Blood and endocrine system diseases in children. Lesson Topics: Hemorrhagic disease in children

Classification  Factor Activity, %   Cause of Hemorrhage  

Mild 

>5-40 

Major trauma or surgery 

Moderate 

1-5 

Mild-to-moderate trauma 

Severe 

< 1 

Spontaneous, hemarthrosis 

Direct the examination to identify signs related to spontaneous or, with minimal 

challenge, bleeding in the joints, muscles, and other soft tissues. Observe the 

patient's stature. Examine the weight-bearing joints, especially the knees and 

ankles, and, in general, the large joints for deformities or ankylosis. Look for 

jaundice, other signs of liver failure (eg, cirrhosis from viral infection), and signs 

of opportunistic infections in patients who are HIV seroconverted.  

Diagnostic Considerations 

Problems to be considered include vitamin K and other factor deficiencies. Other 

congenital bleeding disorders must be excluded. These may include the following: 



 

von Willebrand disease (autosomal dominant transmission) 



 

Platelet disorders (eg, Glanzmann thrombasthenia) 



 

Deficiency of other coagulation factors (ie, FV, FVII, FX, FXI, or fibrinogen) 

Differentiating between severe hemophilia A and hemophilia B is almost clinically 

impossible, but specific laboratory factor assays can help with the distinction. 

Conditions that can increase FVIII levels (eg, age, ABO blood type, stress, 

exercise) can obscure the diagnosis of hemophilia A.  

Please see the following for more information: 



 

Acquired Hemophilia 



 

Hemophilia B 



 

Hemophilia C 

Differential Diagnoses 



 

Acquired Hemophilia 



 

Ehlers-Danlos Syndrome 



 

Factor XI Deficiency 



 

Glanzmann Thrombasthenia 



 

Hemophilia C 



 

Hemophilia, Type B 



 

Physical Child Abuse 



 

Platelet Disorders 



 

von Willebrand Disease 

Approach Considerations 

Laboratory studies for suspected hemophilia include a complete blood cell count, 

coagulation studies, and a factor VIII (FVIII) assay. Never delay indicated 

coagulation correction pending diagnostic testing.  

On the hemoglobin/hematocrit, expect normal or low values. Expect a normal 

platelet count. On coagulation studies, the bleeding time and prothrombin time 

(which assesses the extrinsic coagulation pathway) are normal.  

Usually, the activated partial thromboplastin time (aPTT) is prolonged; however, a 

normal aPTT does not exclude mild or even moderate hemophilia because of the 

relative insensitivity of the test. The aPTT is significantly prolonged in severe 

hemophilia.  

For FVIII assays, levels are compared with a normal pooled-plasma standard, 

which is designated as having 100% activity or the equivalent of FVIII U/mL. 

Normal values are 50-150%. Values in hemophilia are as follows:  



 

Mild: >5% 



 

Moderate: 1-5% 



 

Severe: < 1% 

Spontaneous bleeding complications are severe in individuals with undetectable 

activity (< 0.01 U/mL), moderate in individuals with activity (2-5% normal), and 

mild in individuals with factor levels greater than 5%.  

Aging, pregnancy, oral contraceptive use, and estrogen replacement therapy are 

associated with increased levels. Because FVIII is a large molecule that does not 

cross the placenta, the diagnosis can be made at birth with quantitative assay of 

cord blood.  

Differentiation of hemophilia A from von Willebrand disease is possible by 

observing normal or elevated levels of von Willebrand factor antigen and ristocetin 

cofactor activity. Bleeding time is prolonged in patients with von Willebrand 

disease but normal in patients with hemophilia.  

In patients with an established diagnosis of hemophilia, periodic laboratory 

evaluations include screening for the presence of FVIII inhibitor and screening for 

transfusion-related or transmissible diseases such as hepatitis and HIV infection. 

Screening for infection may be less important in patients who receive only 

recombinant FVIII concentrate.  

Imaging studies for acute bleeds 

Early and aggressive imaging is indicated, even with low suspicion for 

hemorrhage, after coagulation therapy is initiated. Imaging choices are guided by 

clinical suspicion and anatomic location of involvement.  

Head CT scans without contrast are used to assess for spontaneous or traumatic 

intracranial hemorrhage. Perform magnetic resonance imaging on the head and 

spinal column for further assessment of spontaneous or traumatic hemorrhage. 

MRI is also useful in the evaluation of the cartilage, synovium, and joint space.  

Ultrasonography is useful in the evaluation of joints affected by acute or chronic 

effusions. This technique is not helpful for evaluating the bone or cartilage. Special 

studies such as angiography and nucleotide bleeding scan may be clinically 

indicated.  

