Ağri fizyopatolojiSİ Ülker yağCI, Mustafa saygin

Hiperaljezi ve Allodini

Hiperaljezi,  rahatsız  edici  uyaran  ile  ortaya  çıkan 

abartılmış bir ağrı yanıtıdır. Allodini ise rahatsız edi-

ci özelliği bulunmayan bir uyarana karşı ortaya çıkan 

ağrı duyumudur. Zedelenme bölgesinde açığa çıkan 

kimyasalların, duyusal sinir sonlanmalarındaki resep-

törleri nasıl doğrudan ileri derecede uyardığını böyle-

ce yangılı bir ağrıya neden olduğunu göstermektedir. 

Zedelenmiş hücrelerden çıkan potasyum da sinir son-

lanmalarını  doğrudan  depolarize  eder  böylece  nosi-

septörle daha duyarlı hale gelir (sensitizasyon = du-

yarlılaştırma).  Zedelenmiş  hücrelerden  serbestlenen 

bradikinin ve P maddesi de sonlanmaları daha duyarlı 

kılar. Sadece sinir sonlanmalarında kimyasal aracılar-

la duyarlılaştırma değil, perifer ve SSS’de oluşan bazı 

değişiklikler de kronik ağrıya katkı sağlar. Doku hasarı 

sonrasında salınan NGF sinir sonlanmalarında alınır 

ve retrograt taşınma ile arka kök ganglionlardaki hüc-

re gövdesine ulaştırılır ve burada gen ekspresyonunu 

aktive  eder.  Aksonal  taşınmanın  kolaylaştırmasında 

zardaki TrkA reseptörlerinin uyarılması iledir. NGF, P 

maddesi üretimini artırır ve nosiseptif olmayan resep-

törleri de nosiseptif reseptörlere dönüştürür. Bu feno-

tipik  bir  değişiklik  olarak  görülmektedir.  NGF  ayrıca, 

arka kök ganglionlarında tetrodotoksine dirençli sod-

yum kanalı (Nav 1.8) ekspresyonunu ve böylece ka-

nalların etkinliğini daha da artırmaktadır. Hasarlanmış 

sinir  liflerinde  tomurcuklanma  uyarılır  ve  dokunma 

reseptörlerinden  kalkan  lifler,  normalde  yalnızca  no-

siseptif girdiler almakta olan omurilik arka kök nöron-

larında yeni sinaptik bağlantılar oluştururlar. Bu olay, 

t

216

---

hasarlanma sonrası zararsız uyaranların nasıl olup da 

ağrıya yol açtığını açıklamaktadır. Omurilik nosiseptif 

aferentlerinden P maddesi ve glutamatın birlikte sa-

lınımı  ile  spinal  nöronlardaki  NMDA  reseptörlerinde 

uyarılma  artar  ve  ağrının  yukarıya  doğru  iletiminde 

adeta  “kurulmuş  ve  boşalmakta  olan”  (wind-up)  bir 

hızlanma ve şiddet artışı gerçekleşir. Medulla spina-

listeki  diğer  bir  değişiklik,  duyusal  sonlanmalardan 

salınan aracıların komşu mikrogliayı da etkinliğini ar-

tırır.  Ekstraselüler  nükleotitlerin  mikrogliya  güçlü  sti-

mülatörleri olduğu bilinmektedir. İyonotropik P2X re-

septörlerini (P2XR) ve metabotropik P2Y reseptörleri 

(P2YR) üzerinden etkinlik gösterir. Ayrıca, beyin kay-

naklı nörotrofik faktör (BDNF), sinaptik iletimi ve plas-

tisiteyi  modüle  etmede  hayati  bir  rol  oynayan  klasik 

bir  nörotrofık  faktördür.  Ortaya  çıkan  kanıtlar  BDNF 

sinyallemesinin kronik ağrı gelişimi için itici bir güç ol-

duğunu  göstermektedir.  Bu  da,  presinaptik  iletici  ve 

postsinaptik reseptör uyarılabilirliğini değiştirerek, ağ-

rının iletiminden sorumlu olan pro-enflamatuar sitokin 

ve kemokinlerin meydana çıkmasına neden olur ( 37, 

42, 57, 58). 

