A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

2.3Irodalom

Guba F.: Orvosi biokémia. Medicina Könyvkiadó, Budapest (1988)

Ádám V., Dux L., Faragó A., Fésüs L., Machovich R., Mandl J., Sümegi B.: Orvosi biokémia. Medicina Kiadó, Budapest (2001)

Atkins P.W.: Fizikai kémia I-III. Nemzeti Tankönyvkiadó, Budapest (2002)

Humán farmakológia. Szerk.: Vizi E. Sz. Medicina Könyvkiadó, Budapest (2002)

Gyógyszerészi kémia. Szerk.: Fülöp F., Noszál B., Szász Gy., Takácsné Novák K. Semmelweis Kiadó, Budapest (2010)

A gyógyszerkutatás kémiája. Szerk. Keserű Gy. M. Akadémiai Kiadó, Budapest (2011)

A farmakológia alapjai. Szerk.: Gyires K., Fürst Zs. Medicina Kiadó, Budapest (2001).

Gyógyszerek. Szerk. Faigl F. Elektronikus tankönyv. BME, Budapest (2011)

Lemke T.L., Williams D.A., Roche V.F., Zito S.W.: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 7th Edition. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia (2013)

3.)Enzimek, mint gyógyszercélpontok

Az enzimek a szervezet biokatalizátorai. Az enzimek működésére –mint minden más katalizátor hatására – alapvetően az jellemző, hogy anélkül, hogy a folyamat szabadenergia.-változását (illetve egyensúlyi reakciók esetén az egyensúlyi állandó számszerű értékét – befolyásolnák, jelentősen csökkentik az aktiválási energiát. Ennek eredményképpen adott hőmérsékleten a reakció sebessége megnő. A reakció lejátszódásához, vagy az egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő megrövidül. A szervetlen katalizátorokhoz viszonyítva az enzimek jelentős mértékben csökkentik az aktiválási energiát. Így enzimek jelenlétében a kémiai reakciók sebessége nagyságrendekkel megnövekszik. Az enzimkutatások modern korának kezdetét J. B. Sumner munkásságától számíthatjuk, akinek előszór sikerült tisztított ureáz enzimet kristályosítani (1926). Sumner megállapította, hogy az enzim fehérje természetű vegyület.

Az azóta eltelt időben megismert enzimek legtöbbjéről beigazolódott, hogy azok egyszerű, vagy összetett fehérjék. (Néhány RNS molekula is rendelkezik enzimaktivitással, de az RNS-enzimek túlmutatnak e tananyag keretein.) Az enzimek fehérje természetéből következik, hogy minden a fehérjékre jellemző fizikai-kémiai sajátság jellemző az enzimekre is. Így a szerkezeti, térszerkezeti felépítés, a makromolekulákra jellemző fizikai-kémiai tulajdonságok, a környezettől függő konformáció mind fontos szerepet játszanak az enzimek katalitikus funkciójának megvalósulásában. Egyes enzimek funkciójához elegendő csupán egy fehérjemolekula, más enzimek működöséhez azonban nem-fehérje természetű molekulák is szükségesek. Ezeket a vegyületeket kofaktoroknak nevezzük. A kofaktorok lehetnek (a) prosztetikus csoportok, (b) koenzimek és (c) fémionok. A prosztetikus csoportok szerves molekulák vagy fémionok, amelyek kovalens vagy koordinatív kötéssel, irreverzibilisen kapcsolódik az enzimhez. A koenzimek az enzimhez reverzibilisen (nem-kovalens kötéssel) kötődő, az enzim méretéhez képes kis szerves molekulák, amelyek az enzim aktív részét képezik. Az enzimhez koordinatív kötésekkel kötődő fémionokat tartalmazó enzimeket metalloenzimeknek nevezik. A katalitikusan aktív enzim-kofaktor komplexet (összetett fehérjét) holoenzimnek, míg a kofaktortól megfosztott (katalitikusan inaktív) fehérjét apoenzimnek nevezzük.

