Antibiotikakänslighet
MIC-bestämning (t ex. med Etest) rekommenderas för de bakterier som orsakat ABM
för att få bäst vägledning till optimal antibiotikabehandling. För varje bakterie har
referensgruppen för antibiotikafrågor (RAF www.srga.org ) och dess metodgrupp
(RAF-M) utarbetat rekommendationer och tolkningsunderlag (16). Strategigruppen
för rationell antibiotikaanvändning och minskad antibiotikaresistens, STRAMA,
www.strama.org kan också konsulteras (17).
Specifik antibiotikaresistens
För meningokocker isolerade från blod och likvor under åren 1999 till 2009 var i
Sverige mellan 8 och 36 % inte fullt känsliga för penicillin G med internationella
mått mätt. Penicillin G-MIC >0,064 mg/l är den internationella regeln för denna
36
resistensrapportering, och speglar egentligen bara varje form av nedsatt känslighet i
laboratoriet. Enligt SIR-systemet är gränserna satta till <0,06 för S och >0,25 för R,
vilka ger en mer klinisk vägledning. Sverige hade inga resistenta meningokocker
enligt SIR-systemet år 2009 (högsta MIC-värde var 0,19 mg/l). Resistensmekanismen
med förändrat penicillinbindande protein är av samma typ som ses hos S.
pneumoniae. Det är således normalt inte betalaktamasproduktion även om sådana
isolat finns beskrivna från exempelvis Spanien. Med de doser som ges av penicillin
G, har man inte sett någon klinisk terapisvikt. Alla stammar hade cefotaxim-MIC
<0.006. Inte heller sågs någon rifampicin- eller kloramfenikol-resistens. För
uppdatering, resistensläge m.m., se www.orebroll.se/mikrobiol/neisseria.
Pneumokocker med nedsatt känslighet för penicillin G (MIC 0,125-1 mg/l) utgör
2-3 % av invasiva isolat med lokala variationer. Endast ett fåtal isolat med MIC >2
mg/l har rapporterats. Observera att brytpunkterna för penicillin G vid behandling av
pneumokockmeningit dock är satta till S <0,064 och R >0,064 mg/l. Resistensläget
måste följas noga, eftersom man internationellt får alltmer problem med penicillin-
resistens hos pneumokocker. Ett ytterligare orosmoment är att dessa stammar ofta (ca
50 %) är multiresistenta och har nedsatt känslighet även för cefalosporiner.
Dessbättre tycks det vara en sjunkande trend. Aktuell statistik finns på SMI-s
hemsida.
För H. influenzae är den genomsnittliga incidensen av betalaktamasproduktion 20 %
(2008), med stora lokala variationer. En annan typ av resistens mot betalaktam-
antibiotika är kromosomalt medierad och beror på mutationer i penicillinbindande
proteiner. Trimetoprim-sulfa resistens utgör cirka 20 % (2008).
Listeria är naturligt cefalosporin-resistent. Ampicillin är förstahandsalternativ och här
finns i praktiken ingen resistens. Behandling med trimetoprim-sulfametoxazol
uppvisar också bactericid effekt mot Listeria och är bästa alternativ vid svår
penicillinallergi. Meropenem och nyare kinoloner, såsom levofloxacin och
moxifloxacin, uppvisar god aktivitet in vitro mot Listeria, vilket stöds av fallrapporter
om god behandlingseffekt vid listeriameningit, men den kliniska erfarenheten är ännu
begränsad. Kloramfenikol och vancomycin, som båda in vitro har effekt mot Listera,
uppvisar dålig klinisk effekt vid listeriameningit med ett flertal rapporter om
behandlingsmisslyckanden.
För S. aureus, KNS och Gram-negativa bakterier varierar resistensmönstren. Vid
misstänkt stafylokockinfektion kan vancomycin bli aktuellt. För Gram-negativa
bakterier måste man styra efter antibiogrammet.
Övrigt
Utvecklingen går framåt och möjligheterna att karakterisera agens som inte växer
fram vid ABM ökar successivt med gentekniken. Några resistensgener finns att leta
efter, liksom t. ex. meningokock-grupp och enskilda gener som styr proteintyper.
Detta kan bli värdefulla tillskott om det är en epidemiologisk frågeställning, eller vid
eventuell vaccineffektstudie.
