Antifungal profilaksi Dr. Nur Yapar Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi

ANTİFUNGAL PROFİLAKSİ

Dr. Nur Yapar

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi

İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji A.D.
Fungusların neden olduğu invaziv infeksiyonlar, özellikle de bağışıklığı baskılanmış konakta oldukça yüksek mortalite ve morbiditeye neden olmaktadır. Mortalite ve morbiditenin yanı sıra, fungal infeksiyonu olan hastaların uzun süre hastaneye yatmaları, tedavide kullanılan ilaçların toksik ve oldukça pahalı olması ve bugüne kadar geliştirilmiş olan tanı yöntemlerinin yeteri kadar hızlı ve güvenilir olmaması bu infeksiyonların önlenmesi, yani antifungal profilaksi konusunun önemini artırmaktadır. Antifungal profilaksi, özellikle HIV/AIDS infeksiyonunun ortaya çıkması ve buna bağlı fırsatçı Candida infeksiyonlarının artması ile önem kazanmıştır (1,2). Bağışıklığı baskılanmış hasta grupları arasında fungal infeksiyon riskleri olduğu kadar infeksiyonların mortalite ve morbiditesi de farklı olduğundan profilakside de hedefe yönelik yaklaşımın benimsenmesi yararlı olacaktır. Profilaksi uygulayan hekim olası patojenler, bunların görülme sıklıkları ve mortalite ve morbidite riskleri gibi konulara hakim olmalıdır (2).

Profilaksi çalışmalarında önceleri oral yoldan kullanılan ancak gastrointestinal sistemden emilimi olmayan nistatin, amfoterisin B, klotrimazol gibi ilaçlar denemiş ve etkilerinin sınırlı olduğu gösterilmiştir. Ancak 1980’lerde azollerin kullanıma girmesi ve 1990’ların başında flukonazol profilaksisinde başarılı sonuçlar elde edilmesi çalışmalara hız kazandırmıştır (1,2).

Mevcut araştırmalara göre uzamış ve ciddi nötropenisi olan hastalar ve özellikle allojeneik hematopoetik kök hücre transplantasyonu (KHT) yapılan hastalar invaziv fungal infeksiyonlar (IFI) açısından yüksek riskli hastalardır. Bunun yanı sıra solid organ transplantasyonu yapılan hastalar, HIV/AIDS infeksiyonu olanlar, yoğun bakım ünitelerinde yatan hastalar ve yüksek riskli olarak tanımlanan prematür veya düşük doğum ağırlıklı yenidoğan bebekler de diğer riskli grupları oluşturmaktadır. Solid organ transplantı alıcılarında fungal infeksiyon spektrumu ve mortalite oranları nakledilen organa göre değiştiğinden profilaksi ve tedavide bu durum göz önüne alınmalıdır. Örneğin karaciğer ve pankreas transplantı sırasında safra yolları ve barsaklara da girişim olduğundan cerrahi alanla gastrointestinal sistemin ilişkisi söz konusu olmakta ve gastrointestinal sistemde kolonize olabilen mayaların steril bölgelere ve hatta kan dolaşımına girmesi mümkün olmaktadır. Kalp akciğer transplantında ise nakledilen organ solunum yoluyla ve dolayısıyla dış ortamla ilişkilidir ve organ alıcılarının solunum yollarının küf mantarlarıyla kolonize olabildiği bilinmektedir. Postoperatif dönemdeki bu risklerin yanında ilerleyen dönemde verilen kemoterapi ve gelişirse Graft Versus Host Hastalığı (GVHH) gibi durumlar fungal infeksiyon riskini artırırlar (2,3). Solid tümörlerde ise uygulanan kemoterapi ile ciddi myelosupresyon nadir olduğundan bu grupta IFI insidansı da düşüktür ve antifungal profilaksiyi destekleyen veri de olmadığından profilaksi önerilmez (C I) (4).

Bu bilgilerin ışığında antifungal profilaksi konusu burada aşağıdaki başlıklar altında ele alınacaktır.

