A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

8.5Irodalom

Avdeef A.: Physicochemical Profiling (Solubility, Permeability and Charge State). Current Topics in Medicinal Chemistry 1, 277-351. (2001)

Cairns D.: Essentials of Pharmaceutical Chemistry. 4th Ed. Physicochemical properties of drugs. Chapter 3. 57-79.

Gergely P., Erdődi F., Vereb Gy.: Általános és bioszervetlen kémia. Szerk.: Gergely P. Semmelweis Kiadó, Budapest (2003)

Ebbing, Darrell D.: General chemistry. 2. ed. Boson [etc.]: Houghton Mifflin, cop. (1987)

Kerns E.H., Di L.: Pharmaceutical profiling in drug discovery. Drug Discovery Today 8, 316-323. (2003)

Manallack D.T.: The pK_a distribution of drugs: Application to drug discovery. Perspectives in Medicinal Chemistry 1, 25-38. (2007)

Póta Gy.: Fizikai-kémia gyógyszerészhallgatók számára. 4. jav. kiad., Kossuth Egyetemi K., Debrecen (2005)

Takácsné Novák K., Völgyi G.: A fizikai-kémiai jellemzés helye és módszerei a gyógyszerkutatásban. Magyar Kémiai Folyóirat 111, 169-176. (2005)

Takácsné Novák K., Józan M., Mazák K.: Gyógyszerészi kémia gyakorlatok, Gyógyszervegyületek vizsgálata. Semmelweis kiadó, Budapest (2005)

Völgyi G.: Módszerek fejlesztése vízben rosszul oldódó vegyületek fizikai-kémiai paramétereinek (pKa, logP) meghatározására a gyógyszerkutatás korai fázisában. Doktori értekezés. Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet (2007)

Zhou L., Wang J.: Physico-chemical characterization in drug discovery. Trends in Bio/Pharmaceutical Industry, 99, 12-18 (2009)

9.)A gyógyszervegyületek fizikai-kémiai jellemzői. Oldhatóság

Biohasznosíthatóság szempontjából egy gyógyszerhatóanyag egyik legfontosabb tulajdonsága az oldhatóság. Kiemelt szerephez jut a hatóanyag oldhatósági sajátsága az orálisan adagolt gyógyszerkészítmények (tabletta, drazsé, kapszula stb.) esetén. A szájon át történő alkalmazhatóság feltétele a hatóanyag felszabadulása, kioldódása a szilárd gyógyszerformából és felszívódása a gasztrointesztinális traktusból.

A gyógyszerhatóanyagok hatásának feltétele a megfelelő vízoldhatóság, hiszen a szervezetben lejátszódó biológiai, biokémiai folyamatok vizes közegben mennek végre. A szervezet vízterei a poláris hatóanyagok jó oldószerei, vagyis a felszívódáshoz és a kiürüléshez is hidrofil sajátságok szükségesek. Ugyanakkor a membránokon való átjutáshoz lipofil jellegre van szükség. Egy optimális gyógyszermolekula egyszerre rendelkezik lipofil és hidrofil tulajdonságokkal, vagyis amfifil.

Mindazok a tényezők - mind fizikai-kémiai tulajdonságok, mind fiziológiai paraméterek -, amelyek befolyásolják a gyógyszerhatóanyag oldódását, nagymértékben meghatározzák a felszívódást és ezáltal a biohasznosíthatóságot is (IX-1. ábra).

IX-. ábra: A gyógyszerhatóanyag oldódását befolyásoló tényezők.


A vegyületek vízben való oldhatósága a farmakokinetikai szempontok mellett, a gyógyszerkészítmény stabilitása, valamint a formulálási eljárások optimalizálása szempontjából is meghatározó.

Az oldhatóság, mint minőségi kritérium a gyógyszerkönyvekben is megjelenik. A VIII. Magyar Gyógyszerkönyv szinte minden kémiai alapanyagnál előírja az oldódás vizsgálatát.

9.1Az oldatok definíciója

Az oldatok többkomponensű, homogén rendszerek. Az oldás során szilárd, folyadék vagy gáz halmazállapotú anyagot (oldott anyag) egy másik anyagban (oldószer) molekuláris szinten diszpergálunk. Az oldatok tehát a három halmazállapot bármilyen kombinációjából létrejöhetnek, de mindig csak egyetlen, homogén fázisból állnak. Gyógyszerészeti szempontból a folyadék halmazállapotú oldatok a legjelentősebbek, amikor az oldott anyag elsősorban szilárd halmazállapotú.

9.2Az oldódás folyamata

Az oldódás különböző típusú folyamatok szerint mehet végbe.

A kémiai oldódás során az anyagban mélyreható változás történik, új vegyületek keletkeznek a lejátszódó kémiai reakció következtében és a kiindulási anyagok eredeti formájukban fizikai módszerekkel nem nyerhetők vissza.

Általában azonban az oldódás az oldószer és az oldott anyag(ok) részecskéi között kialakuló (főként nem kovalens) kölcsönhatások eredménye. Az oldódás során az oldószer és oldott anyag saját részecskéi közötti kölcsönhatások megszűnnek és helyettük új kölcsönhatások alakulnak ki az oldószer és oldott anyag részecskéi között. Ez utóbbi folyamatot nevezzük szolvatációnak. Ha az oldószer víz, akkor a folyamatot hidratációnak nevezzük.

