhány molekulával alkotnak komplexet. Ugyanez igaz az enzimekre, ellenanyagokra, vagy más funkciót betöltő fehérjékre is. A specifikus kölcsönhatások kialakításának lehetőségeit elsősorban a gyógyszermolekula és celluláris makromolekula

1. 
   (elektron)szerkezete,
   

1. 
   térszerkezete
   
2. 
   sav-bázis tulajdonsága, valamint
   
3. 
   lipofil tulajdonsága
   

határozza meg. Mindezekkel a tulajdonságokkal a tananyag további fejezetei foglalkoznak.

Amint az I. fejezetben részletesen bemutatásra került, a gyógyszervegyületek többsége biológiai hatásának alapját a vegyületek celluláris makromolekulákkal (célmolekulákkal) kialakított másodlagos (nem-kovalens) kölcsönhatások képezik. A másodlagos kölcsönhatásokat és azok legfontosabb jellemzőit az I-1. táblázat mutatja be. E fejezetben az egyes kölcsönhatások közül a gyógyszerhatások kialakulása szempontjából legfontosabb kölcsönhatások kerülnek bemutatásra.

6.1.1Rövidtávú taszítás

Amikor két atom atommagjai közötti távolság csökken, egy bizonyos határon belül a két atom között taszítás lép fel. Ennek energiája a magtávolság (r) függvényében rendkívül meredeken, 1/r¹² szerint változik (VI-1. ábra).

VI-. ábra: A másodlagos kölcsönhatások energiájának távolságfüggése.

Ismert, hogy a szabad atomok “méretét” a van der Waals sugár adja meg. Ez az a jellemző távolság, amin belül egy atomot egy másik atom nem közelíthet meg jobban (kivéve, ha kovalens kötés jön köztük létre). Így az atomok van der Waals sugarainak összege adja meg azt a legkisebb távolságot, amelyre két atom egymást megközelítheti. Ennél a távolságnál nagyobb távolságok esetén bármely két atom között elektrosztatikus eredetű vonzó kölcsönhatás alakul ki (VI-1. ábra).

Ennek oka, hogy az atomok elektronfelhője soha sem tökéletesen egyenletesen van elosztva. Két egyenetlenül elosztott elektronfelhővel bíró atom vonzani tudja egymást, hiszen mindkettőben kialakul egy pozitívabb és egy negatívabb oldal, amelyek egymás felé fordulva elektrosztatikus vonzást fejtenek ki egymásra. Ennél kisebb távolság esetén a vonzás csökken, majd átcsap taszításba, míg nagyobb távolság esetén a résztvevő részecskékre jellemző mértékben csökken a távolság függvényében (VI-1. ábra). Hasonlóképpen értelmezhető a molekulák közötti taszító és vonzó erők kialakulása is.

Attól függően, hogy aktuálisan milyen részecskék közötti kölcsönhatásról van szó, más és más lesz az optimális kölcsönhatási távolság, a kölcsönhatási energia értéke ebben a távolságban, valamint a kölcsönhatási energia függése a távolság növelésétől. Az egyes vonzó másodlagos kölcsönhatások típusba sorolása ennek megfelelően történik (lásd I.1. táblázat).

6.1.2Ion-Ion kölcsönhatás

A pozitív és a negatív töltéssel rendelkező ionok között mind szilárd, mind folyadékfázisban vonzó típusú elektrosztatikus kölcsönhatás alakulhat ki. Az ion-ion kölcsönhatások viszonylag nagy szabadentalpia-változással (2-20 kJ/mol) járó kölcsönhatások, erősségük mintegy tízszer kisebb, mint egy átlagos kovalens kötésé.

Az elektrosztatikus kölcsönhatás erőssége egyenesen arányos a töltések nagyságával és fordítottan arányos a töltések közötti távolsággal (Coulomb-törvény). Következésképpen az ion-ion kölcsönhatások távolságfüggése viszonylag gyenge. Ez azt jelenti, hogy saját méretükhöz képest az ionok már nagy távolságból képesek vonzani egymást. A töltések között kialakuló kölcsönhatás erősségét nagymértékben befolyásolja a közeg dielektromos állandója is. Alacsony dielektromos állandójú (apoláros) közegben a kölcsönhatások erősebbek, mint magas dielektromos állandójú (poláros) környezetben.