1. 
   Hematolojik maligniteli nötropenik hastada ve hematopoetik kök hücre alıcısında antifungal profilaksi
   
2. 
   Solid organ transplant alıcısında antifungal profilaksi
   
3. 
   HIV/AIDS’li hastada antifungal profilaksi
   
4. 
   Yüksek riskli non nötropenik hasta ve yoğun bakım hastalarında antifungal profilaksi
   
5. 
   Yüksek riskli yenidoğanda antifungal profilaksi
   

Antifungal profilaksi çalışmalarında en önemli sorunlardan birisi bağışıklığı baskılanmış hasta grubunun homojen olmayışı ve bu nedenle benzer altta yatan hastalığı ve risk faktörleri olan hastaların gruplanması zorunluluğudur. Ancak bu her zaman mümkün olmamakta ve bu durumda sonuçların değerlendirilmesi zorlaşmaktadır. Literatürde karışık riskli hasta gruplarının incelendiği antifungal profilaksi çalışmaları çok da az değildir. Bir diğer sorun profilaksi etkinliğinin belirlenmesindeki zorluktur. Pek çok çalışmada fungal infeksiyon gelişimi kriter alınmış ancak fungal infeksiyonun tanısının standardizasyonu sorun yaratmıştır. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ve National Institute of Health (NIH) Mycosis Study Group (MSG) tarafından 2002 yılında yayınlanan tanımlamalar bu soruna bir miktar çözüm getirmiştir. Buna göre çalışmalarda daha çok kanıtlanmış ve yüksek olasılıklı fungal infeksiyon izlemi yapılmıştır (2,4,5). Profilaksinin asıl amacı invaziv infeksiyon oranlarının azaltılmasıdır. Ancak tanı yöntemlerindeki zorluk çalışma sonunda infeksiyon hızlarının hesabına her zaman izin vermez. Bu durumda toplam veya fungal infeksiyona atfedilen mortalitenin hesaplanması ve karşılaştırılması gündeme gelmektedir. Bu konuda araştırıcılar arasında hangisinin daha değerli olduğu konusunda fikir birliği yoktur. Bazı araştırıcılar infeksiyon oranlarının azaltılmasını değerli bulurken, bazıları mortalitenin önlenmesini daha anlamlı sonuç olarak kabul etmektedir (2,4).

Hematolojik maligniteli nötropenik hastada ve hematopoetik kök hücre alıcısında antifungal profilaksi

İnvaziv fungal infeksiyonlar hematolojik maligniteli nötropenik hastalarda oldukça sık karşımıza çıkmaktadır. Allojeneik kök hücre transplant alıcıları ise IFI açısından belirgin olarak yüksek riske sahiptir. Diğer belirlenmiş risk faktörleri ise 10 günden uzun süreli nötropeni, kortikosteroid tedavisi, uzun süreli immunsupresyon, GVHH ve viral bir fırsatçı infeksiyonun eşlik etmesidir. Akut myeloid lösemi nedeniyle tedavi gören hastalarda IFI insidansı %5-24 arasındadır. Mortalite oranları ise %90’lara kadar ulaşmaktadır (2,6). En sık etkenler de Aspergillus ve Candida türleri olarak bildirildiğinden profilakside özellikle bu etkenler hedeflenmelidir. Yüzeysel mantar infeksiyonlarını önlemek için topikal polyenler gibi ajanlarla başarı elde edilse de, yüzeysel infeksiyonların tanı ve tedavisinde gecikme ya da zorluk olmadığından bu infeksiyonlar profilaksi kapsamında ele alınmamalıdır (C I) (4,6,7).

Temel yaklaşımda aşağıdaki dört basamak önemlidir:

1. 
   Profilaksi alacak hasta grubunun seçimi: Yalnızca IFI açısından yüksek risk altındaki hastalara profilaksi uygulanmalıdır. Allojeneik hematopoetik kök hücre alıcıları ve myelosupresif kemoterapi alan akut lösemi hastaları yüksek risklidir. Konvansiyonal kemoterapi alan lenfoma hastaları gibi hastalarda antifungal profilaksi endikasyonu yoktur (6).
   
2. 
   Hasta grubunda IFI epidemiyolojisi: Hasta grubunda etken olabilecek en sık fungal etken türleri ve sağlık kuruluşunun epidemiyolojik özellikleri bilinmeli profilaktik ajan buna göre seçilmelidir. Bazal IFI insidansı > %10-20 olan gruplarda profilaksi etkinliği belirgindir (6).
   
3. 
   Uygun antifungal ajan ve dozun seçimi: Profilakside kullanılacak olan ilaç, uygun spektrumda, etkin, iyi tolere edilebilir ve ucuz olmalıdır. Ayrıca seçimde ilacın veriliş yolu ve kullanılan diğer ilaçlarla etkileşimi de önemlidir. Kullanımda pek çok antifungal ilaç olmasına rağmen bu seçim çok kolay değildir. Örneğin oldukça geniş bir spektruma sahip olan amfoterisin B iv yoldan kullanılmasının gerekliliği, böbrek toksisitesi, infüzyona bağlı febril reaksiyonlar gibi nedenlerle çok da ideal bir profilaktik ajan değildir. Buna karşın azol grubu oral yoldan kullanılabilir ve iyi tolere edilirler. Ancak dezavantajları özellikle flukonazolün daha dar spektruma sahip olması, itrakonazolün biyoyararlanım sorunları ve tüm azol grubunun siklosporinler gibi ilaçlarla etkileşimlerinin olmasıdır (6,8).
   
4. 
   Uygulama zamanı ve süresi: Riskli periyoda göre karar verilmesi gerekli olup her zaman kolay değildir. Myelosupresif kemoterapi alan hastalarda en önemli risk nötropeni olduğu için nötropenik atak süresince uygulanabilir ve genellikle 3-4 hafta gibi kısa sürelidir. Oysa en zor grup KHT ve GVHH olan hastalardır. Burada süre oldukça uzun ve yan etkiler bir o kadar fazladır. Allojeneik KHT alıcılarında IFI’lar nötropenik dönem dışında daha sıktır. Örneğin Candida ve Scedosporium dışında kalan türlere bağlı infeksiyonların %70 kadarının 40. günden sonra ortaya çıktığı gösterilmiştir (6).
   

