Blood and endocrine system diseases in children. Lesson Topics: Hemorrhagic disease in children

Gastrointestinal bleeding 

GI bleeds are unusual compared with those associated with von Willebrand disease 

and, therefore, require an evaluation for an underlying cause. Manage GI 

hemorrhage with repeated or continuous infusions to maintain nearly normal 

circulating levels of FVIII.  

Intracranial bleeding 

Intracranial hemorrhage is often trauma induced; spontaneous intracranial 

hemorrhages are rare. If CNS hemorrhage is suspected, immediately begin an 

infusion prior to radiologic confirmation. Maintain the factor level in the normal 

range for 7-10 days until a permanent clot is established.  

All head injuries must be managed with close observation and investigated by 

imaging such as CT scanning or MRI. If the patient is not hospitalized, instruct the 

patient and his or her family regarding the neurologic signs and symptoms of CNS 

bleeding so that the patient can know when to return for reinfusion.  

Treatment of Patients with Inhibitors 

Inhibitors are antibodies that neutralize factor VIII and can render replacement 

therapy ineffective. They are found more commonly in patients with moderate to 

severe hemophilia (up to 30% of those with severe disease) who have received 

significant amounts of replacement therapy. Inhibitors develop in relatively young 

children, usually within their first 50 exposures to FVIII.  

Rarely, inhibitors can develop in individuals without hemophilia (eg, elderly 

persons, pregnant women); these occasionally are responsive to 

immunosuppressive therapy (eg, prednisone). 

In a 2013 study of 574 consecutive patients with severe hemophilia A (FVIII 

activity, < 0.01 IU/mL), 177 of whom developed inhibitors, the risks of inhibitor 

development were found to be similar with recombinant and plasma-derived factor 

VIII products, and there was no association identified between the development of 

inhibitory antibodies and the von Willebrand factor content of products; switching 

from a plasma-derived product to a recombinant product; or switching among 

brands of factor VIII products. However, unexpectedly, there was a higher 

likelihood of inhibitor development with second-generation full-length 

recombinant products than with third-generation products.  

The treatment of patients with inhibitors of FVIII is difficult. Assuming no 

anamnestic response, low-titer inhibitors (ie, concentrations below 5 Bethesda 

units [BU]) occasionally can be overcome with high doses of factor VIII. There is 

no established treatment for bleeding episodes in patients with high-titer inhibitors. 

A study of 26 patients over 2 years of age with severe hemophilia A tested the 

prophylactic use of anti-inhibitor coagulant complex (AICC) for preventing 

bleeding. Results show treatment 3 times per week on nonconsecutive days for 6 

months led to a 62% reduction in all bleeding episodes as compared with on-

demand therapy. Other bleeding events including hemarthroses and target-joint 

bleeding were also reduced; 61% and 72%, respectively.  

Other approaches to treating patients with FVIII inhibitors include the following:  



 

Porcine FVIII, which has low cross-reactivity with human factor VIII antibody 



 

Activated prothrombin complex concentrate (PCC) 



 

Activated FVII 



 

Desensitization 



 

Immune tolerance induction (ITI) 

Recombinant activated FVIIa 

Recombinant activated FVIIa (Eptacog Alfa or Novo Seven) has become the first 

choice of bypassing agents. Recombinant FVIIa is a vitamin K–dependent 

glycoprotein that is structurally similar to human plasma–derived FVIIa. It is 

manufactured by using DNA biotechnology.  

Intravenous recombinant FVIIa has been studied for treating bleeding episodes and 

for providing hemostasis during surgery in patients with a particular bleeding 

diathesis. Recombinant FVIIa is also effective and well tolerated in patients with 

acquired hemophilia and in those with Glanzmann thrombasthenia.  

To date, recombinant activated FVIIa has proven to be relatively free of the risk of 

antigenicity, thrombogenicity, and viral transmission. However, the cost of this 

product has precluded its use as prophylaxis in patients with inhibitors for FVIII; 

when recombinant activated FVIIa has been used for this indication, select patients 

have had severe complications related to bleeding. 

In pediatric patients, off-label treatment with recombinant FVIIa significantly 

reduced blood product administration, with 82% of patients subjectively classified 

as responders. Clinical context and pH values before administration were 

independently associated with response and 28-day mortality. Thromboembolic 

adverse events were reported in 5.4% of patients.  