Fiziológiás körülmények között számos funkciós csoport hordoz teljes töltést. Így az aminosavak karboxilcsoportja egyszeres negatív, míg aminocsoportjuk egyszeres pozitív töltést hordoz. Az arginin guanidino-csoportja széles pH tartományban egyszeres pozitív töltést, a DNS cukorfoszfát láncában minden egyes foszfátcsoport egy teljes negatív töltést hordoz.

6.1.3Ion-Indukált dipól kölcsönhatás

Az apoláros molekulák, illetve funkciós csoportok (pl. fenilcsoport) is polárissá válhatnak, amennyiben egy másik részecske polarizálja azokat. Amennyiben egy teljes töltésű ion és egy apoláros molekula (funkciós csoport) kellő közelségbe kerül, az ion polarizálhatja azt. Az indukált dipól ionnal ellentétes oldala az ion felé néz, és elektrosztatikus vonzás alakul ki a két részecske között. Ennek eredményeképpen meglehetősen erős (2-15 kJ/mol) kölcsönhatás alakulhat ki. Az ion-indukált dipól kölcsönhatás egyik példája, ahogyan egy fehérjemolekulában egy aromás oldalláncú aminosav, például a fenilalanin benzolgyűrűje kölcsönhatásba lép egy arginin, vagy egy lizin oldallánc pozitív töltésű csoportjával. Egyik további példája az ion-indukált dipól kölcsönhatásoknak az acetilkolin kvaterner ammónium ionja és a nikotinos acetilkolin receptor kötőhelyében elhelyezkedő triptofán aromás gyűrűje között.
Azokat a másodlagos kölcsönhatásokat, amelyekben nem szerepel teljes töltésű ion van der Waals kölcsönhatásoknak nevezzük. Ezek a kölcsönhatások a molekulán belüli töltésaszimmetriából következnek. A van der Waals kölcsönhatások három ti-púsát különböztetjük meg: A legerősebb (2-8 kJ/mol) a permanens dipól-permanens dipól kölcsönhatás, gyengébb a permanens dipól-indukált dipól (1-5 kJ/mol) és a leggyengébb (0,1-2 kJ/mol) a pillanatszerűen indukált dipól-indukált dipól kölcsönhatás.

6.1.4Permanens dipól-Permanens dipól (Keesom) kölcsönhatások

Az eltérő elektronegativitású atomok között kialakuló poláris kovalens kötések vektorainak összege – megfelelő molekula-geometria esetén – a teljes molekula polarizáltságát (elektrosztatikus töltésmegosztását) eredményezheti. A molekula poláris jellegét a dipólusmomentummal jellemezhetjük. (A dipólusmomentum fizikai vektormennyiség, mely a negatív töltések súlypontjából a pozitívak súlypontja felé irányul, nagyságát pedig a két töltéssúlypont közötti távolság és a parciális töltés szorzata adja meg.) A dipólusos molekulák közötti kölcsönhatás – az ion-ion kölcsönhatáshoz hasonlóan – elektrosztatikus kölcsönhatás, ami a kölcsönhatásban résztvevő minkét partner részéről térben orientált. A kölcsönhatásnak erőssége az abban résztvevő csoportok polarizálhatóságától függ. A permanens dipól-permanens dipól kölcsönhatások egyik tipikus biokémiai példája a vízmolekulák és a peptidkötések között kialakuló kölcsönhatás.

6.1.5Permanens dipól- Indukált dipól (Debay) kölcsönhatás

A permanens dipól-indukált dipól kölcsönhatás kialakulása során egy dipólusos molekula (pl. vízmolekula) polarizál egy polarizálható, de izoláltan apoláris molekulát. A permanens dipól-indukált dipól kölcsönhatás erőssége – hasonlóan az ion-indukált dipól kölcsönhatás erősségéhez - az indukált dipólust adó csoport/molekula polarizálhatóságától függ. A kölcsönhatás erőssége a két csoport távolságának növekedésével meredeken csökken (I.1. táblázat). Ilyen kölcsönhatás alakulhat ki például vízmolekulák és apoláros aromás aminosavak között.