Azol grubu antifungaller; ergosterol sentezini inhibe ederek etki gösteren antifungal grubudur. Bu gruptan flukonazolle çok sayıda iyi planlanmış profilaksi çalışmaları mevcuttur. Çalışmalarda oral yoldan 50-400 mg/gün dozlarında kullanılmıştır. Hematolojik maligniteli nötropenik hastalarda flukonazolün plasebo ile karşılaştırıldığı iki büyük seride gerek kanıtlanmış IFI sıklığında gerekse atfedilen mortalite oranlarında plaseboya anlamlı üstünlük gösterilememiştir. Buna karşın allojeneik KHT’lu hastalarda planlanan plasebo kontrollü çift kör iki çalışmada günde 400 mg dozunda flukonazol hem kanıtlanmış fungal infeksiyon sıklığında hem de atfedilen mortalite oranında belirgin azalma sağlamıştır (4). Araştırmalar ışığında allojeneik KHT alıcılarında günde 400 mg dozunda ve transplant sonrası 75-100. güne kadar flukonazolle primer profilaksinin hem IFI insidansı hem de mortalite açısından başarılı olduğuna ilişkin kuvvetli kanıtlar (A I) oluşmuş ve bu kullanım kılavuzlara girmiştir. Buna karşın allojeneik KHT alıcıları dışında kullanımını destekleyen kuvvetli kanıtlar yoktur (4,6,7).

Flukonazolün profilaksideki bu başarılı sonuçlar yanında bir diğer avantajı da kullanımda güvenli olması, düşük yan etki profili ve yüksek hasta uyumudur (4). Buna karşın spektrumunun dar olması, küf mantarlarına etkisiz olması yanı sıra albicans dışı Candida’ların ve hatta bazı albicans kökenlerinin de flukonazole dirençli olması flukonazol profilaksisinin sorunlarıdır. Yaygın olarak kullanıma girmesi sonrasında kandidozların sıklığında azalma saptanırken Aspergillus ve albicans dışı Candida infeksiyonlarının sıklığında artış saptanmaktadır (1,2,4,6).

İtrakonazol, mayaların yanı sıra küflere karşı da etkinliği olan azol türevi bir antifungaldir. Oral kapsül, süspansiyon veya intravenöz formda kullanılabilmekle beraber özellikle kapsül formunda emilimi sorunlu olup, kan düzeyleri düzensizdir. Bu nedenle kapsül formu profilakside önerilmemektedir. Hematolojik maligniteli nötropenik hastalarda itrakonazolle flukonazolün profilakside etkinliğinin değerlendirildiği bir meta analizde her iki grup arasında IFI sıklığı, toplam mortalite ve fungal infeksiyona atfedilen mortalite oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (2). Bir diğer meta analizde ise itrakonazolün flukonazole göre IFI insidansını, küf infeksiyonu insidansını ve atfedilen mortaliteyi belirgin oranda azalttığı ancak toplam mortalite üzerine etkili olmadığı bulunmuştur. İnvaziv aspergilloz insidansında azalma oral süspansiyonla yapılan çalışmalarda gösterilmiş buna karşın, kapsül formunda anlamlı sonuç elde edilememiştir. İtrakonazolle yapılan çalışmalarda görülen yan etkiler kullanımını sınırlamaktadır (2).

İtrakonazolün intravenöz formu 2003 yılında kullanıma girdikten sonra allojeneik KHT yapılan hastalarda yapılan itrakonazol ve flukonazolün iv ve devamında po olarak karşılaştırıldığı bir randomize kontrollü çalışmada itrakonazolün kanıtlanmış IFI’ları istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalttığı ancak mortalite üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir. Bir diğer kontrollü çalışmada da benzer sonuç elde edilmiş buna karşın karaciğer ve böbrek toksisitesi nedeniyle %36 oranında ilacın kesilmesi gerektiği belirtilmiştir (2). Özet olarak itrakonazol oral süspansiyon veya iv formunda IFI sıklığını azaltmada etkin bulunmuş ancak atfedilen mortalite oranları üzerine etkisiz olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle itrakonazolün oral süspansiyon veya iv formunun Aspergillus infeksiyonlarını önlemede tolere edebilen hastalarda etkili olabileceğine dair zayıf kanıtlar vardır (CI) (2,4,6).

İkinci kuşak triazoller olarak da adlandırılan flukonazole göre daha geniş spektrumlu vorikonazol ve posakonazol özellikle aspergilloz açısından umut vaat etmektedir. Vorikonazolün po ve iv formunun olması gastrointestinal intolerans veya yoğun mukozit durumunda da kullanılabilir olma avantajı getirmektedir. Allojeneik KHT alıcılarında 100 gün süreyle flukonazolle vorikonazolün karşılaştırıldığı bir çalışma sürmekte ve vorikonazol lehine veriler bildirilmektedir (6).

Altı yüz GVHH gelişen allojeneik KHT alıcısını içeren bir çalışmada flukonazolle oral posakonazolün karşılaştırılması amaçlanmıştır. Her iki ilaç da 112 gün süreyle kullanılmış ve posakonazol tüm IFI’ların önlenmesinde flukonazol kadar etkili bulunurken (sırasıyla insidans; %5.3 ve %9.0), kanıtlanmış ve yüksek olasılıklı invaziv aspergilloz açısından daha etkili olduğu (sırasıyla insidans %2.3 ve %7.0) görülmüştür. Bu çalışmada posakonazol de flukonazol kadar iyi tolere edilmiştir (7). Posakonazol bir başka çalışmada nötropenik hastalarda profilaksi amacıyla kullanılmış, 304 hastayı kapsayan bu çalışmada da başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Çok merkezli ve randomize olarak planlanan bu çalışmada gerek toplam IFI hızı üzerinde ve gerekse invaziv aspergilloz oranı üzerinde flukonazol ve itrakonazolden istatistiksel olarak anlamlı oranda daha etkin olduğu gösterilmiştir (8).

