Androjenler ve anabolik steroidler doç. Dr. E. Pelin kelicen

ANDROJENLER ve ANABOLİK STEROİDLER

• Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN

• http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen

ANDROJENLER

• TESTOSTERON (T)

• DİHİDROTESTOSTERON (DHT)

• ANDROSTENEDİON

• DEHİDROEPİANDROSTERON (DHEA)

• Zayıf androjenler.

• Pregnenolon, Projesteron, 17-Hidroksi türevleri

ANDROJENLER

• En önemli androjen

• ♂ testis’te sentezlenen TESTOSTERON’dur.

• ♂ 8mg/gün

• %95’i interstisyel Leydig hücrelerinden

• %5’i adrenal hücrelerden

• Plazma [T] 0.6 ug/dl

ANDROJENLER

• ♁ Plazma [T] 0.03ug/dL

• Overlerden,

• Adrenal hücrelerden,

• Diğer hormonların periferde dönüşümlerinden

ANDROJENLER

• Dolaşımdaki testosteron’un %85’i SHBG

• (Seks Hormonu-Bağlayan Globülin’e) bağlıdır.

• SHBG miktarı ↑Estrojen, TH, KC sirozunda artar,

• SHBG miktarı ↓Androjen, GH, obezite ile azalır.

• Geri kalan ALBÜMİN’e bağlanır,

• %2’si serbest’tir,

• ETKİ; hücre içine girer ve intraselüler reseptörlere bağlanır.

ANDROJENLER

• HEDEF HÜCRELERDE

• T. → Dihidrotestosteron (Majör androjen)

• 5alfa redüktaz

• Gonadal fonksiyonların düzenlenmesi,

• Adipoz doku,

• KC,

• Hipotalamusda

• T. → Estradiol

• p450 aromataz

ANDROJENLER

• T.’un parçalanma ürünleri (inaktif)

• Androsteron
• Etiyokolanolakton

• İdrarla itrah edilirler.

ANDROJENLER

• ANDROSTENEDİON

• DEHİDROEPİANDROSTRON (DHEA)

• DHEA SÜLFAT

• Adrenal medullada sentez edilir.

• ANDROSTENEDİON → Estron

• p450 aromataz

• (Beyin gelişiminde önemli)

ANDROJENLER

• ♂ T., pubertal gelişimde önemlidir.

• Dokularda genel büyümeyi tetikleyici etkisi,
• Penil-skrotal büyüme,
• Cilt değişiklikleri, kalınlaşması ve yağlanması, renginin koyulaşması, ciltte kan dolaşımının artması,
• Pubik-aksillar kılların ve sakalların gelişimi,
• Sebasöz bezlerin (sebum üretimi) gelişimi,
• Larinksin gelişimi, ses tellerinin kalınlaşması,
• İskelet gelişimi ve epifiz plağının kapanması, vücut kitlesinin artması
• Prostat, seminifer veziküller gibi aksesuvar bezlerin büyümesi,
• Seksüel davranışların uyarılması ve devamı,

ANDROJENLER

• ♂ T., pubertal gelişimde önemlidir.

• Metabolik etkiler
• Hormon bağlayan ve taşıyıcı proteinlerin azalması
• Pıhtılaşma faktörlerinin
• Trigliserid lipazın,
• α1-antitripsin, haptoglobin ve sialik asidin KC’deki sentezinde artış,
• Renal eritropoietin sekresyonunda artış,
• HDL seviyesinde azalma.

ANDROJENLER

• T., oral yoldan abs. iyi,

• Ancak inaktif metabolitlerine dönüşür.

• T. TÜREVLERİ (Oral yoldan aktif)

• METİLTESTOSTERON
• FLUOKSİMESTERON

• T. parenteral;

• TESTOSTERON PROPİYONAT
• ENANTAT
• ANDEKANOAT,
• SİPİYONAT
• T ve türevleri testosteron eksikliğinde yerine koyma tedavisinde kullanılır.