37
Referenser
1. Kvalitetsregister avseende bakteriell meningit. Svenska Infektionsläkarföreningen.
www.infektion.se
2. Van de Beek D et al. Clinical features and prognostic factors in adults with bacterial meningitis.
N Engl J Med 351;1849-60, 2004
3. Michael B et al. Effect of delayed lumbar punctures on the diagnosis of acute bacterial meningitis
in adults. Emerg Med J. 6:433-8, 2010
4. Moïsi JC. Enhanced diagnosis of pneumococcal meningitis with use of the Binax NOW
immunochromatographic test of Streptococcus pneumoniae antigen: a multisite study. 1;48 Suppl
2:S49-56, 2009.
5. Samra Z et al. Use of the NOW Streptococcus pneumoniae urinary antigen test in cerebrospinal
fluid for rapid diagnosis of pneumococcal meningitis. Diagn Microbiol Infect Dis. 45(4):237-40, 2003.
6. Corless CE et al. Simultaneous detection of Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae and
Streptococcus pneumoniae in suspected cases of meningitis and septicemia using real-time PCR.
J Clin Microbiol 39:1553-8, 2001.
7. Corless CE et al. Development and evaluation of a ´real-time´RT-PCR for the detection of
enterovirus and parechovirus RNA in CSF and throat swab samples. J Med Virol 67:555-62, 2002.
8. Thulin Hedberg S et al. Real-time PCR detection of five prevalent bacteria causing acute meningitis.
APMIS 117:856-60, 2009.
9. Olcén P et al. Isolation, culture, and identification of meningococci from clinical specimens.
In: Pollard AJ, Maiden MC, editors. Meningococcal disease: methods and protocols. Totowa, New
Jersey: Human Press p.9-21, 2001.
10. Olcén P et al. Isolation and characterization of Neisseria meningitidis in the vaccine era. Who
needs what and when? Scanf J Inf Dis 42:4-11, 2009.
11. Fohlman J et al. Mikrobiell diagnostik med PCR blir kliniskt värdefull när analystiderna kortas.
Läkartidningen, 101 (nr 17) 1488-92, 2004.
12. Thulin S et al. Combined real-time PCR and pyrosequencing strategy for objective, sensitive,
specific, and high-throughput identification of reduced susceptibility to penicillins in Neisseria
meningitidis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52:753-6, 2008.
13. Jacobsson S et al. Characteristics of Neisseria meningitidis isolates causing fatal disease. Scand
J Inf Dis 40:734-44, 2008.
14. Thulin Hedberg S et al. Antibiotic susceptibility of invasive Neisseria meningitidis isolates from
1995 to 2008 in Sweden – the meningococcal population remains susceptible.
Scand J Inf Dis 42:61-64, 2010.
15. Olcén P. Serological methods for rapid diagnosis of Haemophilus influenzae, Neisseria
meningitidis and Streptococcus pneumoniae in cerebrospinal fluid: a comparison of co-agglutination,
immunofluorescence and immunoelectrophoresis. Scand J Inf Dis 10:283-9, 1978.
16. RAF, www.srga.org (Swedish reference group for antibiotics)
17. STRAMA, www.strama.org (Strategigruppen för rationell antibiotikaanvändning och minskad
antibiotikaresistens)
38
Antibiotikabehandling av vuxna med
samhällsförvärvad akut bakteriell meningit
Empirisk behandling vid okänd etiologi
Ett flertal äldre jämförande studier av behandling vid okänd akut bakteriell meningit
(ABM) finns där bland annat ampicillin och kloramfenikol, ampicillin/bensyl-
penicillin i kombination med kloramfenikol och enbart kloramfenikol eller cefuroxim
jämförts. Trots goda och jämförbara behandlingsresultat (1) saknar dessa studier
relevans för dagens behandlingsrekommendationer. En successiv förändring av
antibiotikakänslighet och okontrollerade rapporter om behandlingsmisslyckanden har,
trots avsaknad av jämförande studier som visat på skillnader i behandlingseffekt,
tvingat fram nya behandlingsrekommendationer. I en mindre randomiserad
jämförelse har dock en fördröjd sterilisering av likvor och en ökad andel med
hörselnedsättning noterats hos barn med H. influenzaemeningit vid behandling med
cefuroxim i jämförelse med ceftriaxon (2). I en annan randomiserad studie har
behandling med kloramfenikol förknippats med persisterande bakterieväxt i likvor till
skillnad från ampicillin, cefuroxim och ceftriaxon (3). En signifikant fördröjning av
sterilisering av likvor vid behandling med ampicillin och kloramfenikol jämfört med
3:e generationens cefalosporiner har också påvisats i en nyligen genomförd meta-
analys (1). De baktericida koncentrationer som uppnås i likvor vid behandling med
cefotaxim och ceftriaxon för vanliga meningitpatogener är också genomgående högre
än för kombinationen ampicillin och kloramfenikol, men detta har inte säkert kunnat
relateras till ökad risk för vare sig dödlig utgång eller neurologiska resttillstånd.