Fungus hücresi üzerine etkileri nedeniyle tamamen farklı bir etki mekanizmasına sahip olan ve bu yüzden antifungallerin penisilinleri olarak adlandırılan ekinokandinler, iv kullanımları nedeniyle daha kısa süreli profilaksilerde daha uygun ajanlardır. İyi tolere edilmeleri ve ilaç etkileşimlerinin minimal olması avantajlı yönleridir. Nötropenik hastalarda iv itrakonazolle yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda her iki grup arasında gerek IFI insidansı gerekse mortalite oranları açısından fark saptanmamıştır. KHT alıcılarında nötropenik dönemde flukonazol ve mikafungin kullanımının karşılaştırıldığı bir çalışmada IFI önlenmesinde mikafungin daha başarılı bulunmuştur (6,9).

Aspergillus ve diğer küf mantarlarına etkili olduğu bilinen amfoterisin B preparatları da profilakside denenmiştir. Amfoterisin B deoksikolat iv kullanımda yüksek yan etki profili nedeniyle iyi tolere edilemeyen bir ilaç olduğundan iyi bir profilaktik seçenek değildir. Çok düşük dozlarda (0.1 mg/kg/gün) plasebo ve flukonazolle karşılaştırmalı çalışmalarında üstünlüğü gösterilememiş buna karşın yüksek oranda toksisite saptanmıştır (6). Akciğer aspergillozu üzerine etkilerini araştıran kısıtlı sayıda çalışmada amfoterisin B inhaler formda kullanılmıştır. Ancak bu çalışmalardan da güvenirli kanıtlar elde edilmemiştir (3,4,6).

Solid organ transplant alıcısında antifungal profilaksi

Solid organ transplant alıcılarında IFI’lar oldukça sık ve ciddi komplikasyonlardır. İnfeksiyonlar sıklıkla erken post transplant dönemde sıktır ve transplante edilen organa göre sıklıkları değişir. Örneğin; karaciğer için IFI oranı %7-42, kalp için %5-21, akciğer için %15-35 ve pankreas için %18-38 olarak bildirilmiş, bunlara karşın böbrek transplant olgularında %1-4 gibi düşük oranlarda olduğu belirtilmiştir. Solid organ transplantlı olgularda IFI riskini artıran diğer faktörler; karaciğer veya böbrek yetmezliği, retransplantasyon, derin immunsupresyon, cerrahi komplikasyonların varlığı ve transplant sonrası bakteriyel ya da viral (CMV) infeksiyon varlığıdır. En sık infeksiyon etkenleri Candida ve Aspergillus türleridir ve olguların dörtte üçünde Candida’lar etkendir. Kandidozlar bu grup hastada klinik olarak; kan dolaşımı infeksiyonları yanında peritonit, hepatosplenik kandidoz, menenjit veya pnömoni şeklinde karşımıza çıkabilirler. Aspergilloz kliniği ise daha çok invaziv pulmoner aspergilloz şeklindedir ve transplant sonrası ilk dört haftada meydana gelir. Bu grup hastada tedaviye rağmen mortalite, invaziv Candida infeksiyonlarında %70, aspergilloz olgularında %100 kadar yüksek oranlarda oluşabilmektedir (10).

Toplam 1497 hastayı kapsayan 14 klinik çalışmanın gözden geçirildiği bir meta analizde, solid organ tranplantasyonunda profilaktik antifungal kullanımına önemli katkılarda bulunulmuştur. İncelenen çalışmalardan 11’i sistemik antifungal çalışmasıdır ve 10’u antifungallerin plasebo veya profilaksi verilmeyen grupla karşılaştırılması şeklinde olup biri flukonazolle itrakonazolün karşılaştırılması şeklindedir. Dokuz çalışma karaciğer transplantasyonu, dört çalışma böbrek transplantasyonu ve bir çalışma da kalp transplantasyonu alıcılarında uygulanmıştır. Meta analiz değerlendirmelerine göre; hiçbir çalışmada kontrol grubuna göre mortalite hızında azalma saptanmamıştır. Buna karşın karaciğer transplant alıcılarında flukonazol kanıtlanmış ve şüpheli IFI’lar ile yüzeysel fungal infeksiyon riski açısından istatistiksel olarak anlamlı azalmaya yol açmış ve fungal kolonizasyonu da anlamlı oranda azaltmıştır. İtrakonazol ise IFI riski açısından plasebo ya da profilaksi almayan gruba göre üstünlük gösterememiştir. Karaciğer transplant hastalarını içeren bir çalışmada amfoterisin B denenmiş ve tüm IFI’ların önlendiği belirtilmiştir. Ketokonazol ise böbrek ve kalp transplant alıcılarında kullanılmış ve IFI sıklığı üzerine anlamlı etkisi bulunmamıştır. İtrakonazol ve ketokonazolün de fungal kolonizasyonu azalttığı saptanmıştır. Azollere dirençli fungal infeksiyonların da araştırıldığı üç flukonazol çalışmasında Candida glabrata ve Candida krusei gibi azol dirençli Candida infeksiyonları veya küf infeksiyonlarında artış bildirilmemiştir. Ancak üç çalışmanın flukonazol kolunda Candida glabrata ve Candida krusei kolonizasyonunda istatistiksel olarak anlamlı olmasa da artış bildirilmiştir. İki çalışmada da flukonazolle itrakonazol ve lipozomal amfoterisin B karşılaştırılmış olup herhangi bir ilaç diğerine üstün bulunmamıştır. Bu meta analizin sonuçlarına göre; flukonazol karaciğer transplant alıcılarında IFI önlenmesinde başarılı bulunmuştur. Karaciğer transplantlı olgularda %10 oranında IFI öngörüldüğü düşünülerek yapılan hesaplamalara göre, bir hastada IFI önlenmesi için 14 hastanın flukonazol alması gerekmektedir. Riskin daha düşük olduğu gruplarda ise örneğin %5 oranında IFI görülen bir grupta, bir hastada IFI önlemek için 28 hastanın flukonazol alması gerekecektir. Bu durumda profilaksi kararı alınırken sağlanacak yararın daha büyük olduğu yüksek riskli gruplar tercih edilmelidir. Retransplantasyon, fulminan hepatit, preoperatif immunsupresif tedavi ve operasyona bağlı veya infeksiyöz komplikasyonları olan hastalarda IFI oranı yaklaşık %25 olarak verilmektedir. Bu grupta bir IFI önlemek için yalnızca altı hastanın profilaksi alması yeterlidir (10). Amerikan İnfeksiyon Hastalıkları Derneği (Infectious Disease Society of America-IDSA) kılavuzlarına göre karaciğer transplant alıcılarına, özellikle de IFI açısından yüksek riskli olanlara, postoperatif erken dönemde antifungal profilaksi önerilir (AI) (11).