ANDROJENLER

• FARMAKOLOJİK ETKİLERİ-1

• ETKİ MEKANİZMASI
• T., hedef hücrede hücre içinde etki gösterirler.
• Ciltte, prostatta, seminal veziküllerde ve epididimiste
• T. → 5α-dihidrotestosteron (5α -DHT)
• 5α-redüktaz
• 5α -DHT dominant androjen’dir.
• T ve 5α –DHT, sitozolik androjen reseptörlerine bağlanarak çeşitli enzimlerin ve proteinlerin büyüme, farklılaşma ve sentezinde rol oynar.

ANDROJENLER

• FARMAKOLOJİK ETKİLERİ-2

• TESİR-1
• ♂ PUBERTEDE SEKONDER SEKS KARAKTERİSTİKLERİNİN OLUŞMASI,
• ♂ ERİŞKİNDE, YÜKSEK DOZDA T VE TÜREVLERİ GONADOTROPİN SALIVERİMİNİ BASKILAR, İNTERSTİSYEL DOKU VE TÜBÜLLERDE ATROFİ,

ANDROJENLER

• FARMAKOLOJİK ETKİLERİ-3

• TESİR-2
• ♁ , ANDROJENLER PREPUBERTAL ERKEK KARAKTERİSTİKLERİNİN OLUŞMASINA NEDEN OLUR.
• Yüzde ve vücutta kıllanmalar,
• Ses kalınlaşması,
• Klitoriste genişleme,
• Alında kelleşme,
• Kaslanma.

ANDROJENLER

• FARMAKOLOJİK ETKİLERİ-4

• TESİR-3
• ANDROJENLERE MARUZİYET, İDRARDA NİTROJEN ATILIMINI AZALTIR;
• BU DURUM PROTEİN SENTEZİNİN ARTMASINA, PROTEİNLERİN DEGREDASYONUNUN AZALMASINA İŞARETTİR.

ANDROJENLER

• KLİNİK KULLANIMLARI

• 1) ♂ ANDROJEN YERİNE KOYMA TEDAVİSİ,
• 2) JİNEKOLOJİK HASTALIKLAR,
• 3) PROTEİN ANABOLİK BİLEŞİĞİ OLARAK,
• 4) ANEMİDE,
• 5) OSTEOPORÖZDE,
• 6) BÜYÜMENİN STİMÜLASYONU,
• 7) SPORDA ANABOLİK STEROİD VE ANDROJEN SÜİSTİMALİ
• 8) YAŞLANMADA

ANDROJENLER

• KLİNİK KULLANIMLARI-1

• 1) ♂ ANDROJEN YERİNE KOYMA TEDAVİSİ,
• HİPOGONODAL ERKEKLERDE,
• HİPOPİTÜİTARİZM’DE
• Uzun etki süreli im, T. ENANTAN
• T. SİPİYONAT
• Kısa etki süreli T. PROPİYONAT
• Oral T. ANDEKANOAT
• Transdermal, implant pelletler halinde de kullanılır.

ANDROJENLER

• KLİNİK KULLANIMLARI-2

• 2) JİNEKOLOJİK HASTALIKLAR,
• Büyük göğüslerin küçültülmesinde estrojenlerle beraber,
• DANAZOL (zayıf androjen) endometriyazis tedavisinde,
• Premenopozal meme kanserinde,,
• Postmenopozal endometriyal kanamalarda estrojenlerle beraber.

ANDROJENLER

• KLİNİK KULLANIMLARI-3

• 3) PROTEİN ANABOLİK BİLEŞİĞİ OLARAK,
• Travma, cerrahi girişim, uzun süreli hareketsizlik ve ağır hastalıklar sonrasında androjenler ve anabolik steroidler uygun diyet ve egzersizle beraber yararlıdır.

ANDROJENLER

• KLİNİK KULLANIMLARI-4

• 4) ANEMİDE,
• Aplastik anemi,
• Fanconi anemisi,
• Orak hücreli anemi,
• Myelofibrozis,
• Hemolitik anemi,
• Rekombinant eritropoietin androjenlerin yerini almıştır.

ANDROJENLER

• KLİNİK KULLANIMLARI-5

• 5) OSTEOPORÖZDE,
• Androjenler ve anabolik steroidler osteoporözde estrojenlerle beraber ya da tekbaşlarına kullanılırlar.