Testing for Inhibitors 

Laboratory confirmation of a FVIII inhibitor is clinically important when bleeding 

is not controlled after adequate amounts of factor concentrate are infused during a 

bleeding episode. For the assay, the aPTT measurement is repeated after incubating 

the patient's plasma with normal plasma at 37°C for 1-2 hours. If the prolonged 

aPTT is not corrected, the inhibitor concentration is titrated using the Bethesda 

method.  

By convention, more than 0.6 Bethesda units (BU) is considered a positive result 

for an inhibitor. Less than 5 BU is considered a low titer of inhibitor, and more 

than 10 BU is a high titer. The distinction is clinically significant, as patients with 

low-titer inhibitors may respond to higher doses of FVIII concentrate.  

Radiography 

Radiography for joint assessment is of limited value in acute hemarthrosis. 

Evidence of chronic degenerative joint disease may be visible on radiographs in 

patients who are untreated or inadequately treated or in those with recurrent joint 

hemorrhages. In these patients, radiographs may show synovial hypertrophy, 

hemosiderin deposition, fibrosis, and damage to cartilage that progresses with 

subchondral bone cyst formation.  

Hemophilic arthropathy evolves through 5 stages, starting as an intra-articular and 

periarticular edema due to acute hemorrhage and progressing to advanced erosion 

of the cartilage with loss of the joint space, joint fusion, and fibrosis of the joint 

capsules.

 

For discussion of the 5-stage Arnold-Hilgartner classification of 

hemophilic arthropathy.  

Approach Considerations 

The treatment of hemophilia may involve management of hemostasis, management 

of bleeding episodes, use of factor replacement products and medications, 

treatment of patients with factor inhibitors, and treatment and rehabilitation of 

patients with hemophilia synovitis.  

Treatment of patients with hemophilia ideally should be provided through a 

comprehensive hemophilia care center. These centers follow a multidisciplinary 

approach, with specialists in hematology, orthopedics, dentistry, and surgery; 

nurses; physiotherapists; social workers; and related allied health professionals. 

Patients treated at comprehensive care clinics have been shown to have better 

access to care, less morbidity, and better overall outcome.  

Ambulatory replacement therapy for bleeding episodes is essential for preventing 

chronic arthropathy and deformities. Home treatment and infusion by the family or 

patient is possible in most cases. Prompt and appropriate treatment of hemorrhage 

is important to prevent long-term complications and disability.  

Dose calculations are directed toward achieving a factor VIII (FVIII) activity level 

of 30-40% for most mild hemorrhages, of at least 50% for severe bleeds (eg, from 

trauma) or prophylaxis of major dental surgery or major surgery, and 80-100% in 

life-threatening hemorrhage. Hospitalization is reserved for severe or life-

threatening bleeds, such as large-soft tissue bleeds; retroperitoneal hemorrhage; 

and hemorrhage related to head injury, surgery, or dental work.  

Patients are treated with prophylaxis or intermittent, on-demand therapy for 

bleeding events. Prophylaxis has been shown in many studies to prevent or at least 

reduce the progression of damage to target sites, such as joints.

 

According to a 

review of 6 randomized controlled trials, preventative therapy started early in 

childhood, as compared to on-demand treatment, is able to reduce total bleeds and 

bleeding into joints resulting in a decrease in overall joint deterioration and an 

improvement in patient quality of life.  

In most developed countries with access to recombinant product, prophylaxis is 

primary (ie, therapy is started in patients as young as 1 y and continues into 

adolescence). A cost-benefit analysis indicates that this approach reduces overall 

factor use and significantly reduces morbidity.

 

In situations in which this is not 

feasible, secondary prophylaxis (ie, therapy after a target joint has developed, to 

prevent worsening of the joint) is instituted for a defined period.  

Dosing is designed to maintain trough levels greater than 2%. This usually requires 

the administration of FVIII 3 times per week. Individualized therapy (ie, tailored 

prophylaxis) has been also used with success; the best approach has yet to be 

determined.  

Hospitalizing patients with internal bleeding, with uncontrollable bleeding, and 

before elective surgery or other invasive procedures is advised.  

Prehospital Care 

Rapid transport to definitive care is the mainstay of prehospital care. Prehospital 

care providers should do the following: 



 

Apply aggressive hemostatic techniques 



 

Assist patients capable of self-administered factor therapy 



 

Gather focused historical data if the patient is unable to communicate 

Emergency Department Care 

Before a patient with hemophilia is treated, the following information should be 

obtained: 



 

The type and severity of factor deficiency 



 

The nature of the hemorrhage or the planned procedure 



 

The patient's previous treatments with blood products 



 

Whether inhibitors are present and if so, their probable titer 



 

Any previous history of desmopressin acetate (DDAVP) use (mild hemophilia A 

only), with the degree of response and clinical outcome.  