Sammansättningen av olika bakteriella etiologier i dessa äldre studier har också i
jämförelse med dagens svenska situation förändrats, vilket bidrar till att äldre
behandlingsstudier ej kan ligga till grund för dagens rekommendationer.
Resultat vid behandling av experimentell bakteriell meningit hos kanin överens-
stämmer mycket väl med behandlingsresultaten hos människa. Djurexperimentella
studier har därför varit av stor hjälp i den prekliniska bedömningen av nya antibiotika
för behandling av bakteriell meningit. Införandet av ny empirisk behandling av okänd
bakteriell meningit såsom cefotaxim, ceftriaxon (med eller utan ampicillin) och
meropenem grundar sig på ett fåtal jämförande studier med ett förhållandevis litet
antal patienter (vanligen <100 patienter), där en, med tiden, ökad erfarenhet av
behandlingens effektivitet uppnåtts avseende cefotaxim och ceftriaxon (+/- ampi-
cillin). De flesta randomiserade studier är utförda på barn, endast ett fåtal studier
berör vuxna (Tabell 1). Om man beaktar att flera olika etiologier ingår i dessa
behandlingsstudier blir det antal patienter med en viss etiologi som inkluderats i
jämförelsen ytterligare begränsat. Även om skillnader i behandlingseffekt inte
påvisats kan därför skillnader, särskilt för mindre vanliga etiologier, ändå inte
uteslutas. Begränsad erfarenhet finns också av cefepim som behandlingsalternativ vid
okänd bakteriell meningit, som frånsett en bättre mikrobiologisk aktivitet för
Enterobacter och Pseudomonas aeruginosa inte uppvisar någon fördel jämfört med
cefotaxim eller ceftriaxon. Inga randomiserade studier finns avseende behandling av
resistenta pneumokocker (intermediär resp höggradig resistens), meningokocker med
nedsatt känslighet, Listeria monocytogenes och mera ovanliga etiologier såsom
39
S. aureus och Gram-negativa tarmbakterier. I dessa fall vilar behandlingsrekommen-
dationerna på fallserier och fallrapporter understött av djurexperimentella data.
Tabell 1:
Sammanställning av randomiserade studier av empirisk antibiotikabehandling av okänd bakteriell
meningit (endast studier med minst 40 patienter i någon grupp är beaktade):
Referens
nr
Studerat anti-
biotikum (n)
Jämförande
antibiotikum (n)
Typ av studie/
population
Jämförelse av
behandlingsresultat
Kommentar
2
ceftriaxon (174) cefuroxim (159) RCT/barn*
Fördröjd sterilisering
och ökat antal med
hörselnedsättning i
cefuroxim-gruppen
3 1.kloramfenikol
(=kloramf.)
(53)
2. ampicillin+kloramf. initialt (46)
3. cefotaxim (51)
4. ceftriaxon (50)
RCT/barn* Utebliven
sterilisering
av likvor hos 4 pat, alla
i kloramf.gruppen
I övrigt inga skillnader
8
ceftriaxon (39)
ampicillin +
kloramf. (42)
RCT/barn*
och vuxna
Ingen skillnad
9 cefotaxim
(42)
ampicillin
+
kloramf. (43)
RCT/barn*
Ingen skillnad vid
uppföljning >4 mån
10
ceftriaxon (53)
cefuroxim (53)
RCT/barn*
Fördröjd sterilisering
och ökat antal med
hörselnedsättning i
cefuroxim-gruppen
11
meropenem (98) cefotaxim (98)
RCT/barn*
Ingen skillnad
12
cefepim (43)
cefotaxim (47)
RCT/barn*
Ingen skillnad
13
meropenem (23) cefotaxim el
ceftriaxon (22)
Vuxna Ingen
skillnad
14
cefotaxim (38)
ceftriaxon (44)
RCT/barn*
Ingen skillnad
Behandl.tid
4-7 dagar
15
meropenem (129) cefotaxim (129) RCT/barn*
Ingen skillnad
16 trovafloxacin
(108)
ceftriaxon +/-
vancomycin (95)
RCT/barn* Ingen
skillnad
Trovafloxacin
avregistrerat
pga leverbiv.