ANDROJENLER

• KLİNİK KULLANIMLARI-6

• 6) BÜYÜMENİN STİMÜLASYONU,
• Gecikmiş pubertede ♂ çocuklarının büyümesini stimüle ederler.
• Eğer bu ilaçlar dikkatli kullanılırlarsa normal erişkin boyutlarına ulaşır.
• Tedavi çok şiddetli olursa, hızlı büyüme evresinin ardından epifiz plaklarının erken kapanması nedeniyle tam büyümeye ulaşılamaz.
• Tedavi süresince epifiz plakları X-ışınları ile radyolojik olarak sık sık incelenmelidir.

ANDROJENLER

• KLİNİK KULLANIMLARI-7

• 7) SPORDA ANABOLİK STEROİD VE ANDROJEN SÜİSTİMALİ,
• Atletler tarafından kas kitlesinin ve performansın arttırılması amacıyla süistimal edilirler.

ANDROJENLER

• KLİNİK KULLANIMLARI-8

• 8) YAŞLANMADA.
• ♂ androjen üretimi yaş ilerledikça azalır; buna kas kitlesinin, kas gücünün ve libidonun azalması eşlik eder.

ANDROJENLER

• YAN TESİRLER-1

• ♁ VE PUBERTE ÖNCESİ ÇOCUKLARDA ETKİLERİ BELİRGİNDİR.
• TESTOSTERON
• ♁ Kıllanma, akne, menstrüasyonun inhibisyonu, klitoral genişleme, sesin kalınlaşmasına neden olur.
• Serum lipidleri üzerinde etki yaparak aterosklerotik hastalık riskini arttırır.
• Androjenler yenidoğanda kullanılmamalıdır.

ANDROJENLER

• YAN TESİRLER-2

• ♁ hamilelerde kullanımı, fetüsta genital anomalilere neden olur.
• Sodyum ve su tutulumu özellikle kalp ve böbrek rahatsızlığı olan hastalarda dikkatle izlenmelidir.
• Sentetik androjenler ve anabolik türevleri kullanılırken KC fonksiyon testleri dikkatle izlenmelidir. Hepatik fonksiyon bozukluklarında bilirubin seviyelerinde artış ve kolestatik sarılık meydana gelebilir.

ANDROJENLER

• YAN TESİRLER-3

• Yaşlı ♂, prostatik hiperplazi ve üriner retansiyon meydana gelebilir.
• ♂ yerine koyma tedavisi akneye, uyku apnesine, eritrositozise, jinekomastiye ve azoospermiye neden olabilir.
• Androjenler yüksek dozda, plazma HDL’yi düşürür, LDL’yi yükseltirler.
• Hepatik adenoma ve karsinoma bildirilmiştir,
• Agresiviteyi ve psikotik semptomlara yol açabilirler.

ANDROJENLER

• KONTRENDİKASYONLARI!

• HAMİLELERDE,
• PROSTAT VE MEME KANSERİNDE,
• YENİ DOĞAN VE KÜÇÜK ÇOCUKLARDA,
• (Çocuklarda büyümenin indüksiyonu için kullanıldıklarında özel dikkat gerektirmektedirler. SOMATOTROPİN tercih edilebilir.)
• ÖDEMİN EŞLİK ETTİĞİ KALP VE BÖBREK HASTALIĞI OLANLARDA,
• ANABOLİK ANDROJENLERLE TEDAVİ EDİLEN APASTİK ANEMİ’Lİ HASTALARDA HEPATOSELÜLER KARSİNOMA GÖZLENDİĞİ İÇİN CSF (Koloni-Stimüle edici Faktör) tercih edilir.

ANDROJENLERİN BASKILANMASI VE ANTİANDROJENLER

• ANDROJENLERİN BASKILANMASI-1
• ♂ İlerlemiş prostat karsinomasında, orşiektomi veya yüksek doz estrojen tedavisi ile androjenler baskılanabilir.
• Bu tedavi psikolojik tesirler ve jinekomastiye neden olabilir.
• GnRH analogları;
• GOSERELİN
• NAFARELİN,
• BUSERELİN,
• LÖPROLİD kanda pulsatil değil devamlı verilerek gonodotropin salımını baskılayabilir.

