A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

7.4Irodalom

Easson E.H., Stedman E.: Studies on the relationship between chemical constitution and physiological action. Biochem. J. 27, 1257- 1266 (1933)

Guba F.: Orvosi biokémia. Medicina Könyvkiadó, Budapest (1988)

Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action. (Editor: Smith H.J.) Harwood Academic Publishers, Amsterdam (1998)

Novák L., Nyitrai J., Hazai L.: Biomolekulák kémiája. MKE, Budapest (2001)

Ádám V., Dux L., Faragó A., Fésüs L., Machovich R., Mandl J., Sümegi B.: Orvosi biokémia. Medicina Kiadó, Budapest (2001)

Atkins P.W.: Fizikai kémia I-III. Nemzeti Tankönyvkiadó, Budapest (2002)

Humán farmakológia. Szerk.: Vizi E. Sz. Medicina Könyvkiadó, Budapest (2002)

Gyógyszerészi kémia. Szerk.: Fülöp F., Noszál B., Szász Gy., Takácsné Novák K. Semmelweis Kiadó, Budapest (2010)

A gyógyszerkutatás kémiája. Szerk. Keserű Gy. M. Akadémiai Kiadó, Budapest (2011)

A farmakológia alapjai. Szerk.: Gyires K., Fürst Zs. Medicina Kiadó, Budapest (2001)

Gyógyszerek. Szerk. Faigl F. Elektronikus tankönyv. BME, Budapest (2011)

Nyitrai L., Pál G.: A biokémia és molekuláris biológia alapjai. Elektronikus tankönyv. ELTE, Budapest (2013)

Lemke T.L., Williams D.A., Roche V.F., Zito S.W.: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 7th Edition. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia (2013)

8.)A gyógyszervegyületek fizikai-kémiai jellemzői. Sav-bázis tulajdonságok

A szervezet molekulái és a gyógyszerhatóanyagok között kialakuló kölcsönhatások fontos tényezői az ionos kölcsönhatások is, amit elsősorban a molekula protonáltsági állapota határoz meg, így a hatóanyag sav-bázis tulajdonságainak ismerete nélkülözhetetlen a hatás kialakulásának megértésében. Az ionizációs készség jelentős mértékben befolyásolja egy adott gyógyszervegyület in vivo felszívódását, eloszlását és kiürülését.

8.1A savak és bázisok erőssége. A pK_a érték fogalma

A Brönsted-Lowry féle sav-bázis elmélet szerint a savak (általánosan HA) protont képesek leadni, azaz protondonorok, míg a bázisok (általánosan B) protont képesek felvenni, azaz protonakceptorok. A sav-bázis reakciókban konjugált sav-bázis párok szerepelnek. A sav proton leadásával a konjugált bázisává alakul át, míg egy bázis a proton felvételével a konjugált savvá alakul.
HA + B A^- + BH⁺

sav₁ bázis₂ bázis₁ sav₂

A savak híg vizes oldatokban fennálló protonátviteli egyensúlyait a reakció egyensúlyi állandójával jellemezhetjük. (A K_a kifejezésben az „a” az angolból vett acid szóra utal.)
HA (aq) + H₂O (l) A^- (aq) + H₃O⁺ (aq)

A sav disszociáció állandóját leíró összefüggésben a víz – mint nagy feleslegben jelen levő oldószer – aktivitását egységnyinek tekinthetjük.

A K_a tulajdonképpen a sav egyszerűsített disszociációs egyensúlyának felel meg.

HA (aq) A^- (aq) + H⁺ (aq)
Az összefüggésből látható, hogy a sav erőssége annál nagyobb, minél nagyobb K_a értéke. Az erős savak (pl. HCl, HNO₃, HClO₄, H₂SO₄ első disszociációs lépése) esetén a disszociáció gyakorlatilag 100%, vagyis teljesen disszociálnak. Így erős savak esetében a K_a értéke gyakorlatilag végtelen nagy.

A gyenge savakban a disszociáció mértéke kisebb, az egyensúlyi hidrogénion-koncentrációból és az összes savkoncentrációból számítható.

A savak disszociációs egyensúlyait - mivel az egyensúlyi állandók értékei nagyon széles tartományba esnek - célszerűbb a K_a értékek 10-es alapú negatív logaritmusának értékeivel, vagyis a pK_a értékekkel jellemezni.

Savak esetében minél kisebb a pK_a érték, annál erősebb savról van szó. Mivel a skála logaritmusos skála, így a pK_a értékben egy egységnyi eltérés 10-szeres különbséget jelent savi erősségben.
Többértékű savak több lépésben disszociálnak. Lépcsőzetes protonálódási állandó definiálható, amely a savas karakterű csoportok számától függ. Kétértékű sav esetén a második savi disszociációs állandó értéke általában több nagyságrenddel kisebb, mint az első, mert a már negatív töltésű HA^- anionból sokkal nehezebb eltávolítani egy protont, mint a semleges H₂A részecskéből.
H₂A (aq) + H₂O (l) HA^- (aq) + H₃O⁺ (aq)

HA^- (aq) + H₂O (l) A^2- (aq) + H₃O⁺ (aq)

A bázisok vizes oldatban az alábbi egyensúllyal jellemezhetők, disszociáció állandójuk a következőképpen definiálható:
B (aq) + H₂O (l) BH⁺ (aq) + OH^- (aq)

Minél nagyobb K_b érték, annál erősebb a bázis. Az erős bázisok vizes oldatban gyakorlatilag teljesen protonált állapotban vannak, míg a gyenge bázisok vizes oldatban csak részben protonálódnak.

A gyenge savak anionjai, vagyis konjugált bázis párjai viszonylag erős bázisoknak tekinthetők. Az erős savak anionjai pedig viszonylag gyenge bázisoknak számítanak.

Egy sav és konjugált bázis párja disszociációs állandóinak szorzata a víz ionszorzatával egyenlő.


A K_b állandó helyett ma a bázisok erősségének kifejezésére is a K_a, illetve a pK_a érték használatos, ami a bázis konjugált sav formájának disszociációs állandója. Az összefüggésekből következik, hogy bázisok esetén minél nagyobb a pK_a érték, annál erősebb bázisról van szó.