Desensitization 

Desensitization in nonemergency situations also may be feasible. This therapy 

includes large doses of FVIII along with steroids or intravenous immunoglobulin 

(IVIG) and cyclophosphamide. Success rates of 50-80% have been reported. In 

life-threatening bleeding, methods to quickly remove the inhibiting antibody have 

been tried. Examples include vigorous plasmapheresis in conjunction with 

immunosuppression and infusion of FVIII with or without antifibrinolytic therapy.  

Immune tolerance induction 

In immune tolerance induction (ITI), a person is rendered tolerant to FVIII by 

means of daily exposure to FVIII over several months to years. The overall 

likelihood of success with ITI is 70% ± 10%.  

First described by Backmann in 1977, ITI has been used with variations in the 

dosing schedule for FVIII and with or without immunosuppressive therapy (eg, 

cyclophosphamide, prednisone). Most of the recent protocols that use FVIII alone 

have avoided use of immunosuppression because of the toxicity risk. This 

technique is well established in acquired hemophilia but not in congenital 

hemophilia.  

Rituximab, a chimeric human-mouse monoclonal antibody against CD20, has been 

used with success in ITI. Reports describe durable complete responses with a brief 

courses of rituximab and prednisone with or without cyclophosphamide in patients 

with autoimmune hemophilia and inhibitor titers of 5 to more than 200 BU. 

Rituximab appears to be more effective in treating inhibitors in acquired 

hemophilia than in hereditary hemophilia.  

Attenuation of B-cells essential to the development of an acquired immune 

response, or autoimmunization seen in patients with refractory FVIII inhibitors, 

with a 4-week course of weekly rituximab has shown durable and complete 

responses in several small trials. The addition of prednisone with or without 

cyclophosphamide has increased response rates.  

An international immune tolerance study was started in 2002 to compare the 

efficiency, morbidity, and cost-effectiveness of low- versus high-dose ITI.  

Prophylactic Factor Infusions 

Most of the care for children with severe forms of hemophilia now takes place at 

home, in the community, and at school, allowing children with hemophilia to 

participate in normal activities that are otherwise impossible. This resulted from 

the development of prophylactic regimens of factor concentrate infusions that are 

administered at home, usually by a parent.  

The main goal of prophylactic treatment is to prevent bleeding symptoms and 

organ damage, in particular to joints. Hemophilia arthropathy that results from 

recurrent or target joint bleeding can be prevented by this method.  

Prophylaxis is not universally accepted, with only about half the children with 

hemophilia A receiving this treatment modality in the United States. Reasons cited 

for the lack of acceptance include need for venous access, factor availability, 

repeated venipunctures, cost, and others. Research questions that remain 

unanswered include when to initiate and stop infusions, dosing, and dose schedule. 

Tools have now been developed to assess long-treatment effects.  

Assessing adherence to prophylaxis 

The Validated Hemophilia Regimen Treatment Adherence Scale–Prophylaxis 

(VERITAS-Pro) prophylaxis is a patient/parent questionnaire that uses 6 subscales 

(time, dose, plan, remember, skip, communicate), each containing 4 items, to 

assess patient adherence to prophylactic hemophilia treatment. In a study of 67 

patients with hemophilia, including 53 with severe FVIII deficiency, Duncan et al 

found a strong correlation between VERITAS-Pro scores and adherence 

assessments (eg, infusion log entries).  

Pain Management 

Pain management can be challenging in patients with severe hemophilia. Acute 

bleeding in joints and soft tissues can be extremely painful. This requires 

immediate analgesic relief.  

Hemophilic chronic arthropathy is associated with pain. Narcotic agents have been 

used, but frequent use of these drugs may result in addiction. Nonsteroidal anti-

inflammatory drugs may be used instead because their effects on platelet function 

are reversible and because these drugs can be effective in managing acute and 

chronic arthritic pain. Avoid aspirin because of its irreversible effect on platelet 

function.  

Other analgesics may include acetaminophen in combination with small amounts 

of codeine or synthetic codeine analogs. 