6.1.6Pillanatszerűen indukált dipól-Indukált dipól (London) kölcsönhatás

Amennyiben két apoláros atom, molekula, vagy funkcióscsoport kellően közel kerül egymáshoz, elektronfelhőik szinkronizáltan polarizálódnak. Az így kialakuló átmeneti dipólusok között elektrosztatikus vonzás alakulhat ki. Az apoláris molekulák között kialakuló vonzóerők értelmezésére először (1930) F. London tett javaslatot, ezért ezt a kölcsönhatást London-féle diszperziós kölcsönhatásnak is nevezzük. A London-féle diszperziós kölcsönhatások a másodlagos kölcsönhatások közül a legkisebb kötési energiájú, és ezeknek van a legnagyobb távolságfüggése. Jó példa erre a fehérjékben egymáshoz térben közel kerülő aromás oldalláncok gyűrűinek egymásra lapolódása, vagy a DNS kettős hélix szerkezetben, a DNS szálban egymást követő bázisok részleges, lépcsőzetesen eltolt átfedése („base stacking”). Ennek a kölcsönhatásnak az erőssége is az abban résztvevő csoportok polarizálhatóságától függ.

6.1.7Hidrogénhidas kölcsönhatás („hidrogénkötés”)

A hidrogénhidas kölcsönhatás a legerősebb intermolekuláris kölcsönhatás. A hidrogénhidas kölcsönhatás két (egy donor és egy akkceptor) csoport összesen három atomja közreműködésével jön létre (VI-2. ábra).

VI-. ábra: A hidrogénhidas kölcsönhatás kialakulása.

A donor csoportban van egy nagy elektronegativitású atom (pl. O, vagy N), és egy ehhez kovalensen kötött hidrogénatom. A nagy elektronegativitású atom miatt a kovalens kötés poláros, a donor csoporthoz kapcsolódó részben elektronhiányos hidrogénatom ún. lazított hidrogénatom. Az akceptor csoport tartalmaz egy olyan, rendszerint szintén nagy elektronegativitású atomot, amelynek nemkötő elektronpárja van. Ez a nemkötő elektronpár alakít ki kölcsönhatást a nagy töltéssűrűségű, elektronhiányos hidrogénnel.

A hidrogénhíd kötés számos szempontból kovalens jellegű. Egyrészt az energiája (10-30 kJ/mol) magasabb a tipikus másodlagos kölcsönhatások energiájánál. Másrészt, amikor az említett három atom hidrogénhidat alkot, akkor a hidrogén és az akceptor csoport fogadó atomja közelebb kerülhetnek egymáshoz, mint van der Waals sugaraik összege. Harmadrészt a létrejövő kötések száma nem tetszőleges, tehát egyfajta vegyérték-szerű tulajdonság is megjelenik.

Hidrogénhíd kötések kialakulásának eredménye például a hidrogén-fluorid, a víz és az ammónia molekulatömegéhez viszonyított relatíve magas forráspontja. A szerves molekulákban számos olyan funkciós csoport van, amelyek között hidrogénhíd kölcsönhatás jöhet létre. Így hidrogén-akceptorként szerepelhet az éter és a karbonilcsoportok oxigénatomja, valamint a tercier aminok nitrogénatomja, míg hidrogén-donorként leggyakrabban az alkoholos/fenolos hidroxilcsoportok, valamint a primer és szekunder aminocsoportok szerepelnek.

A hidrogénhíd kötések természetüknél fogva erősen távolság- és irányfüggő tulajdonságúak. Ennek köszönhetően a hidrogénhíd kötés komoly „szervezőkészséggel” bír. Így például a fehérjékben lévő főlánc szabályos konformációs állapotai, a peptidlánc mentén megtalálható csoportok közötti hidrogénhíd kötések eredménye. A kettősszálú DNS-ben az egymást kiegészítő (komplementer) két szál egymással szemben lévő bázisai között hidrogénhíd kötések vannak (lásd I. fejezet.).