Karaciğer transplant alıcılarındaki bu anlamlı sonuçlar yeterli randomize kontrollü çalışmanın olmaması nedeniyle böbrek, pankreas ve kalp-akciğer transplantı olgularında gösterilememiştir. Yeni kullanıma giren azoller ve ekinokandinler antifungal profilakside iyi birer olabilirler. Ancak etkinliklerinin randomize kontrollü çlışmalarla gösterilmesi gereklidir (10).

HIV/AIDS’li hastada antifungal profilaksi

Antifungal profilaksi ilk olarak ileri evre AIDS’de görülen fırsatçı mantar infeksiyonlarının önlenmesi için gündeme gelmiş olup günümüzde AIDS’deki infeksiyonların gerek tedavisi gerekse önlenmesi oldukça standardize edilmiş ve kılavuzları oluşturulmuş durumdadır. HIV/AIDS’deki fırsatçı infeksiyon profilaksisinde ana gösterge hastanın CD₄ (+) T hücre sayısıdır. Primer profilakside CD₄ (+) T hücre sayısının kontrollerdeki değerlerine göre antifungal ilaç başlanır ve immun rekonstrüksiyon sonrası ilacın kesilmesi gündeme gelir. Sekonder profilakside ise infeksiyon tedavisi tamamlandıktan sonra yine immun rekonstrüksiyon olana dek ilaç tedavisi sürdürülür.

HIV/AIDS’deki fırsatçı infeksiyonları önlemede etkinliği kanıtlanmış bir diğer tedavi de düzenli kullanılan ve etkin HAART (Highly Active Antiretrovial Therapy) bir başka deyişle altta yatan hastalığın tedavisidir. Pek çok fırsatçı infeksiyon profilaksi verilmese bile HAART sonrası önlenebilmektedir (12).

HIV/AIDS’de sık görülen fungal infeksiyonlar:

Mukokutanöz kandidoz

Pneumocystis pnömonisi (PCP) ve

Kriptokok infeksiyonlarıdır.

Ülkemizde henüz gösterilmemiş olan Histoplasma ve diğer dimorfik mantar infeksiyonlarına değinilmeyecektir.

Mukokutanöz Kandidoz: HIV/AIDS’de orofaringeal veya özefagial kandidoz şeklindeki infeksiyonlar sıktır. En çok saptanan etken Candida albicans olup, uzun süreli flukonazol (veya diğer azol türevleri) kullanımı durumunda C. glabrata başta olmak üzere albicans dışı türlerde artış olabilmektedir (12).

Orofaringeal veya özefagial kandidoz gelişimi HIV infeksiyonu seyrinde immunsupresyon geliştiğinin göstergesidir. Genellikle de CD₄ (+) T hücre sayısı <200 hücre/L olduğunda meydana gelir. Vulvovaginal kandidoz ise HIV/AIDS’li bireylerde olduğu kadar sağlıklı genç kadınlarda da sıktır (12).

Kanıta dayalı tıp verilerine göre HIV infeksiyonu seyrinde görülen mukokutanöz kandidoz olgularının önlenmesi için primer profilaksi önerilmemektedir (DII). 2007 yılında yayınlanan bir meta analiz sonuçlarına göre erişkinde flukonazol profilaksisi açısından yapılan çalışmalarda plaseboyla veya tedavi verilmeyen grupla karşılaştırıldığında flukonazol profilaksisi klinik atakları önlemede başarılı bulunmuş, ancak uzun süreli kullanımı ile dirençli kökenlerin (gerek flukonazol dirençli C. albicans gerekse albicans dışı Candida’lar) seçilmesine neden olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle primer profilaksi için uygun bulunmamıştır (13).