Complications 

HIV-associated immune thrombocytic purpura is an exceedingly serious 

complication in patients with hemophilia because it may result in lethal intracranial 

bleeding. Correct platelet counts to less than 50,000/mL. Steroids are of limited 

effectiveness, and intravenous immunoglobulin or anti-Rh(D) generally induces 

transient remissions. Anti-HIV medications and splenectomies may result in long-

term improvement of thrombocytopenia.  

Allergic reactions are occasionally reported with the use of cryoprecipitate, fresh-

frozen plasma (FFP), and factor concentrates. Premedication or adjustment of the 

rate of infusion may resolve the problem.  

Deterrence/Prevention 

Do not circumcise male infants born to mothers who are known or thought to be 

carriers of hemophilia until disease in the infant has been excluded with 

appropriate laboratory testing. Perform blood assays of FVIII with cord blood. 

When a cord blood sample is not available, obtain a sample from a superficial limb 

vein; avoid femoral and jugular sites.  

Routine immunizations that require injection (eg, diphtheria, tetanus toxoids, and 

pertussis [DPT] or measles-mumps-rubella [MMR] vaccines) may be given by 

means of a deep subcutaneous route (rather than deep intramuscular route) with a 

fine-gauge needle.  

Administer the hepatitis B vaccine (now routinely administered to all children) 

soon after birth to all infants with hemophilia. Administer the hepatitis A vaccine 

to those individuals with hemophilia and no hepatitis A virus antibody in their 

serum.  

In severe hemophilia, consider prophylactic or scheduled factor VIII. Prophylactic 

replacement of FVIII is used to maintain a measurable level at all times, with the 

goal of avoiding hemarthrosis and the vicious cycle of repetitive bleeding and 

inflammation that results in destructive arthritis. This goal is achieved by 

administering factor 2-3 times a week. The National Hemophilia Foundation has 

recommended the administration of primary prophylaxis, beginning at the age of 1-

2 years.  

Carrier testing 

Carrier testing is valuable for women who are related to obligate carrier females or 

males with hemophilia. Carrier testing may prevent births of individuals with 

major hemophilia. This testing can be offered to women interested in childbearing 

who have a family history of hemophilia. Prenatal diagnosis is important even if 

termination of the pregnancy is not desired because a cesarean delivery may be 

planned or replacement therapy can be scheduled for the perinatal period.  

Phenotypic and genotypic (ie, restriction fragment–length polymorphism) methods 

have advantages and disadvantages. 

Preimplantation genetic diagnosis has been used as a possible alternative to 

prenatal diagnosis in combination with in vitro fertilization to help patients avoid 

having children with hemophilia or other serious inherited diseases.

 

The genetic 

diagnosis is made by using single cells obtained during biopsy from embryos 

before implantation. For this, fluorescence in situ hybridization is used. This 

technique circumvents pregnancy termination.  

Activity 

Generally, individuals with severe hemophilia should avoid high-impact contact 

sports and other activities with a significant risk of trauma. However, mounting 

evidence suggests that appropriate physical activity improves overall conditioning, 

reduces injury rate and severity, and improving psychosocial functioning.  

Patients with severe hemophilia can bleed from any anatomic site after negligible 

or minor trauma, or they may even bleed spontaneously. Any physical activity may 

trigger bleeding in soft tissues. Prophylactic factor replacement early in life may 

help prevent bleeding during activity, as well as helping to prevent chronic arthritic 

and muscular damage and deformity.  

Gene Therapy 

With the cloning of FVIII and advances in molecular technologies, the possibility 

of a cure for hemophilia with gene therapy was conceived. Substantial progress has 

been made in the development of gene therapy for hemophilia A and hemophilia 

B. This advancement reflects technical improvements of existing vector systems 

and the development of new delivery methods.  

Preclinical studies in mice and dogs with hemophilia have resulted in long-term 

correction of the bleeding disorders and, in some cases, a permanent cure. The 

induction of neutralizing antibodies often precludes stable phenotypic correction.  

Certain promoters are prone to transcriptional inactivation in vivo, resulting in 

failure of long-term FVIII expression. Several phase I trials of gene therapy are 

ongoing in patients with severe hemophilia. Some individuals report fewer 

bleeding episodes than before, and low levels of clotting factor activity are 

occasionally detected.  

