A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

7.2Enantiosztereoizomerek

Az enantiosztereoizomer (röviden entiomer) párok egymással fedésbe nem hozható tükörképi párok. Jellemző tulajdonságuk, hogy molekuláik aszimmetrikus (királis) szerkezetűek.

Az enantiosztereoizomer vegyületpárok minden mérhető fizikai-kémiai tulajdonsága (így például olvadáspontja, forráspontja, töréspontja, akirális oldószerben mérhető oldhatósága, stb.) megegyezik. Különbözőséget csak egy másik királis molekulával vagy más korpuszkuláris tulajdonsággal is rendelkező anyaggal (pl. síkban polározott fény) történő kölcsönhatásaik során mutatnak.

Így például az enantiomerek akirális oldószerrel készült oldatai a síkban poláros fény síkját egyenlő mértékben, de ellentétes irányban képesek elforgatni. A poláros fény síkját az óramutató járásával megegyező irányba forgató enatiomert – a kémiai neve elé írt – (+), míg az óramutató járásával ellentétes irányba forgató enantiomert (-) előtaggal jelezzük. Optikai forgatóképességük alapján az enantiomereket optikai izomereknek is nevezzük. (Optikailag aktív izomerek diasztereoizomerek is lehetnek, így az enantiosztereoizomerek optikai izomerekként történő általánosítása félrevezető lehet.) Az optikai forgatóképesség irányát diasztereoizomerek esetén is megegyezően tüntetjük fel a vegyület kémiai neve előtt.

Az endogén biomolekulák között egyetlen aszimmetrikus szénatommal rendelkező vegyületcsaládok az oldalláncban szubsztituált hidroxi- és aminokarbonsavak. E vegyületek esetében a szubsztituenst hordozó szénatom aszimmetrikus szénatommá válik, ezért két enantiomer struktúrával rendelkeznek.

Az alaninnál összetettebb szerkezetű enatiomereknek a VII-3. ábrán bemutatott módon történő ábrázolása összetett rajztechnikai feladat. Ezért a gyakorlatban a háromdimenziós szerkezetek két dimenzióba vetített (ún. projekciós) képleteit használjuk. A vetítési szabályok (Fischer-projekció) részletes ismertetése a gyógyszerészi kémia tankönyvben megtalálható. Az aldózok legegyszerűbb képviselőjének tekinthető glicerinaldehid két enantiomer szerkezete, valamint szabály szerinti kétdimenziós vetített képlete a következő (VII-5. ábra):

VII-. ábra: A glicerinaldehid enantiomerek Fischer-féle projekciós képletei

Az enantiomerek, illetve az enantiomerek aszimmetrikus szénatomja két tükörképi struktúrája konfigurációjának jellemzése leggyakrabban a jobbra forgató glicerinaldehid aszimmetrikus szénatomjára történő visszavezetésen alapuló, ún. relatív konfigurációs előtaggal történik. E konfiguráció alapján a jobbra forgató glicerinaldehid aszimmetrikus szénatomjának konfigurációjára visszavezethető aszimmetrikus szénatomok (és egyidejűleg a monoszubsztituált karbonsavak) konfigurációját D-előtaggal, még az ellentétes (tükörképi) szerkezetre visszavezethető szénatomok (hidroxi- és aminokarbonsavak) konfigurációját L-előtaggal jelöljük. A D-glicerinaldehid, a D-tejsav és az L-alanin projekciós képleteit, valamint konfigurációik és optikai forgatóképességeik irányát is feltüntető elnevezéseit a VII-6. ábra mutatja be.

VII-. ábra: A D-glicerinaldehid, a D-tejsav és az L-alanin projekciós képletei


A tetrózokban, pentózokban, hexózokban és heptózokban – ahol egynél több aszimmetriás szénatom található a molekulában – az enantiomerek megkülönböztetése a formil-, illetve a ketocsoporttól legtávolabb eső aszimmetriás szénatom és a D-glicerinaldehid konfigurációjának összehasonlítása és a forgatóképesség megadása alapján történik.

Gyógyszerészi gyakorlatban előforduló hexózok vetített képlete és triviális neve a következő:

Az aszimmetrikus szénatomok konfigurációját a D és L (relatív) konfigurációs prefixumok mellett az általánosabban alkalmazható R és S prefixumokkal is jellemezhetjük. Az R és S konfigurációs prefixumok használatának részletes ismertetését mellőzve, a D, L és az R, S prefixumok közötti kapcsolat bemutatása céljából a VII-7. ábrán a fenti három vegyület aszimmetriás szénatomjai konfigurációjának jellemzésére használatos prefixumok összehasonlítása kerül bemutatásra.