Mukokutanöz kandidozda çok sık tekrarlayan olgular dışında rekürren infeksiyonlar da dahil olmak üzere dirençli kökenlerin seçilmesine yol açması, yüksek maliyeti ve yoğun ilaç etkileşimleri nedeniyle sekonder profilaksi de önerilmez (DIII) (12). Primer ve sekonder profilakside en önemli etken HAART ve buna bağlı ortaya çıkan immun rekonstrüksiyondur (AII) (12,13). Klinik yansıması tam olarak bilinmemekle birlikte proteaz inhibitörlerinin in virtro ortamda C. albicans’ın epitelyum hücrelerine aderansını engellediği gösterilmiştir (14). Hastanın infeksiyonu HAART’e yanıtsızsa veya kandidoz rekürrensleri günlük hayatı etkileyecek kadar sıksa sekonder profilakside flukonazol önerilebilir (CI). Yine hastanın birden fazla özefagial kandidoz öyküsü varsa günde 100-200 mg dozunda flukonazol önerilebilir (CIII) (12).

Pneumocystis pnömonisi (PCP): Eski adıyla Pneumocystis carinii yeni adlandırılması ile Pneumocystis jiroveci’ye bağlı pulmoner infeksiyondur. Etken fungus olarak sınıflandırılan ancak protozoonlarla da ortak biyolojik karakteristikleri olan bir mikroorganizmadır. Günümüzde P. carini yalnızca kemiricileri infekte eden türler için kullanılmakta, insanda infeksiyon yapan tür P. jiroveci olarak adlandırılmaktadır. PCP kısaltması ise Pneumocystis pnömonisi anlamında kullanılmaktadır (12,13).

İnfeksiyon çocukluk çağında kazanılır ve sağlıklı çocukların yaklaşık üçte ikisinde 2-4 yaşlarında antikorlar pozitifleşir. İlerleyen yaşlarda PCP ya reaktivasyonla ya da etkenin solunum yoluyla tekrar alınmasıyla gelişir. HIV/AIDS’li olgularda genellikle CD₄ (+) T hücre sayısı <200 hücre/L olduğunda infeksiyon meydana gelmektedir. Profilaksi öncesi dönemde sıklığı %70-80’lerde bildirilmekte ve tedaviye rağmen mortalitesinin %20-40 civarında olduğu belirtilmektedir.

PCP açısından primer profilaksi endikasyonları; CD₄ (+) T hücre sayısı <200 hücre/L olması, oral kandidoz varlığı, 20 günden uzun süreli ve nedeni açıklanamayan ateş olması ve AIDS göstergesi bir hastalığın olmasıdır. Bu durumlarda profilakside trimetoprim sulfametoksazol (TMP-SMX) 160/800 mg tabletten haftada 3 gün 1 tablet veya hergün 1 tablet kullanacak şekilde profilaksi başlanır (AI). PCP öyküsü olan hastalar ise HAART’ye yanıt olarak immun rekonstrüksiyon gelişene kadar TMP-SMX 160/800 mg her gün bir tablet olacak şekilde sekonder profilaksi almalıdır (AI) (12,13).

Altı aydan uzun süreli HAART alan hastada 3 aydan daha uzun zamandır CD₄ (+) T hücre sayısı >200 hücre/L ve HIV viral yük <5000 kopya/mL ise primer sekonder profilaksi sonlandırılır (AI) (10). CD₄ (+) T hücre sayısı <200 hücre/L olduğunda tekrar başlanır (AIII).

Kriptokok infeksiyonları: HAART öncesi dönemde HIV ile infekte hastalarda %5-8 oranında dissemine kriptokokoz bildirilmektedir. Bu olgularda etken Cryptococcus neoformans var. neoformans’tır. Olguların çoğunda CD₄ (+) T hücre sayısı < 50 hücre/L olarak saptanmıştır. İnfeksiyonu geçiren hasta infeksiyon sonrası immun rekonstrüksiyona kadar (3 aydan daha uzun süreyle CD₄ (+) T hücre sayısı >100 hücre/L ve HIV viral yük < 5000 kopya/mL) flukonazol profilaksisi almalıdır (AI). Flukonazol günde 200 mg dozunda kullanıldığında, daha düşük dozlardan daha etkili bulunmuştur. Bu profilaksi ile relaps oranı %2-4’e kadar düşürülebilmiştir (12,13). Alternatif profilaktik ajan olarak haftada bir kez 1 mg/kg dozunda amfoterisin B ile relaps oranı %17, günde 200 mg itrakonazolle ralaps oranı %23 olarak bildirilmiştir.

Kriptokok infeksiyonları için primer profilaksi önerilmemektedir (DI).

Yüksek riskli non nötropenik hasta ve yoğun bakım hastalarında antifungal profilaksi

Son yıllarda yoğun bakımda yatan kritik hastalarda ve yüksek riskli cerrahi hastalarında IFI sıklığında artış dikkatleri çekmektedir. Yoğun bakım hastalarında kandidemi insidansı % 0.5-2 arasında bildirilmekte olup, bizim hastanemizde bu oran her 1000 hastaneye başvuru için 0.56 düzeyindedir (15,16). Bu oranlar çok yüksek olmamakla birlikte yeni abdominal cerrahi girişim, gastrointestinal perforasyon, diyaliz, santral venöz kateter varlığı, total parenteral beslenme uygulanması, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı ve Candida türleri ile kolonizasyon varlığı durumlarında risk daha da yüksek olmaktadır. Yoğun bakım hastalarında IFI gelişim yaklaşık %30-40 gibi bir mortalite yanı sıra hastaneye yatış süresinde uzama ve maliyet artışına da yol açmaktadır (15).