* exkl neonatal meningit. RCT =randomized clinical trial (randomiserad klinisk studie)
Andelen pneumokocker med nedsatt känslighet för penicillin är för närvarande i
Sverige cirka 6 % av samtliga isolat och 2-3 % av invasiva isolat. Endast ett fåtal fall
med höggradig resistens (>2 mg/l) har noterats. Meropenem in vitro uppvisar samma
mikrobiologiska aktivitet mot dessa stammar som cefotaxim/ceftriaxon och även om
inte samma kliniska erfarenhet finns av behandling med meropenem vid pneumo-
kockmeningit orsakad av stammar med intermediär penicillinresistens som för
cefotaxim/ceftriaxon, så kan meropenem anses vara ett fullvärdigt alternativ till
cefotaxime/ceftriaxon vid intermediär penicillinresistens hos pneumokocker. Vid
höggradig penicillin- och cefalosporinresistens föreligger också i flertalet fall
meropenemresistens. Meropenem uppvisar in vitro även en med ampicillin jämförbar
aktivitet mot Listeria men den kliniska erfarenheten av behandling med meropenem
40
vid listeriameningit begränsar sig till ett fåtal fall. Meropenem har definitiva fördelar
i de fåtal fall av meningit med Gram-negativa bakterier med resistens mot cefotaxim/
ceftriaxon. Även vid S. aureus-etiologi torde meropenem och cefotaxim/ceftriaxon
vara likvärdiga men även här är dokumentationen för meropenem sämre än för
cefalosporiner. Sammantaget utgör därför monoterapi med meropenem sannolikt ett
jämbördigt alternativ till kombinationen cefotaxim/ceftriaxon och ampicillin vid
okänd samhällsförvärvad bakteriell meningit (AII). Detta antagande stöds av ett
simulerat utfall vid val av initial antibiotikabehandling vid okänd bakteriell meningit
(Tabell 2). Arbetsgruppen har ändå valt att i första hand rekommendera
cefotaxim/ceftriaxon + ampicillin på grund av avsevärt större klinisk erfarenhet och
dokumentation. I andra hand rekommenderas meropenem.
Tabell 2.
Simulerat utfall vid olika val av initial antibiotikabehandling vid okänd bakteriell meningit.
Baserat på konsekutiva fall vårdade på svenska infektionskliniker under åren 1994-2007
(Infektionsläkarföreningens kvalitetsregister). Antal patienter med hypotetiskt lyckad
behandling för respektive antibiotikaval per totalt antal patienter med respektive agens.
Etiologi
Cefotaxim +
Ampicillin
Meropenem
Cefotaxim
Ampicillin
S. pneumoniae MIC <0,1*
524/524
524/524
524/524
524/524
S. pneumoniae MIC 0,1-1*
5/5
5/5
5/5
0/5
S. pneumoniae MIC >1**
1/1
1/1
1/1
0/1
N. meningitidis
128/128 128/128 128/128 128/128
L monocytogenes
42/42 42/42 0/42 42/42
H. influenzae***
59/59 59/59 59/59 52/59
S aureus
42/42 42/42 42/42 0/42
Betahemolyserande streptokocker
37/37
37/37
37/37
37/37
Gram-negativa stavar
18/20
20/20
18/20
0/20
Alfastreptokocker 20/20
20/20
20/20
20/20
Övriga 4/7
6/7
2/7
3/7
Totalt
879/884
883/884
838/884
803/884
Totalt antal behandlingssvikt (%)
5 (0,6 %)
1 (0,1 %)
46 (5,2 %)
78 (8,9 %)
* mot penicillin
** MIC mot penicillin 2 mg/l och mot cefotaxim 1 ug/ml
***Beräknat på 12 % betalaktamasproducerande stammar
I flertalet internationella rekommendationer vid okänd ABM ingår vancomycin
i kombination med cefotaxim/ceftriaxon, med eller utan ampicillin, för att täcka
pneumokocker med höggradig resistens mot cefalosporiner. Även om enstaka sådana
stammar isolerats i vårt land är de fortfarande så ovanliga att arbetsgruppen inte valt
att täcka dessa stammar, såvida inte särskilda skäl föreligger såsom utlandsvistelse
eller framodlad resistent stam från annan lokal. Om andelen höggradigt penicillin-
och cefalosporinresistenta pneumokocker skulle öka i Sverige, bör vancomycin
inkluderas i behandlingen av okänd samhällsförvärvad bakteriell meningit.