Consultations 

Consultations may be indicated with a hematologist, blood bank, pathologist, or 

others as indicated by hemorrhagic complications. Early hematology consultation 

for management of inhibitors is essential. Annual dental evaluation is 

recommended.  

A genetic counselor may be consulted. Genetic testing for hemophilia A is 

available and must be offered to potential carriers. Prenatal testing is performed by 

using amniocentesis or chorionic villus biopsy.  

Before elective surgery is planned, a hematologist should be consulted to arrange 

adequate coverage with antihemophilic factors and to arrange close follow-up to 

ensure that factor levels are sufficient during the operation and in the recovery and 

healing period.  

Consult an orthopedic surgeon in cases of permanent joint deformities resulting 

from recurrent hemarthrosis in relatively neglected cases or, occasionally, in cases 

of repetitive bleeding in a single joint despite intensive prophylactic replacement of 

factor and physiotherapy. Open surgical or arthroscopic synovectomy may 

decrease bleeding and pain in the affected joint.  

Management should be provided in coordination with a comprehensive hemophilia 

care center. 

 

KAWASAKI DISEASE 

Etiology 



  Many factors point to an infective cause but no specific organism has been 

found 



  Genetic  susceptibility:  highest  in  Asians  irrespective  of  location  and  in 

children and sibs of those with KD 



  KD-associated antigen in cytoplasmic inclusion bodies of ciliated bronchial 

epithelial cells, consistent with viral protein aggregates; suggests respiratory 

portal of entry 



  Seems to require an environmental trigger 

Epidemiology 



  Asians and Pacific Islanders at highest risk 



  80%  present  at  age  <5  years  (median  is  2.5  years)  but  may  occur  in 

adolescence 



  Poor outcome predictors with respect to coronary artery disease: very young 

age,  male,  neutrophilia,  decreased  platelets,  increased  liver  enzymes, 

decreased albumin, hyponatremia, increased CRP, prolonged fever 

Pathology 



  Medium size vasculitis, especially coronary arteries 



  Loss of structural integrity weakens the vessel wall and results in ectasia or 

saccular  or  fusiform  aneurysms;  thrombi  may  decrease  flow  with  time  and 

can become progressively fibrotic, leading to stenosis 

Diagnosis 

Absolute requirement: fever ≥5 days (≥101˚ F), unremitting and unresponsive; 

would last 1−2 weeks without treatment plus any 4 of the following: 

  Eyes: bilateral bulbar conjunctivitis, non-exudative 

  Oral: diffuse oral and pharyngeal erythema, strawberry tongue, cracked 

lips 

  Extremities:  edema  and  erythema  of  palms  and  soles,  hands  and  feet 

acutely; subacute (may have periungual desquamation of fingers and toes 

and may progress to entire hand) 

  Rash: polymorphic exanthema (maculopapular, erythema multiforme or 

scarlatiniform  with  accentuation  in  the  groin);  perineal  desquamation 

common in acute phase 

  Cervical  lymphadenopathy:  usually  unilateral  and  >1.5  cm, 

nonsuppurative 

Associated  symptoms:  GI  (vomiting,  diarrhea,  pain);  respiratory  (interstitial 

infiltrates,  effusions);  significant  irritability  (likely  secondary  to  aseptic 

meningitis); liver (mild hepatitis, hydrops of 

gallbladder);  GU  (sterile  pyuria,  urethritis,  meatitis);  joints  (arthralgias/arthritis—

small or large joints and may persist for several weeks) 

Cardiac findings 



  Coronary  aneurysms:  up  to  25%  without  treatment  in  week  2-3; 

approximately  2−4%  with  early  diagnosis  and  treatment;  giant  aneurysms 

(>8 mm) pose greatest threat for rupture, thrombosis, stenosis and MI; best 

detected by 2D echocardiogram 



  Myocarditis: in most in the acute phase; tachycardia out of proportion to the 

fever  and  decreased  LV  systolic  function;  occasional  cardiogenic  shock; 

pericarditis with small effusions. About 25% with mitral regurgitation, mild 

and improves over time; best detected by 2D echocardiogram plus EKG 



  Other arteries may have aneurysms (local pulsating mass) 

Clinical phases 



  Acute  febrile:  1-2  weeks  (or  longer  without  treatment),  diagnostic  and 

associated  findings  and  lab  abnormalities;  WBC  increased  (granulocytes), 

normocytic  /  normochromic  anemia,  normal  platelets  in  first  1-2  weeks; 

ESR and CRP must be increased (usually significantly for the ESR); sterile 

pyuria, mild increase in liver enzymes and bilirubin; mild CNS pleocytosis. 