Periferik  sinir  hasarından  sonra  istirahatteki  immün 

hücreler  de  aktive  olur  ve  mast  hücreleri,  nötrofiller, 

makrofajlar ve T hücreleri gibi nöronal olmayan hüc-

reler hasar bölgesinde toplanırlar.  Toplanmış olan bu 

hücrelerden  TNF-α  (Tumor  Necrosis  Factor-  α),  IL-

1β, IL-6, Histamin, PGE2 (Prostaglandin E2) ve NGF 

(Nerve  Growth  Factor)  gibi  duyusal  anormallikleri 

başlatan ve sürdüren faktörler salgılanır.  Bu faktörler 

ya direkt olarak aksonu aktive ederler ya da retrograd 

olarak DRG’lere taşınarak nöronun gen yapısını de-

ğiştirir.  Yeni mediatörlerin salınması için salınan ke-

motaktik salınımlar olayı inflamatuvar bir karışım ha-

line sokar. Bu karışım, nosiseptörleri ya direkt olarak 

aktive eder ya da uyarılma eşiğini düşürerek duyarlı 

hale sokar. Bunun sonucunda zararlı uyaranlara du-

yarlı olan nosiseptörler, zararsız uyaranlara karşı da 

duyarlı hale gelirler (2, 5, 14).

Hasarlı  dokuda  açığa  çıkan  kallikrein,  kininojenler 

üzerinden  etki  ederek  hasar  bölgesinde  bradikinin 

(BK)  ve  kallidin  oluşmasına  yol  açar.  Bir  nöropeptid 

olan  BK  en  potent  proinflamatuvar  mediatörlerden 

biridir. Doku permeabilitesinde artış, vasküler dilatas-

yon ve duyusal sinirlerin stimülasyonuna neden olur. 

Bradikinin etkinliğini G proteinine bağlı B1 ve B2 re-

septörler  vasıtası  ile  göstermektedir.  B1  normal  do-

kuda bulunmazken bir doku hasarı ile beraber NGF, 

TNF-α ve IL-1β gibi sitokinlerle ortaya çıkmaktadır. B2 

ise dokuda bulunmaktadır. Duyusal sinir hasarlanma-

sı sonrasında B2 reseptör sayısı B1 olarak yer değiş-

tirir.    Bradikinin,  hücre  içinde  protein  kinaz  C  (PKC) 

aktivasyonu sonucunda sodyum kanalları açılır, nosi-

septörde eksitasyona neden olur. Bunu fosfolipaz Cβ 

(Asetilkolin, bradikinin, dopamin, anjiyotensin II ve di-

ğer hormonları ve nörotransmitterleri bağlayan resep-

törlere bağlanan Gαq stimülasyonunun ana efektörü) 

üzerinden  yapar. Ayrıca  fosfolipaz A2  üzerinden  ise 

hücre fosfolipid tabakasından araşidonik asidin üreti-

mi ile COX yolağı ve PGE2 gibi prostaglandinler yö-

nündeki ortaya çıkan son ürünler ile ağrının oluşumu 

ve sürdürülmesinde (hiperaljezi) önemli rol oynarlar. 

Nöropatik  ağrı  oluşumunda  en  önemli  faktör  nörot-

rofinlerdir.  Makrofajlar  tarafından  gelişim  evresinde 

büyüme faktörü olarak salınan bu maddeler, gelişim 

tamamlanınca fonksiyonel değişime uğrar ve her biri 

başka  bir  duyusal  nöronun  yaşamını  sürdürülmesini 

ve  büyümesini  destekler.  Bunlar;  NGF  myelinsiz  C 

lifleri, BDNF Aδ liflerini, NT-3 ve NT-4/5 Aβ liflerini et-

kilemektedir denilse de yapılan son çalışmalarda her 

bir alanda her bir nöromediyatörün artışı ya da azalışı 

ortaya konulmuş ve tam bir ayrıma koymak için daha 

etkin metodların kullanıldığı çalışmalara ihtiyaç vardır 

(2, 59-63, 64) (Şekil 2).

 

Tüm  bu  olayların  yanında  ağrı  iletimi  tek  nosiseptif 

reseptör veya alan içinde yer almaz. Medulla spina-

lis arka boynuzu duyusal afferent impulsların modüle 

edildiği  ve  üst  merkezlere  yönlendirildiği  önemli  bir 

merkezdir. Arka boynuz Rexed laminaları denilen ve 

fonksiyonel olarak ayrılmış laminalardan oluşur. No-

siseptif  bilgiler  genellikle  ilk  laminalarla  bağlantılıdır. 

Zararlı ağrı bilgilerini taşıyan tip 1 (peptiderjik) C lifle-

ri Lamina -I ve Lamina-II (substansiya jelatinoza)’nın 

dış tabakalarında sinaps yapar (2). 

Tip-II  C  lifleri  ise  lamina  II  iç  tabaka  interlökinlerde 

son bulur. Aδ liflerinin çok büyük bölümü lamina I’de 

sinaps  yapsalar  da  asıl  lamina  IV  ve  V’de  sonlanır. 

Lamina I nöronları çoğu zararlı uyaranlara (%75’i ağrı, 

%15’i zararlı soğuk) karşı spesifiktir. Lamina IV ve V 

217

t