41
De nya kinolonerna, såsom levofloxacin och moxifloxacin, med sin breda aktivitet
mot flertalet vanliga meningitpatogener (pneumokocker, H. influenzae, meningo-
kocker och Listeria), är lipofila med god penetration till CNS, oberoende av
barriärskada. Trots dessa egenskaper som gör kinolongruppen intressant för
behandling av CNS-infektioner i kombination med gott experimentell stöd för
användning vid meningit (4), finns än så länge begränsad klinisk erfarenhet.
Kinoloner är därför andrahandsmedel vid behandlingssvikt, vid resistens mot andra
mera beprövade antibiotika eller vid allergi som förstahandsmedel i kombination med
vancomycin samt trimetoprim-sulfametoxazol i brist på andra mer beprövade
alternativ. Den kontrollerade studien som visar en jämförbar effekt hos barn med
okänd bakteriell meningit av trovafloxacin i jämförelse med ceftriaxon (med eller
utan vancomycin) visar dock på kinolongruppens användbarhet vid behandling av
ABM. Trovafloxacin är dock avregistrerat på grund av levertoxicitet. Nyare kinoloner
har också vid experimentell meningit en synergistisk effekt med vancomycin och
betalaktamantibiotika inkl. meropenem vilket talar för att nyare kinoloner såsom t ex.
moxifloxacin också kan fungera väl i kombination med mer traditionella antibiotika
för meningitbehandling (dock ännu kliniskt oprövat). Detta utgör tillsammans med ett
i meningithänseende lämpligt antimikrobiellt spektrum och goda experimentella data
orsaken till att arbetsgruppen valt att rekommendera moxifloxacin i kombination med
vancomycin för empirisk behandling vid svår penicillinallergi.
Svenska erfarenheter av betydelse för behandlingsrekommendationer baserade på
kvalitetsregistret åren 1994-2007 inkluderande totalt 1014 fall av samhällsförvärvad
bakteriell meningit hos vuxna (se sida 16-17) visar en förväntad åldersfördelning med
stigande antal fall av pneumokocker, Gram-negativa bakterier och Listeria med
stigande ålder. Endast ett fall av pneumokockmeningit med penicillinresistent stam
(MIC >2 mg/l) finns rapporterat till registret. S. aureus, H. influenzae och beta-
hemolytiska steptokocker utgör var för sig 4-6 % av samtliga etiologier, dvs i samma
storleksordning som Listeria. Meningokocksjukdom svarade för endast 12 % av
samtliga diagnosticerade fall med en tydlig åldersfördelning mot gruppen 15-24 år
även om enstaka fall ses i alla åldrar. Notabelt är att endast 40 % erhöll adekvat
antibiotikabehandling inom 2 timmar och endast 23 % inom 1 timme efter inkomst.
Behandlingstidens längd
Bortsett från studier i u-land på förkortad behandlingstid vid meningokockmeningit,
har förkortade behandlingstider jämfört med standardbehandling (se nedan) endast
studerats hos barn. I dessa studier, som visserligen visar på jämförbara resultat vid
förkortad behandlingstid för H. influenzae och meningokocker, är få patienter
inkluderade varför slutsatsen att kortare behandlingstider är fullt jämförbar med
standardbehandling ej med säkerhet kan dras. Inga jämförande studier på förkortad
behandlingstid vid pneumokockmeningit finns. För vuxna rekommenderas följande
behandlingstider (se Tabell 3): H. influenzae 10 dagar; meningokocker 7 dagar;
pneumokocker 10-14 dagar; Listeria 14-21 dagar, betahemolyserande streptokocker
14-21 dagar, Gram-negativa enterobakterier: 21 dagar (AII-AIII); S aureus 14-21
dagar (BIII). Vid en nyligen genomförd meta-analys på barn med akut bakteriell
meningit där kort (4-7 dagar) och lång (7-14 dagar) behandlingstid med ceftriaxon
jämfördes kunde någon skillnad i behandlingsutfall inte konstateras (5).
