1.1A gyógyszerhatás molekuláris alapjai
Az eredeti elképzések mai ismereteink alapján sokat fejlődtek. Így a gyógyszervegyületek (testidegen anyagok) biológiai hatásaink kialakulása molekuláris alapjai szempontjából a vegyületek két nagy csoportba oszthatók:
-
Endogén celluláris (makro)molekulákkal (célmolekulákkal) kémiai kölcsönhatás kialakítása nélkül biológiai hatást eredményező vegyületek, valamint
-
Az endogén celluláris (makro)molekulákkal (célmolekulákkal) kémiai kölcsönhatás kialakítása révén biológiai hatást eredményező vegyületek. Ez utóbbi vegyületek csoportja két további alcsoportba osztható, az alapján, hogy a kölcsönhatás természete
-
kovalens, vagy
-
nem-kovalens természetű.
1.1.1Kémiai kölcsönhatás kialakítása nélkül ható vegyületek
Ebbe a csoportba tartozó vegyületek hatásukat fizikai, illetve fizikai-kémiai tulajdonságaik alapján fejtik ki. E csoportba tartoznak például
a bélfal síkosításával ható hashajtók,
a sós hashajtók,
az ozmotikus hashajtók,
az ozmotikus diuretikumok, vagy
az inhalációs általános érzéstelenítők (anesztetikumok).
Az indifferens, fel nem szívódó olajokat (pl. paraffinolaj) hashajtóként lehet használni. A béltartalommal emulziót képezve a bélfalat sikamlóssá teszi, így enyhe hashajtó hatást vált ki.
A sós hashajtók fizikokémiai tulajdonságok alapján hatnak. A csoport jellegzetes képviselői a glaubersó (nátrium-szulfát-dekahidrát) és a keserűsó (magnézium-szulfát-heptahidrát). A fenti sók jellemzője a szulfátion tartalom. A szulfátionok rosszul szívódnak fel és így a bélcsatornában maradnak. A béltartalom izotóniás a plazmával, így a nagy szulfátion-koncentráció miatt, a víz a béltraktusból nem szívódik fel. A belek víztartalma feszíti a bélfalakat és ezáltal növeli a perisztaltikát. Így a béltartalom gyorsabban távozik.
Az ozmotikus hashajtók hatásának fizikai-kémiai alapja megegyezik a sós hashajtóékkal: a gyomor-bélrendszerből nem szívódnak fel, a belek víztartalma feszíti a bélfalakat és ezáltal növeli a perisztaltikát. E csoportba tartozó jellegzetes vegyületek a mannit, a szorbit, a glicerin, a metilcellulóz, a guargumi és a laktulóz.
Az inhalációs anesztetikumok hatásmechanizmusát is fizikokémiai tulajdonságokkal lehet magyarázni. A csoport jellegzetes képviselői a dinitrogén-oxid, az éter, a halotán, az izoflurán, stb. L. Pauling elmélete szerint az inhalációs anesztetikumok a membránfehérjékhez kapcsolódó vízzel klatrát komplexet alkotnak. A vizet ezek a vegyületek megkötik, és így az idegtevékenységet biztosító ionok (nátriumion, kálium, klorid) mozgását gátolják. A feltevést – a komplex létét – röntgen diffrakciós mérésekkel igazolták.
1.1.2Kémiai kölcsönhatás kialakításával ható vegyületek 1.1.2.1Kovalens kölcsönhatás kialakítása révén ható vegyületek
Az ide sorolható vegyületeket további alcsoportokra oszthatjuk. Ezek egyikét azok a vegyületek képviselik, melyek a szervezet endogén kis molekulatömegű vegyületeivel lépnek kémiai reakcióba. E vegyületek egy gyakran alkalmazott csoportját képviselik az antacid szerek. Az antacid szerek (pl. nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát, bázisos magnézium-karbonát, alumínium-oxid) a fokozott gyomorsósav-termelés okozta panaszok enyhítésére szolgáló vegyületek. Általános jellemzőjük, hogy gyenge bázisok, melyek a gyomor sósavtartalmával sót képeznek.
A csoport másik nagy alcsoportját azok a vegyületek képviselik, melyek a celluláris makromolekulákkal (célmolekulákkal) reagálnak kovalens kölcsönhatás kialakításával. E vegyületek legismertebb példái az (a) alkiláló hatású daganatellenes szerek, valamint az (b) irreverzibilis enzim inhibitorok.
A biológiai alkilezőszerek fontosabb csoportjait
a nitrogénmustár-származékok,
a nitrózokarbamid- (nitrózourea-) származékok, valamint
a mitomicinek képviselik.
