A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

6.5Irodalom

Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action. (Editor: Smith H.J.) Harwood Academic Publishers, Amsterdam (1998)

Ádám V., Dux L., Faragó A., Fésüs L., Machovich R., Mandl J., Sümegi B.: Orvosi biokémia. Medicina Kiadó, Budapest (2001)

Atkins P.W.: Fizikai kémia I-III. Nemzeti Tankönyvkiadó, Budapest (2002)

Humán farmakológia. Szerk.: Vizi E. Sz. Medicina Könyvkiadó, Budapest (2002)

Gyógyszerészi kémia. Szerk.: Fülöp F., Noszál B., Szász Gy., Takácsné Novák K. Semmelweis Kiadó, Budapest (2010)

A gyógyszerkutatás kémiája. Szerk. Keserű Gy. M. Akadémiai Kiadó, Budapest (2011)

A farmakológia alapjai. Szerk.: Gyires K., Fürst Zs. Medicina Kiadó, Budapest (2001)

Gyógyszerek. Szerk. Faigl F. Elektronikus tankönyv. BME, Budapest (2011)

Nyitrai L., Pál G.: A biokémia és molekuláris biológia alapjai. Elektronikus tankönyv. ELTE, Budapest (2013)

Lemke T.L., Williams D.A., Roche V.F., Zito S.W.: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 7th Edition. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia (2013)

7.)A hatóanyag-gyógyszercélpont kölcsönhatás fizikai-kémiai jellegzetességei. Szerkezet, térszerkezet

A gyógyszerhatás előző fejezetekben bemutatott molekuláris alapjai alapján nem meglepő, hogy a hatóanyag-receptor kölcsönhatás egyik meghatározó tényezője a résztvevő molekulák háromdimenziós szerkezete. A hatóanyagok háromdimenziós szerkezete két szinten jellemezhető, melyek (a) a molekulák szerkezete és (b) a molekulák térszerkezete.

A molekulák (tér)szerkezetének jellemzése szempontjából lényeges definiálni az izoméria fogalmát és megismerni az izomerek (tér)szerkezetei közötti különbségeket. A legáltalánosabban használható definíció szerint izomerek azok a vegyületek, melyek azonos összegképlettel, de különböző fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az így definiált izomerek szimmetriatulajdonságaik alapján két nagy csoportba sorolhatók:

(1) Az egymással fedésbe nem hozható, nem-tükörképi vegyületeket – diasztereoizomereket, valamint

(2) Az egymással fedésbe nem hozható, tükörképi párokat – enantiosztereoizomereket.

7.1Diasztereoizomerek

A diasztereoizomerek – nem-tükörképi, egymással fedésbe nem hozható szerkezetek – szerkezeti különbözőségeik és/vagy fizikai-kémiai tulajdonságaikban megfigyelhető különbözőségeik alapján több csoportba sorolhatók. Ezek közül a szerves kismolekulák (a jelenleg forgalomban lévő hatóanyagok legnagyobb része ebbe a csoportba tartozik) között a legfontosabb csoportok a következők.
1.) Szerkezeti izomerek

A szerkezeti vagy (struktúr-) izomerek) azok a vegyületek, amelyekben az azonos összegképlet mellett az alkotó atomok kapcsolódási sorrendje (konstitúciója) eltér. A szerkezeti izomerek gyakran különböző funkciós csoportokat tartalmaznak, ezáltal teljesen eltérő molekulák, vagyis jellemző kémiai (pl. reakciókészség), illetve fizikai-kémiai (pl. olvadáspont, forráspont, oldhatóság) tulajdonságaik semmilyen hasonlóságot nem mutatnak egymással. Szerkezeti izomerek pl. a 2-metil-pentán és 3-metil-pentán, valamint az etanol és dimetil-éter (VII-1. ábra).

VII-. ábra: A 2-metil-pentán (1) és 3-metil-pentán (2), valamint az etanol (3) és dimetil-éter (4) szerkezete.