ANDROJENLERİN BASKILANMASI VE ANTİANDROJENLER

• ANDROJENLERİN BASKILANMASI-2
• LÖPROLİD ASETAT (sc) Prostat karsinomasında,
• GOSERELİN (sc),
• GnRH agonistiyle beraber FLUTAMİD kombinasyonu, androjenik aktiviteyi inhibe eder.

ANDROJENLERİN BASKILANMASI VE ANTİANDROJENLER

• ANTİ-ANDROJENLER-1
• Fazla miktarda testosteron üreten hastalıkların tedavisinde;
• 1-Sentez inhibitörleri veya
• 2-Reseptör antagonistleri
• kullanılır.

ANDROJENLERİN BASKILANMASI VE ANTİANDROJENLER

• ANTİ-ANDROJENLER-1
• 1- Sentez inhibitörleri
• KETOKONAZOL
• Antifungal,
• Adrenal ve gonodal steroid sentezini inhibe eder,
• p450 enzimlerini inhibe eder,
• İnsan plasental aromataz aktivitesini azaltır (ovaryum aromatazına dokunmaz),
• SHBP’e bağlı estradiol ve dihidrotestosteron’u bağlanma yerlerinden uzaklaştırarak plazmada estradiol:testosteron oranını arttırır,
• Cushing Sendromunda ve prostat karsinomunda kullanılmaktadır,
• Reversibl jinekomastiye neden olur.

ANDROJENLERİN BASKILANMASI VE ANTİANDROJENLER

• ANTİ-ANDROJENLER-2
• 1- Sentez inhibitörleri
• FİNASTERİD
• T → Dihidrotestosteron (Majör androjen)

• 5α redüktaz

• 5α redüktaz enzimini inhibe eder,

• Oral yoldan aktiftir,feçesten itrah edilir.

• ♂ Bening prostat hiperplazisinde,

• İlerlemiş prostatik karsinomada kullanılır.

• ♁ hirsutizm tedavisinde etkinliği kanıtlanmış olmasına rağmen kadın ve çocuklarda kontrendikedir.

ANDROJENLERİN BASKILANMASI VE ANTİANDROJENLER

• ANTİ-ANDROJENLER-3
• 1- Reseptör Antagonistleri
• SİPROTERON VE SİPROTERON ASETAT
• Hedef organda androjenlerin etkisini inhibe eder,
• LH ve FSH’ı baskılayarak antiandrojen etkinliğini arttırır,
• ♁ hirsutizm ve ♂ aşırı seksüel dürtünün tedavisinde kullanılır,
• FLUTAMİD
• Prostatik karsinoma’da etkilidir,
• Androjen reseptörlerinin kompetitif antagonisti gibi davranır,
• Hafif jinekomastiye ve reversibl hepatik toksisiteye neden olabilir.
• ♁ aşırı androjen üretimine karşı da kullanılırlar.

ANDROJENLERİN BASKILANMASI VE ANTİANDROJENLER

• ANTİ-ANDROJENLER-4
• 1- Reseptör Antagonistleri
• BİKALUTAMİD
• Prostatik karsinoma’da etkilidir,
• Flutamid’den daha az GI yan tesir gösterir.
• SPİRANOLAKTON
• Aldosteron’un kompetitif inhibitörüdür,
• Hedef dokuda androjen reseptörlerine karşı dihidrotestosteronla yarışır,
• Plazma testosteron ve androsteron seviyesini azaltır.
• ♁ hirsutizm tedavisinde FİNASTERİD, FLUTAMİD ve SİPROTERON kadar başarılıdır.

♂ KİMYASAL KONTRASEPSİYON Azoospermi

• TESTOSTERON ve T. ENANTAT

• T + DANAZOL

• T. ENANTAT (im) + LEVONORGESTREL

• GOSSİPOL

• Pamukyağı türevi,

• Seminifer tübül epitelini haraplar ancak testisin endokrin fonksiyonlarını bozmaz,

• Gossipol ve gossipol aseteik asit,

• Hipokalemi majör yan tesiridir ve geçici paralize neden olabilir.

• İntravajinal spermisit kontraseptif olarak da denenmektedir.

MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ

Kaynaklar

• Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002.

• Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998.