Most  important  tests  at  admission  are  platelet  count,  ESR,  EKG,  and 

baseline 2D-echocardiogram. 



  Subacute:  next  2  weeks;  acute  symptoms  resolving  or  resolved;  extremity 

desquamation,  significant  increase  in  platelet  count  beyond  upper  limits  of 

normal (rapid increase in weeks 2-3, often greater than a million); coronary 

aneurysm, if present, this is the time of highest risk of sudden death. Follow 

platelets, ESR and obtain 2nd echocardiogram. 



  Convalescent:  next  2-4  weeks;  when  all  clinical  signs  of  disease  have 

disappeared and continues until ESR normalizes; follow platelet, ESR and 

if no evidence of aneurysm, obtain 3

rd

 echocardiogram; repeat echo and 

lipids  at  1  year.  If  abnormalities  were  seen  with  previous  echo,  more 

frequent studies are needed, and cardiology follow-up and echocardiograms 

are tailored to their individual status. 

Treatment 



  Acute: (at admission): (a) IVIG over 10-12 hours (mechanism unknown but 

results  in  rapid  defervescence  and  resolution  of  clinical  symptoms  in  85-

90%); the IVIG gives the large drop in incidence of aneurysms. If continued 

fever after 36 hours, then increased risk of aneurysm; give 2nd infusion. (b) 

oral high dose aspirin (anti-inflammatory dosing) until afebrile 48 hours 

o  If winter, give heat-killed influenza vaccine if not yet received (Reye 

syndrome);  cannot  give  varicella  vaccine  acutely  (live,  attenuated 

vaccine  and  concurrent  IVIG  would  decrease  its  effectiveness,  so 

must  delay  any  MMR  and  varicella  vaccine  until  11  months  post-

IVIG. 



  Subacute  (convalescent):  change  ASA  to  low  dose  (minimum  dose  for 

antithrombotic effects as a single daily dose until ESR has normalized at 6-8 

weeks  and  then  discontinue  if  echocardiogram  is  normal;  if  abnormalities, 

continue indefinitely 

Complications and prognosis 



  Small  solitary  aneurysms:  continue  ASA  indefinitely;  giant  or  numerous 

aneurysms need individualized therapy, including thrombolytic 



  Long-term  follow-up  with  aneurysms:  periodic  echo  and  stress  test  and 

perhaps  angiography;  if  giant,  catheter  intervention  and  percutaneous 

transluminal  coronary  artery  ablation,  direct  atherectomy  and  stent 

placement (and even bypass surgery) 



  Overall-  50%  of  aneurysms  regress  over  1-2  years  but  continue  to  have 

vessel wall anomalies; giant aneurysms are unlikely to resolve 



  Vast majority have normal health 



  Acute KD recurs in 1-3% 



  Fatality  rate  <1%;  all  should  maintain  a  heart-healthy  diet  with  adequate 

exercise, no tobacco and should have intermittent lipid checks. 

 

 

LITERATURE: 

1.  USMLE STEP 2. Lecture notes 2019. Pediatrics. P. 458-467. 

2. 

www.kaptest.com/usmlebookresources

 

3.  Nelson Textbook of Pediatrics, 21th Edition. - Expert Consult Premium 

Edition - Enhanced Online Features and Print / by Robert M. Kliegman, 

MD, Bonita M.D. Stanton, MD, Joseph St. Geme, Nina Schor, MD, PhD 

and Richard E. Behrman, MD. - 2020. - 2680 p. 

4.  Manual of Pediatric Hematology and Oncology, Fifth Edition. Edited by: 

Philip Lanzkowsky. Academic Press, 2016. - 1027p.  

5.  Hastings CA, Torkildson JC, Agrawal AK. Handbook of Pediatric 

Hematology and Oncology: Children's Hospital and Research Center 

Oakland, second edition. Oxford, John Wiley & Sons, 2012. – 378p.