Use aggressive hemostatic techniques. Correct coagulopathy immediately. Include 

a diagnostic workup for hemorrhage, but never delay indicated coagulation 

correction pending diagnostic testing. If possible, draw blood for the coagulation 

studies (see Workup), including 2 blue-top tubes to be spun and frozen for factor 

and inhibitor assays.  

If admission is indicated, disposition (ICU vs floor) should be based on severity of 

hemorrhage and potential for morbidity and death. Choose attending service based 

on etiology of hemorrhage. Hematology/ blood bank/pathology consultation is 

mandatory.  

Patients whose condition and bleeding are stabilized should be transferred to a 

specialized center for further treatment and monitoring because a multidisciplinary 

approach by specialists experienced in hemophilia may be required.  

Further outpatient care for patients with minor hemorrhage (not life threatening) 

consists of continued hemostatic measures (eg, brief joint immobilization, 

bandage). Hematologist or primary care physician follow-up care is indicated. The 

patient should continue factor replacement and monitoring.  

If a patient has HIV seroconversion, arrange appropriate outpatient care at a 

specialty infectious disease clinic, monitor the patient's CD4 count, observe the 

patient for adverse effects of anti-HIV treatment, and monitor for and treat possible 

opportunistic infections.  

Factor VIII Concentrates 

Various FVIII concentrates are now available to treat hemophilia A. Fresh frozen 

plasma and cryoprecipitate are no longer used in hemophilia because of the lack of 

safe viral elimination and concerns regarding volume overload.  

Various purification techniques are used in plasma-based FVIII concentrates to 

reduce or eliminate the risk of viral transmission, including heat treatment, 

cryoprecipitation, and chemical precipitation. These techniques inactivate viruses 

such as hepatitis B virus, hepatitis C virus, and HIV. However, the transmission of 

nonenveloped viruses (eg, parvovirus and hepatitis A virus) and poorly 

characterized agents (eg, prions) is still a potential problem.  

Many recombinant FVIII concentrates are now available. The advantage of such 

products is the elimination of viral contamination. Third-generation products 

without any exposure to animal proteins are now available to further decrease this 

risk. The effectiveness of these products appears comparable to that of plasma-

derived concentrates. Concerns regarding higher incidences of the presence of 

inhibitor appear to be unwarranted.  

With wider availability of improved products (ie, better stability, purity), use of 

continuous infusion of factors has incrementally increased. Continuous 

administration of antihemophilic factors prevents the peaks and valleys in factor 

concentrations that occur with intermittent infusion; this benefit is particularly 

important when treatment is required for prolonged periods.  

Besides improved hemostasis, continuous infusions decreases the amount of factor 

used, which can result in significant savings. The indications for this approach 

include intracranial hemorrhage, vascular compromise, iliopsoas bleeding, and 

preparation for surgery.  

In most minor-to-moderate bleeding episodes, intermittent boluses are adequate. 

Intermittent boluses can also be used prophylactically, especially in the treatment 

of recurrent bleeding in target joints.  

Doses of FVIII concentrate are calculated according to the severity and location of 

bleeding. Guidelines for dosing are provided in Table 2 below. As a rule, FVIII 1 

U/kg increases FVIII plasma levels by 2%. The reaction half-time is 8-12 hours. 

Target levels by hemorrhage severity are as follows:  



 

Mild hemorrhages (ie, early hemarthrosis, epistaxis, gingival bleeding): Maintain 

an FVIII level of 30% 



 

Major hemorrhages (ie, hemarthrosis or muscle bleeds with pain and swelling, 

prophylaxis after head trauma with negative findings on examination): Maintain an 

FVIII level of 50%  



 

Life-threatening bleeding episodes (ie, major trauma or surgery, advanced or 

recurrent hemarthrosis): Maintain an FVIII level of 80-90%. Plasma levels are 

maintained above 40-50% for a minimum of 7-10 days.  

Table 2. General Guidelines for Factor Replacement for the Treatment of Bleeding in 

Hemophilia 

Indication or Site of Bleeding  

Factor level 

Desired, %  

FVIII 

Dose, 

IU/kg

*

 

Comment  

Severe epistaxis; mouth, lip, 

tongue, or dental work 

20-50 

10-25 

Consider aminocaproic acid 

(Amicar), 1-2 d 

Joint (hip or groin) 

40 

20 

Repeat transfusion in 24-48 h 

Soft tissue or muscle 

20-40 

10-20 

No therapy if site small and not 

enlarging (transfuse if enlarging) 

Muscle (calf and forearm) 

30-40 

15-20 

None 

Muscle deep (thigh, hip, iliopsoas)  40-60 

20-30 

Transfuse, repeat at 24 h, then as 

needed 

Neck or throat 

50-80 

25-40 

None 

Hematuria 

40 

20 

Transfuse to 40% then rest and 

hydration 

Laceration 

40 

20 

Transfuse until wound healed 

GI or retroperitoneal bleeding 

60-80 

30-40 

None 

Head trauma (no evidence of CNS 

bleeding) 

