Az intracelluláris receptorok a sejthártyán belül lokalizálódó receptor tulajdonságokkal rendelkező molekulakomplexek. Az intracelluláris receptorok két nagy csoportba sorolhatók:
(a) sejtmag receptorok (nukleáris receptorok), és
(b) az intarcelluláris sejtorganellumok (pl. endoplazmás (szarkoplazmás) retikulum, mitokondrium) membránjába intergrálódó receptorok. (Ez utóbbi receptorok e tananyag keretében nem kerülnek részletes bemutatásra.)
A sejtmagreceptorok elsősorban lipofil tulajdonságú hormonok szteroid hormonok, tiroid hormonok, retinoidok, D-vitaminok, lipid szenzorok, valamint zsírsavak és archidonsav származékok hatásait közvetítik. A nukleáris receptorok alapállapotban a citoplazmában (I. típusú receptorok) vagy a sejtmagban (II. típusú receptorok) ko-represszor fehérjékhez (pl. HSP90), vagy DNS-hez kapcsolódva találhatók.
A sejtmagreceptorok szekvencia-homológia alapján a következő csoportokba sorolhatók:
I. Tiroidhormon-szerű receptorok:
Tiroidhormon receptor (TR)
D-vitamin receptor (VDR)
Retinsav receptor (RAR)
Farnezil X-receptor (FXR)
Peroxiszóma proliferációt aktiváló receptor (PPAR)
Hepatikus X-receptor (LXR)
Pregnán X-receptor (PXR)
Konstitutív androszteron receptor (CAR)
II. Retinoid X-szerű receptorok
Retinoid X-receptor (RXR)
III. Ösztrogén-szerű receptorok (szteroid hormon receptorok)
Mineralokortikoid receptor (MR)
Glükokortikoid receptor (GR)
Ösztrogén receptor (ER)
Progesztogén receptor (PR)
Androgén receptor (AR)
IV. IB idegnövekedési faktor-szerű receptorok
IB idegnövekedési faktor receptor
V. Szteroidogén-faktor-szerű receptorok
Szteroidogén-faktor-1 receptor (SF1)
VI. Csírasejt nukleáris-faktor-szerű receptorok
Csírasejt nukleáris-faktor
A sejtmagreceptorok ligandum-függő transzkripciós faktorok. Szerkezetüket tekintve nagy fokban konzerváltak: egyetlen polipeptidlánc, mely középső régiójában ciszteinben gazdag, Zn2+-ionokat kötő régiót (LBD), ún. „cinkujjakat” tartalmaz, amely segítségével a sejtmagban a DNS szál megfelelő régiójához tud kötődni, míg C-terminális régiója specifikus ligandumját pl. a szteroid hormonokat köti (II-5. ábra).
II-. ábra: A sejtmagreceptorok egyszerűsített felépítése.
A sejtmagreceptorok működésének molekuláris szintű leírása a szteroid hormonok példáján bemutatva a következőképpen írható le: A lipofil tulajdonságú szteroid hormonok passzív diffúzióval bejutnak a sejtekbe, ahol kapcsolódnak citoplazmában megtalálható (I. típusú) receptorokhoz. Ekkor a ligandumhoz kötött citoplazmatikus receptorok a korepresszor (ún. hősokk-) fehérjétől elválnak, bejutnak a sejtmagba, majd önmagukkal dimerizált formában Zn-ujjaikkal a DNS megfelelő receptort kötő szakaszaihoz (ERE) kötődnek. A DNS-hez kötött ligandum-aktivált receptorok ko-aktivátorokat kötnek meg, és a kötődés következtében olyan génszakaszok, amelyek represszió alatt vannak, felszabadulnak a gátlás alól és megkezdődik új fehérjék transzkripciója majd szintézise. A szteroid-hatás effektor molekulái a szintetizált és a véráram segítségével a receptoraihoz eljuttatott fehérjék. Az ösztrogén receptor működési ciklusát a II-6 ábra mutatja be.
II-. ábra: Az ösztrogén receptor működési ciklusa.
A II. osztály tagjai ligandumot nemkötő formái a sejtmagban találhatók és ott gátló hatást fejtenek ki az általuk szabályozott gének transzkripciójára. Valamennyien heterodimert képeznek egy retinoid X-receptorral (RXR), a cisz-9-retinsav receptorával. A ligandum-kötődés eredményeképpen a gátló hatás megszűnik és transzaktiváció történik.
Számos sejtmagreceptorral kölcsönhatást kialakító gyógyszermolekula került klinikai kipróbálásra és használatos különböző betegségek kezelésére. Így például, a szexuálszteroidokat szubsztitúciós terápiákra (endokrin betegségekben), fogamzásgátlásra és emlőtumorok kezelésére alkalmazhatók. A szintetikus glükokortikoid analógok gyulladáscsökkentő, immunszupresszív szerek (pl. autoimmun betegségek, transzplantáció, néhány leukémia). A tiroxint tiroidektómia utáni szubsztitúciós terápiában, az A- és D-vitaminokat vitaminhiány estén alkalmazzuk. A legfontosabb, sejtmagbeli receptorokat, valamint gyógyszerként alkalmazott agonistáit és/vagy antagonistáit a II-5. táblázat foglalja össze.
II- táblázat: Sejtmagbeli receptorok, valamint gyógyszerként alkalmazott agonistái és antagonistái.
Receptor
|
Fiziológiás agonista
|
Nem-fiziológiás agonista*
|
Antagonista*
|
Tiroidhormon receptor (TR)
|
trijódtironon,
terajódtironin
|
dextrotiroxin
|
|
Mineralokortikoid receptor (MR)
|
kortikoszteron, kortizol, aldoszteron
|
dexametazon
|
spironolakton, kanrenon, eplerenon
|
Glükokortikoid receptor (GR)
|
kortizol, kortikoszteron
|
prednizon, prednizolon, betametazon, triamcinolon
|
mefipriszton (kevert)
|
Ösztrogén receptor (ER)
|
ösztron, ösztradiol, ösztriol
|
etinilösztradiol, mesztranol, dietilstilbösztrol, dienösztrol
|
klomifén, tamoxifén, raloxifén (kevert agonista/antagonista)
fulvesztrant,
|
Progesztogén receptor (PR)
|
progeszteron
|
etiszteron, noretiszteron, levonorgesztrel,
medroxiprogeszteron,
|
mifepriszton (kevert), onapriszton
|
Androgén receptor (AR)
|
dihidrotesztoszteron, tesztoszteron
|
metiltesztoszteron, fluoximeszteron, nandrolon, danazol
|
ciproteron, flutamid, bikalutamid
|
Dostları ilə paylaş: |