A vegyületek metabolikus átalakulása eredményeképpen reaktív elektrofil származékok keletkeznek, melyek képesek reagálni a célmolekulák (p. fehérjék, nukleinsavak, poliszacharidok) nukleofil csoportjaival. Az elektrofil metabolitok nagy reaktivitása eredményeképpen a vegyületek szelektivitása elsősorban a vegyületek megoszlásának és a reaktív metabolitok elsődleges képződési helyének különbözőségén alapul.
A celluláris célmolekulákkal kovalens kötést kialakító vegyületek között kiemelkedő jelentőséggel bírnak a szelektív gátló hatással bíró származékok. E származékok legtöbbje, mint különböző enzimek irreverzibilis gátlója ismert. Az ide tartozó vegyületek legismertebb példái
az acetilszalicilsav (szelektív COX-1 gátló)
a tranilcipromin (nem-szelektív MAO gátló)
a szelegilin (szelektív MAO-B gátló)
a diizopropil-fluor-foszfát (acetilkolin-eszteráz gátló)
az allopurinol (xantin-oxidáz gátló)
a penicillinek és kefalosporinok (DD-transzpeptidáz gátlók).
1.1.2.2Nem-kovalens kölcsönhatás kialakítása révén ható vegyületek
A legtöbb gyógyszerként alkalmazott vegyület kialakulásának molekuláris alapjait a vegyületek celluláris célmolekulákkal kialakított nem-kovalens kölcsönhatások képezik. A nem-kovalens kölcsönhatások nem eredményeznek új molekulákat. Meghatározó szerepet töltenek azonban be az ionok és molekulák egymás közötti kapcsolat kialakításában. A kapcsolat a kovalens kölcsönhatásoknál gyengébb, megfordítható (reverzibilis), érzékenyen változik a környezet molekuláris változásai függvényében. A legfontosabb nem-kovalens kölcsönhatásokat és rövid jellemzőit a I-1. táblázat foglalja össze.
I- táblázat: Nem-kovalens kölcsönhatások és legfontosabb jellemzőik.
Kölcsönhatás típusa
|
Jellemzés
|
Példa
|
Energia távolságfüggés
|
Ion-Ion
|
leghosszabb hatótáv, nem irányfüggő
|
ammóniumion -karboxilátion
|
1/r
|
Ion-Permanens dipólus
|
Erőssége függ a dipólus irányítottságától
|
ammóniumion - vízmolekula
|
1/r2
|
Permanens dipólus-Permanens dipólus
|
Erőssége függ a két dipólus egymáshoz viszonyított orientációjától
|
vízmolekula - vízmolekula
|
1/r3
|
Ion-Indukált dipólus
|
Erőssége függ az indukálható molekula polarizálhatóságától
|
ammóniumion - fenilcsoport
|
1/r4
|
Permanens dipólus–Indukált dipólus
|
Erőssége függ az indukálható molekula polarizálhatóságától
|
víz - fenilcsoport
|
1/r6
|
London-féle diszperziós effektus
|
Fluktuáló pillanatszerű töltések kölcsönös szinkronizációja
|
fenilcsoport - fenilcsoport
|
1/r6
|
Rövidtávú taszítás
|
Elektronpályák közeledésekor, rendkívül rövidtávú
|
elektronpálya - elektronpálya
|
1/r12
|
Hidrogénhidas kölcsönhatás
|
Elektrosztatikus, részlegesen kovalens
|
szekunder aminocsoport - karbonilcsoport
|
kötéshossz
|
A celluláris célmolekulák tipikusan a szervezet makromolekulái lehetnek. Ezek
-
a fehérjék,
-
a nukleinsavak,
-
a lipidek (sejtmembránok) és
-
a szénhidrátok
E makromolekulák mindegyike sokrétű funkciót tölt be az élő szervezetben. A gyógyszerhatás molekuláris szintű megismerése szempontjából legfontosabb csoportjai a fehérjék, a nukleinsavak, valamint a sejteket és a sejtorganellumokat körülvevő kettős lipidmembránok. Ez utóbbiakban számos fehérje természetű, különböző fiziológiás funkcióval rendelkező sejtalkotót is megtalálhatunk, melyek közül számos képezheti gyógyszermolekulák célpontjait. A terápiás szempontból legfontosabb celluláris célpontok funkcióinak gyógyszervegyületekkel történő módosításának lehetőségeit a II.-V. fejezetek tárgyalják.
A makromolekulák esetén a kölcsönhatás kialakulásában résztvevő molekulaszakasz megnevezése – az adott makromolekula celluláris funkciójától függően – célmolekula, kötőhely, aktív centrum, stb. lehet. E fejezet keretében a fehérjék és a lipidek szerkezeti jellegzetességei kerülnek bemutatásra. A nukleinsavak szerkezeti jellegzetességeit az V. fejezet mutatja be. A nemkovalens kölcsönhatásokat meghatározó fizikai-kémiai tulajdonságokat a VIII.-XII. fejezetek mutatják be.
Dostları ilə paylaş: |