2.) Geometriai izomerek

A geometriai izomerek azonos szerkezettel, de különböző térbeli elrendeződéssel bíró vegyületek. Kialakulásuk előfeltétele a molekulán belüli gátolt rotáció. Ez megtörténhet (a) szén-szén kettős kötés, vagy (b) kis gyűrűragszámú cikloalkánok körében. Geometriai izomerek pl. a (Z)-2-butén és (E)-2-butén, valamint a cisz-1,2-dimetil-ciklopentán és transz-1,2-dimetil-ciklopentán (VII-2. ábra)

VII-. ábra: A (Z)-2-butén (1) és az (E)-2-butén (2), valamint a cisz-1,2-dimetil-ciklopentán (3) és transz-1,2-dimetil-ciklopentán (4) szerkezete


Megfelelőképpen szubsztituált szén-szén kettős kötésű vegyületek, vagy cikloalkánok esetén két különböző geometriai szerkezettel (konfigurációval) bíró vegyületek képződhetnek. Megkülönböztetésükre a szén-szén kettős kötésű vegyületek esetén a (Z)/(E), míg cikloalkán származékok estén a cisz/transz előtagot használjuk. Azt a térszerkezeti formát, amelyben a két metilcsoport a sík azonos oldalára esik (tehát térbelileg is közelebb van egymáshoz) (Z)-(vagy cisz)-izomernek, a másik térszerkezeti formát, melyben a két metilcsoport ellentétes oldalon foglal helyet és így egymástól távolabb kerül, (E)- (vagy transz)-izomernek nevezzük. Összetettebb szerkezetű vegyületek konfigurációjának megállapítását leíró szabályok megtalálhatók a szerves kémia tankönyvekben. A geometriai izomerek fizikai állandói (olvadáspont, forráspont, oldhatóság, dipólusmomentum stb.) – a szerkezeti izomerekhez hasonlóan - eltérnek egymástól.
3.) Optikai izomerek

Az optikai izomerek nevüket onnan kapták, hogy akirális oldószerrel készült oldatai képesek a síkban poláros fény síkját elforgatni. Az optikai aktivitás oka a vegyületek molekuláinak aszimmetrikus (királis) szerkezete. Az aszimmetrikus szerkezet leggyakrabban ún. aszimmetrikus (királis) szénatom jelenlétéhez kötődik. Bármely olyan (sp³ hibridállapotú) szénatom amihez négy különböző atom vagy atomcsoport kapcsolódik aszimmetrikus szénatom. A szénatomon kívül más tetraéderes térszerkezettel bíró, négy különböző ligandumhoz kapcsolódó atom – például nitrogén-, kén-, foszforatom – is lehet aszimmetrikus szerkezetű. A ligandumoknak a centrális atom körüli elhelyezkedését az aszimmetriás atom konfigurációjának nevezzük.

Amennyiben egy molekulában egyetlen aszimmetrikus atom (aszimmetria centrum) található, úgy annak a molekulának két, egymással entiomer sztereoizomerje létezik. Az alanin két enantiomerjét a VII-3. ábra mutatja be.
VII-. ábra: Az alanin két enantiomerje.

Amennyiben egy molekulán belül kettő vagy annál több aszimmetriás atom (kiralitáscentrum) található, úgy a vegyületek szimmetriatulajdonságainak összehasonlítása alapján a vegyületeket két csoportba sorolhatjuk:

1.) Az összehasonlítandó vegyületek egyikében található aszimmetriás atomok konfigurációja a másik vegyületben rendre ellentétes (tükörképi). Ekkor a két vegyület enatiosztereoizomer.

2.) .) Az összehasonlítandó vegyületek egyikében található aszimmetriás atomok konfigurációja a másik vegyületben nem minden esetben ellentétes (tükörképi). Ekkor a két vegyület diasztereoizomer.

A diasztereomer vegyületek egyik jól ismert példája a D-szorbit és a D-mannit izomériája. Mind a D-szorbit mind a D-mannit négy aszimmetriás szénatomot hordoz, melyek közül csak a C2 szénatom konfigurációja ellentétes (tükörképi) a két molekulában (VII-4. ábra). Azokat az optikailag aktív diasztereoizomereket, melyek csak egy kiralitáscentrum konfigurációjában különböznek egymástól, epimereknek nevezzük. A D-mannit és a D-szorbit epimerek.

VII-. ábra: A D-szorbit mind a D-mannit szerkezete.


Az optikailag aktív diasztereoizomerek fizikai-kémiai tulajdonságai – a szerkezeti és a geometriai izomerekhez hasonlóan különbözőek.