3.1Az enzimkatalízis mechanizmusa

Az enzimek által katalizált reakciókban az enzim, vagy enzim kofaktor komplex kapcsolódik az ún. szubsztrát molekulához, melynek szerkezetében csupán néhány atomot érintő változás játszódik le. A szubsztrát és a kofaktor molekuláihoz viszonylag nagyméretű enzimfehérjének csak egy kis szegmense vesz részt a kapcsolat(ok) kialakításában. A szubsztrát megkötésében szerepet játszó szegmens az enzim ún. aktív centruma. Az aktív centrum részt vesz a szubsztrát megkötésében és a lejátszódó reakció katalizálásában. Az aktív centrum e két funkciójához kacsolódó szakasza (kötőhely és katalitikus hely) általában nem ugyanaz. A kötőhely szerkezete határozza meg, hogy milyen szerkezetű vegyületek képesek megkötődni az enzimmolekulán (szubsztrát-specificitás), míg a katalitikus hely szerkezete a katalizált reakció típusát határozza meg. Az aktív centrum atomcsoportjainak térbeli elrendeződése (a molekula konformációja) határozza meg a szubsztrát megkötésének specifikusságát.

Az enzim és a szubsztrát közötti kötődés első értelmezése E. Fischer nevéhez fűződik. Fischer az enzimfehérje és a szubsztrát között kialakuló kapcsolatot úgy fogalmazta meg, hogy szubsztrát úgy illeszkedik az enzim aktív centrumához, mint kulcs a zárba. A ma már túlhaladott, leegyszerűsített leírás mind a fehérje mind a szubsztrát molekulákat rögzített szerkezetű háromdimenziós elrendeződéseknek tekinti. Későbbi vizsgálatok eredményei azonban igazolták, hogy a molekulák flexibilis képződmények és a molekuláris környezettől függően azok többféle konformációt (háromdimenziós szerkezetet) vehetnek fel. A fehérjék (enzimek, receptorok) és a szubsztrát, illetve agonista/antagonista molekulák kapcsolódásának újabb elméleteit a VII. fejezet mutatja be.

Az enzimek aktív centruma háromdimenziós szerkezetének megváltozása befolyásolja az enzimek működését. Az enzimek aktivitását befolyásoló tényezők megemlítendők a

1. hőmérséklet

2. pH

3. fémionok

4. koenzimek

5. allosztérikus modulátorok.

Az enzimek legtöbbje – a hidrolázok kivételével – összetett fehérje. Az összetett fehérjékben jelen lévő fémionok és koenzimek (összefoglaló néven kofaktorok) elengedhetetlen szerepet töltenek be a katalitikus reakciók folyamatában. A maximális aktivitáshoz a kofaktorok sztöchiometrikus jelenlétére is szükség van.

A koenzimek általában másodlagos kölcsönhatásokkal (ritkábban kovalens kötéssel) kapcsolódnak az enzimek aktív centrumához. A koenzimek közvetlenül részt vesznek a katalitikus folyamatokban és megszabják a reakciók jellegét. A legtöbb vitamin valamilyen koenzim tulajdonsággal bíró molekula előanyagának tekinthető. Az egyes enzimcsoportok (osztályok) katalitikus folyamatában szerepet játszó koenzimeket az „Enzimek csoportosítása” alfejezet mutatja be. A koenzimek felsorolásakor a vitaminok dőlt betűvel vannak jelölve.

A fémionok hatása az enzimek aktivitására többféle kölcsönhatás eredménye lehet. Vannak enzimek (ún. metalloenzimek), melyekben a fémionok koordinatív kötésekkel kapcsolódnak az enzim aktív centrumához. Az ide tartozó enzimek közül többek között megemlíthetők a citokrom P-450 enzimek (vasionok), a xantin-oxidáz és a tirozináz enzimek (rézionok), valamint a karboxi-peptidáz és a szénsav-anhidratáz (cinkion). Más enzimek esetén (pl. pepszin) egyes fémionok (pl. alumíniumion) ún. miliőfaktorként megnövelik az enzim aktivitását (enzimek fémion-aktiválása.) Ugyanakkor, egyes fémionok – irreverzibilisen megváltoztatva az enzim aktív centrumának konformációját – az enzim inaktiválódását eredményezik. Így például, a szénsav-anhidratáz enzimben a cinkiont rézionok vagy kadmiumionok kiszoríthatják a komplexből, így csökkentve (megszüntetve) az enzim aktivitását.