VII-. ábra: A D/L és az R/S konfigurációs prefixumok közötti összefüggés

7.3A gyógyszerhatás diasztereo- és enantiosztero-szelektivitása

A gyógyszerhatás kialakulásának szempontjából legfontosabb makromolekulák (fehérjék, nukleinsavak, szénhidrátok) építőkövei mind aszimmetrikus molekulák, melyeknek az élő szervezetben csupán az egyik enantiomer formája található meg (L-aminosavak, D-monoszacharidok). Ugyanakkor a makromolekulák (pl. béta-DNS) vagy a makromolekulák egyes szakaszainak (pl. RNS, fehérjék) helikális szerkezete ugyancsak aszimmetriás tulajdonságot (jobbmentes csavar) kölcsönöz a teljes molekulának. Így a szervezetbe kerülő hatóanyagok molekuláris szinten királis környezetbe kerülnek. A királis celluláris makromolekulákkal a testidegen anyagok (hatóanyagok) két enantiomerje különböző kölcsönhatást alakít ki. Hasonlóképpen, mint a jobb és a bal kéz egy balkezes kesztyűvel. Ennek eredményeképpen az enentiosztereoizemer hatóanyagok biológiai hatásai eltéréseket mutatnak.

Természetesen a diasztereoizomer hatóanyagok celluláris makromolekulákkal kialakított kölcsönhatásai is különbözőek, és ennek eredményeképpen a diasztereomer hatóanyagok biológiai hatásai is eltérőek. Így például, a cinnarizin (E) izomerje, míg a tamoxifén (Z) izomerje a hatásos diasztereomer (VII-8. ábra) Sem a cinnarizin (Z) izomerje, sem a tamoxifén (E) izomerje nem rendelkezik a gyógyszerként forgalomba került (E) illetve (Z) izomerek farmakológiai hatásaival.

VII-. ábra: Az (E)-cinnarizin (1) és a (Z)-tamoxifén (2) szerkezete.

A diasztereomer optikai izomerek biológiai hatása szintén különböző. Egyik jól ismert példája e különbözőségnek a kinin és a kinidin szerkezete és biológiai hatásaik különbözősége. Mind a kinin, mind a kinidin négy aszimmetriás szénatommal rendelkezik (VII-9. ábra). A két molekula egymásnak nem teljes tükörképe (enantiomerje), csak részleges tükörképek, diasztereomerek. A két molekulában a kinuklidin gyűrű C4 és C5 szénatomjának konfigurációja megegyezik, a C2 valamint az alkoholos hidroxilcsoportot hordozó összekötő szénatom konfigurációi tükörpépei egymásnak.

VII-. ábra: A kinin (1) és a kinidin (2) szerkezete.


A két diasztereomer vegyület biológiai hatása különböző: a kinin a maláriás láz gyógyszere, míg a kinidin e mellett gátolja a perifériás és a szívizom alfa-receptorokat.

Az enantiomerek aszimmetrikus szerkezetéből következően az enantiomer-párok biológiai hatásaiban is a legtöbb esetben különbözőség mutatkozik. Az enantiomer-párok és a királis receptorok (bal és jobbkezes kesztyű - balkéz) kölcsönhatásának különbözősége eredményeképpen

3. 
   Az egyik enantimer hatástalan (pl. (+) morfin),
   
4. 
   Az egyik enantiomer hatása jóval gyengébb (pl. R-carvediol, R-ibuprofén),
   
5. 
   Az egyik enantiomer számos nemkívánt hatással rendelkezik (pl. R-penicillamin), vagy
   
6. 
   Az egyik enantiomer más hatással rendelkezik (pl. R-szalbutamol: bronchodilatátor hatás, S-szalbutamol: hiperkalémia és gyulladáskeltő hatás.
   

A gyógyszerfejlesztés korai szakaszaiban a szintetikusan előállított enantiomer-párok együtt (ún. racém keverék formájában) kerültek törzskönyvezésre és terápiás alkalmazásra. Az aszimmetrikus szintézismódszerek fejlődésével elérhető költségek mellet lehetővé vált racém elegyek helyett enantiomer-tiszta hatóanyagok alkalmazása (királis váltás) a gyógyászatban. Ez a legtöbb esetben javuló farmakokinetikai és farmakodinámiai hatást eredményezett. Számos esetről számol be azonban a szakirodalom, amikor a racém elegy felváltása a hatékonyabb enatiomerrel (eutomerrel) újabb, nem várt komplikációkat eredményezett. Így például a racém labetol helyett bevezetni kívánt (R,R)-labetol klinikai kipróbálása során az nemvárt hepatotoxikus hatást mutatott.

Az enantiomerek biológiai hatásai közötti különbségek értelmezésének az ún. hárompontos illeszkedési modell a legmegbízhatóbb és legelterjedtebb szemléltetési módja. A modell leírása E.H. Easson és E. Stedman nevéhez fűződik (1933), megteremtve a királis megkülönböztetési folyamatok értelmezésének alapját (VII-10. ábra).

VII-. ábra: A ligandum-receptor kölcsönhatás hárompontos illeszkedési modellje.


Királis receptor kötőhely esetén a kölcsönhatás mértékét az enantiomereknek a kötőhellyel kialakított eltérő kölcsönhatása határozza meg (VII-10. ábra). A királis receptor kötőhelyhez kapcsolódó csoportok hárompontos kölcsönhatás (ezek lehetnek: sztérikus gátlás, π−π-, dipól-dipól-, ionos kölcsön-hatás, komplexképzés, stb.) kialakítására képesek, így az enantiomer-párok kötődése között – a teljes, illetve a részleges illeszkedés következtében - különbség lesz tapasztalható.