5.2Dezoxinukleinsav (DNS)
A DNS legnagyobb mennyiségben a sejtmagban, kisebb mennyiségben a mitokondriumban található. Mivel a jelenleg gyógyszerként alkalmazott DNS-célpontú vegyületek támadáspontja a sejtmag DNS állománya, így e tananyag keretében csak a nukleáris DNS-sel foglalkozunk.
A DNS molekula lineáris szerkezetű, két polinukleotid láncból álló kettős csavar (hélix). A két polinukleotid lánc egymással ellentétes (antiparalel) lefutású, 5’-3’ lefutási irányukat tekintve a legtöbb esetben jobbmenetes csavar alakú (P- hélix). A J. Watson és F. Crick által javasolt térbeli elrendeződés szerint két helikális térszerkezetű polinukleotid lánc a molekula tengelyére csaknem merőlegesen (az eltérés mintegy 6o) elhelyezkedő komplementer bázisai (A-T és G-C) között hidrogénkötések alakulnak ki, melyek jellegzetes geometriát biztosítanak a molekuláknak. A bázispárok ribózhoz történő aszimmetriájának következtében a hélix mentén nagy és kis árok keletkezik. Ez a DNS nagy víztartalmú környezetben (így a DNS számára természetesnek tekinthető) ún. B-konformációja (V-3. ábra). Ekkor a víz a kis árkokba beépül. A nagy árkok teszik lehetővé, hogy a bázisok más molekulák számára hozzáférhető legyen. Töményebb oldatokban a DNS ún. A-formája képződik. Ebben a formában a két árok közel azonos méretű.
V-. ábra: A DNS B-formája.
A DNS-célpontú vegyületek túlnyomó többsége a daganatos megbetegedések terápiájában használatos. Jelenleg a DNS-célpontú vegyületek két csoportját különböztetjük meg.
1.) Biológiai alkilezőszerek
A biológiai alkilezőszerek csoportjába tartoznak azok a vegyületek, melyek fiziológiás körülmények között alkilezni képesek a celluláris makromolekulák nukleofil atomjait/atomcsoportjait. A hatás akkor a legkifejezettebb, ha a reakció a DNS molekulákat érinti, melyek primér szerkezete így irreverzibilisen módosul. E csoportba tartozó szerek a
(a) Nitrogénmustár származékok
Ciklofoszfamid
Ifoszfamid
Klorambucil
Buszulfán
(b) Nitrózókarbamid származékok
Karmusztin
Fotemusztin
Lomusztin
(c) Triazén származékok
Temozolomid
Dakarbazin
(d) Mitomicin
2.) DNS-interkalátorok
Az intrekaláló vegyületek közel planáris, kondenzált aromás gyűrűket tartalmazó molekulák, melyek a DNS egymás fölött elhelyezkedő purin- és pirimidinbázisai közé ékelődnek és pi-kölcsönhatások révén ott rögzülnek. Ezáltal a DNS szerkezete lokálisan eltorzul és a torzult szerkezet megakadályozza a topoizomeráz II enzim működését, ezáltal a DNS replikációját. A DNS interkalátorok fontosabb csoportjai és képviselői a következők:
(a) Topotekán és irinotekán
(b) Bleomicin A2+B2
(d) Antraciklin glikozidok
Danorubicin
Doxorubicin
Karubicin
(e) Mitoxantron
5.3Ribonukleinsavak
A nukleinsav családok másik csoportját a ribonukleinsavak (RNS) képezik. A natív RNS általában egyszálas polinukleotid. Az egymással komplementer szakaszok az RNS molekulákban is képesek egymással hidrogénkötést kialakítva összekapcsolódni, így egyes RNS–molekulákban hajtűszerű hurkok alakulhatnak ki (pl. a tRNS molekulákban).
Szerkezetüket és celluláris funkcióikat tekintve az RNS molekulák öt nagy csoportba sorolhatók, melyek néhány képviselőjét a V-2. táblázat foglalja össze.
V- táblázat: Az RNS molekulák csoportjai és néhány képviselői.
Típus
|
Rövidítés
|
Funkció
|
Előfordulás
|
Génexpressziókban résztvevő RNS-ek
|
|
|
hírvivő (messenger) RNS
|
mRNS
|
fehérjék kódolása
|
minden sejt
|
transzfer RNS
|
tRNS
|
aminosavak szállítása
|
minden sejt
|
riboszomális RNS
|
rRNS
|
fehérjeszintézis
|
minden sejt
|
Posztranszlációs módosításokban és DNS replikációban résztvevő RNS-ek*
|
|
|
rövid sejtmagi (small nuclear) RNS
|
snRNS
|
RNS-átszabás (splicing)
|
eukariota sejtek
|
Regulációs folyamatokban résztvevő RNS-ek*
|
|
|
antiszensz RNS
|
aRNS, asRNS
|
más RNS-ekkel komplementerek, RNS interferencia
|
minden sejt
|
mikroRNS
|
miRNS
|
RNS interferencia mediátorai
|
legtöbb eukariota sejt
|
rövid interferencia RNS
|
siRNS
|
RNS interferencia mediátorai
|
legtöbb eukariota sejt
|
Parazita RNS-ek
|
|
|
|
Egyéb RNS-ek
|
|
|
|
*Nem teljes felsorolás
Az RNS-en ható gyógyszervegyületek egyik fontos csoportját képezik a riboszómális RNS-en ható antibiotikumok. A vegyületek viszonylag nagy affinitással kötődnek a baktériumok riboszómális RNS-éhez, gátolva ezzel a baktériumok fehérjeszintézisét. E csoportba tartozó antibiotikumok (nem teljes felsorolás) a(z)
(a) Tetracén-vázas antibiotikumok
Tetraciklin
Oxitetraciklin
Klórtetraciklin
Doxiciklin
(b) Aminoglikozid antibiotikumok
Szteptomicin
Neomicin
Kanamicin
Tobramicin
Gentamicin
(c) Makrolid antibiotikumok
Eritromicin
Oleandomicin
Azitromicin
Klaritromicin
Jozamicin
(d) Kloramfenikol
A génexpressziók szabályozásának részletesebb megismerésének eredményeképpen további RNS-támadáspontú gyógyszervegyületek kerültek tervezésre valamint preklinikai és klinikai kivizsgálásra. E vegyületek két fontosabb csoportját képezik az
(a) antiszensz-alapú biológiai gyógyszerek, valamint az
(b) RNS interferencia (RNSi) befolyásolásán alapuló biológiai gyógyszerek.
A biológiai gyógyszerek szerkezetének, hatásmechanizmusának ismertetése túlmutat e tananyag keretein. Így az érdeklődő olvasók további ismereteket a területen megjelent szakkönyvekből szerezhetnek.
Dostları ilə paylaş: |