Amerikan İnfeksiyon Hastalıkları Derneği (Infectious Disease Society of America-IDSA) kılavuzlarına göre dikkatle seçilmiş kandidoz açısından yüksek riskli yoğun bakım hastalarında antifungal profilaksi AI düzeyinde önerilmektedir (11). Playford ve arkadaşlarının (15, 17), 2006 yılında yayınlanan meta analizinde 8 tanesi flukonazolü ve 4 tanesi de ketokonazolü, profilaksi verilmeyen grupla karşılaştıran 12 çalışma irdelenmiştir. Bu çalışmalarda profilaksinin toplam mortalite üzerine etkileri değerlendirildiğinde; yalnız bir flukonazol çalışmasında mortalitenin istatistiksel olarak anlamlı azaldığı, 4 çalışmada ise azalma saptandığı ama farkın istatistiksel anlamlı olmadığı belirlenmiştir. Ketokonazol çalışmalarında ise; yine istatistiksel olarak anlamsız ama profilaksi lehine bulgular saptanmıştır. Bulguları daha homojen olan 11 çalışma grubu birleştirilerek yapılan analizde ise, profilaksinin yaklaşık dörtte bir oranında mortaliteyi azalttığı sonucuna varılmıştır. Aynı meta analizde flukonazol profilaksisinin kanıtlanmış IFI’ları yaklaşık olarak yarı yarıya önlediği, ketokonazolün ise karşılaştırma grupları ile farklılık göstermediği saptanmıştır. Hem flukonazol hem de ketokonazol profilaksisi anlamlı ölçüde fungal kolonizasyonu önlemektedir. Çalışmalar C. glabrata ve C. krusei gibi azol dirençli Candida ‘lar açısından değerlendirildiğinde flukonazol ve ketokonazol gruplarında hem invaziv infeksiyon hem de kolonizasyon oranları daha yüksek bildirilmekle beraber aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Flukonazol profilaksisi özellikle çalışmalar birleştirilerek elde edilen toplu analizlerde IFI sıklığını belirgin olarak azaltmaktadır. Ancak profilaksi kullanılırken bu özellik tüm gruplara genellenmemelidir. Meta analiz sonuçlarına göre IFI sıklığının %2 civarında olduğu bir toplulukta profilaksi ile bir hastada IFI gelişimin önlemek için 94 hastanın flukonazol kullanması gerektiği belirtilmektedir. Bir diğer önemli sonuç da profilaksi ile mortalite oranında yaklaşık %24 azalma saptanmasıdır.

Yüksek riskli cerrahi yoğun bakım hastalarında profilaktik azol kullanımını araştıran altı randomize, plasebo kontrollü çalışmanın meta analizi de 2006 yılında Vardakas ve arkadaşları tarafından yayınlanmıştır (18). Bu çalışmanın sonuçlarına göre de azol profilaksisi alan hastalarda kandidemi ve diğer invaziv Candida infeksiyonları istatistiksel olarak anlamlı oranda azalmış, ancak mortalite üzerine bir etki saptanmamıştır.

Bu durumda özellikle IFI açısından çok yüksek riskli ve seçilmiş hasta gruplarında antifungal profilaksi düşünülebilir.

Yüksek riskli yenidoğanda antifungal profilaksi

Özellikle Candida türlerine bağlı olanlar başta olmak üzere yüksek riskli ve preterm yenidoğanlarda IFI sıklığında artış bildirilmektedir. Doğum ağırlığı 1500 gramın altında olan bebeklerde IFI insidansı %2-4, 1000 gramın altında olanlarda yaklaşık %10 olarak tahmin edilmektedir (19,20). Fungal sepsislerin de bu grupta %21-32 gibi bakteriyemilerden daha yüksek mortalite oranlarına sahip olduğu ve belirgin oranda nörolojik gelişim kusurlarına yol açtığı bildirilmektedir (20). IFI için risk faktörleri; fungal kolonizasyon, doğum sırasında ciddi altta yatan hastalık, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı (özellikle de 10 günden uzun süreli) total parenteral beslenme uygulanması, santral venöz kateter varlığı ve H2 reseptör blokeri kullanımı olarak tanımlanmıştır (19).

Yüksek riskli yenidoğanlarda infeksiyonun yüksek mortalitesi, tanının zor ve gecikmeli olarak konması antifungal profilaksi konusunu bu grupta da gündeme getirmiştir. Çok düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlarda flukonazolün plasebo ile karşılaştırıldığı 214 bebeği kapsayan 3 çalışmanın meta-analizinde; flukonazol profilaksisi doğum sonrası 4-6 hafta süreyle uygulanmıştır. Başarı kriteri olarak fungal kolonizasyon, IFI sıklığı ve hastaneda yatış süresindeki mortalite izlenmiştir. Taburculuk sonrası mortalite ve daha uzun vadede nörolojik gelişim araştırılmamıştır. Ayrıca çalışma dönemi boyunca yan etki açısından karaciğer fonksiyon testleri ve direnç açısından da izole edilen kökenler flukonazol direnci yönünden incelenmiştir. Çalışmaların verileri kombine olarak ele alındığında flukonazol profilaksisi mortalite ve IFI sıklığı üzerine anlamlı olarak etkili bulunmuştur. Çalışmacılar C. albicans türlerinde minimal inhibitör konsantrasyon (MİK) değerleri açısından artış saptamadıkları gibi dirençli Candida türlerinin izolasyon sıklığında artış da bildirmemişlerdir. Flukonazol kullanımına bağlı herhangi bir istenmeyen etki de bildirilmemiştir. Bu meta-analiz sonuçlarına göre yüksek riskli, düşük doğum ağırlıklı bebeklerde flukonazol profilaksisinin IFI’lar açısından koruyucu olabileceği sonucuna varılmıştır (19).

