A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

8.3A pK_a érték jelentősége

Ionizálódó molekulák esetén a savi disszociációs állandó ismerete nélkülözhetetlen a biológiai hatás kialakulásának megértéséhez, de számos analitikai feladat megoldásához, például logP érték meghatározáshoz, vagy oldhatóság méréséhez is. Ugyanakkor bizonyos technológiai kérdések megoldásához, például egy injekciós oldat készítésekor is ismerni kell a vegyület pK_a értékét.

A molekula protonáltsági állapota döntően befolyásolja szervezetbeli sorsának minden fázisát, vagyis a gyógyszer testnedvekben való oldódását, a membránokon való áthaladását, a plazmafehérjékhez, valamint a receptorokhoz való kötődését és a metabolizmusát is.

Általánosságban elmondható, hogy a töltéssel nem rendelkező, vagyis nemionizált forma (az AH, illetve B forma) az ún. "transzport-forma", amely képes átjutni a lipid membránokon. A célmolekulákhoz (receptorokhoz) és transzportfehérjékhez pedig inkább a töltéssel rendelkező, ionos forma (az A^-, illetve BH⁺ forma), vagyis „receptor-forma” kötődik.

Egy gyógyszervegyület ionizáltsági állapotát döntően befolyásolja - a savi disszociációs értéke mellett - a szervezet egyes kompartmentjeinek a kémhatása is (VIII-3. táblázat).

VIII- táblázat: Átlagos pH értékek a szervezet egyes tereiben egészséges felnőtt szervezetben

Kompartment a szervezetben	Átlagos pH érték
Gyomor	1,4-2,1 (étkezés előtt) 3,7-7,0 (étkezés után)
Patkóbél (Duodenum)	4,4-6,6 (étkezés előtt) 5,2-6,2 (étkezés után)
Éhbél (Jejunum)	6,6
Csípőbél (Ileum)	7,4
Vastagbél	5,0-8,0
Vérplazma	7,4

Az ionizációra képes vegyületek esetén a pK_a érték ismeretében kiszámítható, hogy a molekula milyen ionizáltsági állapotban van különböző pH értékeknél. Egy gyógyszermolekula esetén a Henderson-Hasselbach egyenlet segítségével, a savi disszociációs állandó ismeretében meghatározható, hogy a szervezet egy adott kompartmentjének kémhatásán milyen arányban találhatók meg a vegyület ionizált, illetve nemionizált formái.

Savak esetén:
Bázisok esetén:
Amennyiben a gyógyszer pK_a értéke megegyezik a környezet pH értékével, akkor az ionizáció 50%-os, vagyis az ionizált és nemionizált molekulák száma egyenlő. Például, ha egy vegyület pK_a értéke 7,4, akkor szöveti pH-n (7,4) a molekulák 50%-ban ionos és 50%-ban nemionos formában vannak jelen.
Példa I.: Acetilszalicilsav (gyenge sav) ionizációja a gyomorban











vagyis HA mennyisége 100-szorosa az A^- mennyiségének. Az acetilszalicilsav (HA) a gyomor pH értéken főként nemionos formában van jelen.

Példa II.: Acetilszalicilsav (gyenge sav) ionizációja a vérben











vagyis A^- mennyisége a vérben 10.000-szerese HA mennyiségének. Az acetilszalicilsav a vér pH értékén gyakorlatilag teljesen ionizált formában van.
A fentiek alapján valószínűsíthető, hogy az acetilszalicilsav a gyomorból hatékonyabban felszívódik, mint a vékonybélből.

Példa III.: Lidokain (gyenge bázis) ionizációja a gyomorban











vagyis BH⁺ mennyisége 10⁶-szor nagyobb, mint B mennyisége, tehát a lidokain molekulák a gyomorban szinte teljesen ionizált állapotban vannak, nem szívódnak fel. A vékonybélben, magasabb pH értéken jobb a felszívódása.

A következő táblázatban néhány példa mutatja be a savas és bázikus karakterű vegyületek felszívódásának helyét a szervezetben:

VIII- táblázat: Savas és bázikus karakterű gyógyszermolekulák felszívódásának helye a szervezetben.

Gyógyszermolekulák	pKa	Ionizáltsági állapot a szervezetben	Felszívódás helye
Nagyon gyenge savak pl. hexobarbitál	>8	nemionizált forma minden pH értéken	a GIT teljes hosszán
Gyenge savak pl. aszpirin, ibuprofén	2,5 - 7,5	nemionizált a gyomorban, ionizált a vékonybélben	főként a gyomorból
Savak pl. nátrium-kromogliát	<2,0	ionizált forma minden pH értéken	nagyon gyenge a GIT teljes hosszán
Nagyon gyenge bázisok pl. teofillin, koffein	<5	nemionizált forma minden pH értéken	a GIT teljes hosszán
Gyenge bázisok pl. kodein	5 - 11	ionizált a gyomorban, nemionizált a vékonybélben	főként a vékonybélből
Bázisok pl. guanetidin	>11	ionizált forma minden pH értéken	nagyon gyenge a GIT teljes hosszán