42
Tabell 3.
Sammanfattning av antibiotikabehandling efter odlingsresultat och resistensbestämning.
Mikroorganism Standard
terapi
Förstahandsval
Alternativ terapi
Beh. tid
(dagar)
3
Streptococcus pneumoniae
Pc
1
MIC < 0,06 mg/l
Pc MIC >0,06-1,0 mg/l
Pc MIC > 2,0 mg/l
penicillin G
cefotaxim
2
cefotaxim + vancomycin
+ rifampicin
Meropenem (ersätter
cefotaxim)
moxifloxacin ± rifamicin
daptomycin ± rifampicin
10 –14 d
Neisseria meningitidis
penicillin G
cefotaxim, cefuroxim
7 d
Haemophilus influenzae
cefotaxim
ampicillin om betalaktamas-
negativ stam
10 d
Listeria monocytogenes
ampicillin
(± aminoglykosid)
penicillin G
trimetoprim-
sulfamethoxazol
14 –21 d
Enterobacteriaceae (beroende på
resistensmönster)
cefotaxim
ceftazidim
meropenem
(± aminoglykosid)
4
moxifloxacin 14-21
d
Pseudomonas aeruginosa
ceftazidim
(± aminoglykosid)
4
meropenem
(± aminoglykosid)
14-21 d
Stafylococcus aureus
Methicillinkänslig
Methicillinresistent
cefuroxim
5
+ rifampicin
vancomycin
(± rifampicin)
Kloxacillin + rifampicin
± vancomycin
intraventrikulärt
linezolid ± rifampicin
daptomycin ± rifampicin
14-21 d
Streptococcus agalactiae
penicillin G
(± aminoglykosid)
ampicillin
cefotaxim
1
Pc = penicillin. .
2
Cefotaxim kan på alla ställen ersättas av ceftriaxon.
3
Avser okomplicerat
behandlingsförlopp.
4
Kan i vissa fall även ges intraventrikulärt.
5
Vid S. aureus-meningit ges lämpligen cefuroxim som har betydligt lägre
proteinbindningsgrad än isoxazolyl-pc och möjligen bättre effekt på S aureus än cefotaxim (arbetsgruppens uppfattning).
Doser och doseringsintervall (Tabell 4)
Dosfinnande studier där olika doseringsalternativ jämförts på ett randomiserat sätt
saknas. Ceftriaxon har i en liten jämförande studie mellan en-dos och två-dos hos
barn visat på ett jämförbart behandlingsresultat (6). Erfarenheten av cefotaxim vid
behandling av såväl barn som vuxna baseras på 4 doser/dygn. Dokumentation för att
3-dosregim för cefotaxim är jämförbar med 4-dos saknas men i en studie från
Göteborg har cefotaxim i 3-dos visat jämförbart utfall med tidigare erfarenheter av
4-dos regim (7). Den svenska 3-dosrekommendationen för cefotaxim skiljer sig från
flertalet internationella rekommendationer som förespråkar 4 doser/dygn. Däremot
ligger den svenska totala rekommenderade dygnsdosen till en vuxen på 9 g av
cefotaxim i paritet med internationellt rekommenderade dygnsdoser på 8-12 g.
Med hänsyn till att gruppen betalaktamantibiotika (gäller ej meropenem) saknar
postantibiotisk effekt och att det kan ta viss tid innan antibiotikakoncentrationerna
i likvor byggts upp, kan förlängda doseringsintervall teoretiskt resultera i en
43
försämrad bakterieavdödning genom att tid över MBC/MIC minskar. Mot bakgrund
av detta resonemang torde korta doseringsintervall vara av störst betydelse under de
inledande behandlingsdygnen.
100> Dostları ilə paylaş: |