A szolvatáció során különböző intermolekuláris kölcsönhatások alakulnak ki, mint: hidrogénkötés, ion-dipól kölcsönhatás, dipól-dipól (orientációs) kölcsönhatás, dipól-apoláris (indukciós) kölcsönhatás, vagy diszperziós (London-féle) kölcsönhatás.

Valamely oldott anyagnak adott oldószerben való oldhatósága állandó hőmérsékleten és nyomáson a vizsgált rendszer oldási szabadentalpiájától (Gibbs-féle egyenlet) függ:
ΔG = ΔH - T ^x ΔS
A fizikai és kémiai folyamatok önmaguktól mindig meghatározott irányba mennek végbe. A folyamatok irányára vonatkozó tapasztalatokon alapszik a termodinamika második főtétele. Zárt rendszerekben a fizikai és kémiai átalakulások végbemenetelének lehetőségét jellemző mennyiség az entrópia. A folyamatok önként a munkavégzés irányába mennek végbe, vagyis: ΔG < 0. A ΔG nagyságát és előjelét értelemszerűen a ΔH és T ^x ΔS tagok nagysága és előjele határozza meg.

A ΔG < 0 feltétel egyrészt akkor valósulhat meg, ha a ΔH < 0 és ΔS > 0 vagy ΔS < 0, de ebben az esetben |ΔG| > T ^x ΔS, másrészt akkor, ha ΔH > 0 és ΔS > 0 és T ^x ΔS > ΔH.

Alacsony hőmérsékleten általában azok a folyamtok mennek végbe önként, amelyeknél ΔH < 0, a T ^x ΔS tag pedig kicsi. Ez esetben a szabadentalpia-változást (ΔG) gyakorlatilag a reakció entalpiaváltozása (ΔH) szabja meg. Magas hőmérsékleten a ΔG értékét főleg az entrópiaváltozás (ΔS) értéke határozza meg. Míg köztes hőmérsékleten mind a ΔH, mind a ΔS szerepe jelentős.

Egy kristályos szilárd anyag esetében a kristály csúcsain és szélein elhelyezkedő ionok hidratálódnak először. Ennek következtében csökken a hidratálódott ion és a szomszédos kristálybeli ionok közötti vonzóerő mértéke. A hidratáció legyőzi az ún. rácsenergiát (ΔH_rács), amely a kristályrácsban összetartja az ionokat, és a hidratálódott ion a rácsból kiszakad. Az ion hidratációja energiaváltozással járó folyamat, ezt hidratációs/szolvatációs entalpiának nevezzük (ΔH_hidr/ΔH_szolv).

Az anyagok oldását tehát minden esetben hőváltozás kíséri, amit oldáshőnek nevezünk. Az oldáshő az a hőmennyiség (ΔH_old), ami (állandó hőmérsékleten és nyomáson) egy mól anyag nagy feleslegben vett oldószerben történő oldásakor a környezetnek átadódik (exoterm) vagy a környezetből a rendszer által elnyelődik (endoterm) (IX-2. ábra). Az oldás tehát exoterm, ha a folyamat hőfelszabadulással jár, vagyis az oldat felmelegszik, illetve exoterm, ha a folyamatot hőfelvétel kíséri, vagyis az oldat lehűl. Az oldáshő az oldódási folyamatban elnyelődő rácsenergia (ΔH_rács) és a felszabaduló szolvatációs energia (ΔH_szolv) összegéből számítható ki.
ΔH_old = ΔH_rács + ΔH_szolv

IX-. ábra: Az oldódást kísérő hőváltozások.


Hogy az oldódási folyamat önként végbe megy-e, az a a folyamatot kísérő entrópiaváltozástól is függ. Általában az entrópia nő az oldódás során, mivel csökken a rendszer rendezettsége, ugyanis a rendezett kristályos állapotból kevésbé rendezett oldat jön létre. Ha az oldódás folyamán a rendszer entrópiája nagymértékben megnő, akkor annak eredményeképpen az endoterm folyamat is önként végbemehet. Bizonyos esetekben, amikor az oldódás során nagy rendezettségi fokú hidrátburok alakul ki, akkor az oldódás entrópiacsökkenéssel is járhat.
Az oldódás folyamata legalább három lépésre osztható. Első lépésben az oldandó anyagnak (gyógyszer esetén a hatóanyagnak) az oldószerhez (ami jellemzően a gyomornedv) kell jutnia, majd ezután következik az oldódás, végül pedig a feloldott hatóanyag az oldat belseje felé távozik. Oldódás közben a szilárd anyag és az oldószer határfelületén diffúziós határréteg alakul ki, melyben a hatóanyag koncentrációja nagyobb, mint az oldat más részeiben levő koncentráció. Amikor a diffúziós határrétegben mérhető koncentráció megegyezik az oldat bármely pontján levő koncentrációértékkel, termodinamikai értelemben telített oldatot kapunk. Ebben az esetben az oldatban mérhető koncentráció megegyezik az adott hatóanyag, adott körülmények között mért oldhatóságával. Értelemszerűen, ilyenkor a diffúziós határréteg megszűnik létezni, egészen addig, míg nem következik be hőmérsékletváltozás vagy hígulás, illetve ionizálódó vegyület esetén nem változik meg a közeg kémhatása. Általában a második lépés a leggyorsabb. A sebesség meghatározó lépés az oldódási folyamatban a harmadik, a diffúziós lépés, ennek a legkisebb a sebessége. Az oldódás sebességét az is befolyásolja, hogy az oldandó anyag mekkora felületen érintkezik az oldószerrel.