Amerikan İnfeksiyon Hastalıkları Derneğinin (Infectious Disease Society of America-IDSA) Candida infeksiyonlarının tedavisi için yayınlanan kılavuzunda; yenidoğan ve erişkin yoğun bakım ünitelerinde yüksek sıklıkta invaziv kandidoz görülen ve sıkı infeksiyon kontrol önlemlerine rağmen bu sıklıkta azalma sağlanamayan birimlerde flukonazol profilaksisi önerilmektedir (AI) (11).

KAYNAKLAR

1. 
   Akan H. Febril nötropenik hastalarda antifungal profilaksi ve preemptif yaklaşım. Ed: Akova M, Akan H, İmmun Sistemi Baskılanmış Hastalarda İnvaziv Fungal İnfeksiyonlar’da, 1. baskı, Bilimsel Tıp Yayınevi, Kavaklıdere, Ankara, 2006: 125-142.
   
2. 
   Ullman JA, Cornely OA. Antifungal prophylaxis for invasive mycoses in high risk patients. Current Opin Infect Dis 2006; 19: 571-6.
   
3. 
   van Burik JOH. Role of new antifungal agents in prophylaxis of mycoses in high risk patients. Current Opin Infect Dis 2005; 18: 479-83.
   
4. 
   Cornely OA, Böhme A, Buchheidt D, et al. Prophylaxis of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies and solid tumors. Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO) Ann Hematol. 2003; 82(S2): S186-S200.
   
5. 
   Aşçıoğlu S, Rex JH, de Pauw B, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: An international consensus. Clin Infect Dis 2002; 34: 7-14.
   
6. 
   de la Camara R. Antifungal prophylaxis in haematology patients. Clin Microbiol Infect Dis 2006; 12(Suppl 7): 65-76.
   
7. 
   Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe Graft- versus Host Disease. N Engl J Med 2007; 356: 335-47.
   
8. 
   Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007; 356: 348-59.
   
9. 
   Segal BH, Almyroudis NG, Battiwalla M, et al. Prevention and early treatment of invasive fungal infection in patients with cancer and neutropenia and in stem cell transplant recipients in the era of newer broad-spectrum antifungal agents and diagnostic adjunts. ClinInfect Dis 2007; 44 (1 February): 402-9.
   
10. 
    Playford EG, Webster AC, Sorell TC, Craig JC. Antifungal agents for preventing fungal infections in solid organ transplant recipients (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No: CD004291. DOI:10.1002/14651858.CD004291.pub2.
    
11. 
    Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38: 161-89.
    
12. 
    Benson CA, Kaplan JE, Mansur H, Pau A, Holmes KK. Treating opportunistic infections among HIV- infected adults and adolescents: Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and HIV Medicine Association/ Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2005; 40(Suppl 3): S131-235.
    
13. 
    Pienaar ED, Young T, Holmes H. Interventions fort he prevention and management of oropharyngeal candidiasis associated with HIV infection in adult and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD003940. DOI: 10.1002/14651858. CD 003940.pub2.
    
14. 
    Bektic J, Lell CP, Fuchs A, et al. HIV protease inhibitors attenuate adherance of Candida albicans to epithelial cells in vitro. FEMS Immunology and Medical Microbiology 2001; 31: 65-71.
    
15. 
    Playford EG, Webster AC, Sorrell TC, Craig JC. Antifungal agents for preventing fungal infections in non-neutropenic critically ill and surgical patients: systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Antimicrob Chemother 2006; 57: 628-38.
    
16. 
    Yapar N, Uysal U, Yucesoy m; Cakir N, Yuce A. Nosocomial bloodstream infections associated with Candida species in a Turkish University Hospital. Mycoses 2006; 49:134-8.
    
17. 
    Playford EG, Webster AC, Sorrell TC, Craig JC. Antifungal agents for preventing fungal infections in non-neutropenic critically ill patients (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD004920. DOI: 10.1002/14651858. CD 004920.pub2.
    
18. 
    Vardakas KZ, Samonis G, Michalopoulos A, Soteriades E, Falagas ME. Antifungal prophylaxis with azoles in high risk, surgical intensive care unit patients: A meta-analysis of randomised, plasebo-controlled trials. Crit Care Med 2006; 34: 1216-24.
    
19. 
    McGuire W, Clerihew L, Austin N. Prophylactic intravenous antifungal agents to prevent mortality and morbidity in very low birth weight infants (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1. Art. No.: CD0038500. DOI: 10.1002/14651858. CD 003850.pub2.
    
20. 
    McCrossan BA, McHenry E, O’Neil F, Ong G, Sweet DG. Selective fluconazole prophylaxis in high risk babies to reduce invasive fungal infection. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed published online 25 Apr 2007 doi: 10.1136/adc.2006.094359