50 

25 

None 

Head trauma (probable or definite 

CNS bleeding, eg, headache, 

vomiting, neurologic signs) 

100 

50 

Maintain peak and trough factor 

levels at 100% and 50% for 14 d if 

CNS bleeding documented

†

 

Trauma with bleeding, surgery

†

 

80-100 

50 

10-14 d 

Variations in responses related to patient or product parameters make 

determinations of factor levels important. These determinations are performed 

immediately after infusions and thereafter to ensure an adequate response and 

maintenance levels. Obtain factor assay levels daily before each infusion to 

establish a stable pattern of replacement regarding the dose and frequency of 

administration.  

Desmopressin 

Desmopressin vasopressin analog, or 1-deamino-8-D-arginine vasopressin 

(DDAVP), is considered the treatment of choice for mild and moderate hemophilia 

A. It is not effective in the treatment of severe hemophilia.  

DDAVP stimulates a transient increase in plasma FVIII levels and results in 

sufficient hemostasis to stop a bleeding episode or to prepare patients for dental 

and minor surgical procedures. Other possible mechanisms of action are noted.  

A test dose should be performed. It can be intravenously administered at a dose of 

0.3 mcg/kg of body weight in the inpatient setting. Its peak effect is observed in 

30-60 minutes.  

A concentrated DDAVP intranasal spray is available for outpatient use. Its 

effectiveness is similar to that of the intravenous preparation, although its peak 

effect is observed later, at 60-90 minutes after administration.  

Patients should be advised to limit water intake during treatment and to avoid 3 

consecutive daily doses to a prevent hyponatremia. Several doses of DDAVP may 

need to be infused every 12-24 hours before tachyphylaxis is observed.  

The major adverse effects of DDAVP include asymptomatic facial flushing and 

hyponatremia. 

Management of Bleeding Episodes by Site 

Musculoskeletal bleeding 

The most common sites of clinically significant bleeding are joint spaces. Weight-

bearing joints in the lower extremities are often target areas for recurrent bleeding. 

Joint hemorrhage is associated with pain and limitation in the range of motion, 

which is followed by progressive swelling in the involved joint.  

Immobilization of the affected limb and the application of ice packs are helpful in 

diminishing swelling and pain. Early infusion upon the recognition of pain may 

often eliminate the need for a second infusion by preventing the inflammatory 

reaction in the joint. Prompt and adequate replacement therapy is the key to 

preventing long-term complications. Cases in which treatment begins late or causes 

no response may require repeated infusions for 2-3 days.  

Do not aspirate hemarthroses unless they are severe and involve significant pain 

and synovial tension. Some hemarthroses may pose particular problems because 

they interfere with the blood supply.  

Hip joint hemorrhages can be complicated by aseptic necrosis of the femoral head. 

Administer adequate replacement therapy for at least 3 days.  

Deep intramuscular hematomas are difficult to detect and may result in serious 

muscular contractions. Appropriate and timely replacement therapy is important to 

prevent such disabilities.  

Iliopsoas muscle bleeding may be difficult to differentiate from hemarthrosis of the 

hip joint. Physical examination usually reveals normal hip rotation but significant 

limitation of extension.  

Ultrasonography in the involved region may reveal a hematoma in the iliopsoas 

muscle. This condition requires adequate replacement therapy for 10-14 days and a 

physical therapy regimen that strengthens the supporting musculature.  

Closed-compartment hemorrhages pose a significant risk of damaging the 

neurovascular bundle. These occur in the upper arm, forearm, wrist, and palm of 

the hand. They cause swelling, pain, tingling, numbness, and loss of distal arterial 

pulses. Infusion must be aimed at maintaining a normal level of FVIII.  

Other interventions include elevation of the affected part to enhance venous return 

and, rarely, surgical decompression. 

Oral bleeding 

Oral bleeding from the frenulum and bleeding after tooth extractions are not 

uncommon. Bleeding is aggravated by the increased fibrinolytic activity of the 

saliva.  

Combine adequate replacement therapy with an antifibrinolytic agent (epsilon-

aminocaproic acid [EACA]) to neutralize the fibrinolytic activity in the oral cavity. 

Topical agents such as fibrin sealant, bovine thrombin, and human recombinant 

thrombin can also be used.  

Hematoma in the pharynx or epiglottic regions frequently results in partial or 

complete airway obstruction; therefore, it should be treated with aggressive 

infusion therapy. Such bleeding may be precipitated by local infection or surgery.  

Administer prophylactic factor infusion therapy before an oral surgical procedure 

to prevent the need for further treatment.