Combinatorial thinking in chemistry and biology

Conclusions
The clearest message from this session was that the field of
combinatorial chemistry is benefitting from rapid advances in
efficiently synthesizing large numbers of related compounds
that differ in the order of combination of specific chemical
building blocks. The field has diverged into two challenging
areas, using either synthetic organic techniques to generate
biased libraries of compounds related to known therapeutic
leads or using recombinant DNA to generate similar, but much
larger, collections of biologically active polymers such as
peptides, proteins, or strands of DNA or RNA. In either case,
the critical technical advance is the ability to depart from the
synthesis and analysis of individually prepared molecules (for
example, a single site-directed protein mutant or the multi-step
synthesis of a single organic molecule), and instead develop
methods to generate many compounds in parallel or in a single
batch. If a screen is also developed that can give an accurate
positive signal in the presence of a very small amount of an
active compound, and if the chemical structure of that com-
pound can be either decoded or deduced from the design of the
library, then such experiments can systematically search for a
specific chemical activity among collections of compounds that
might otherwise never have been created by human hand.
It might be expected that further developments in this field
will be driven by technologies that allow investigators to
address increasingly large libraries, possibly by the presenta-
tion of libraries in spatial arrays using novel surface chemis-
tries. For example, with current lithographic methods, an
investigator might be able to synthesize greater than 2
16
different compounds in an immobilized 1-cm
2
array, allowing
direct screening of the library in a single step and in a very
miniaturized format (14). Such technologies may eventually
allow large combinatorial libraries to be distributed on chips
for chemical screens tailored to specific needs. As with the
other sessions on the Frontiers of Science, what recently seemed
impossible is now conceivable, and may soon be routine.
We gratefully acknowledge the comments and revisions provided by
Tom Alber and Nicholas Cozzarelli during the preparation of this
summary.
1.
Moin, P. & Kim, J. (1997) Sci. Am. 276 (1), 62–68.
2.
Gallop, M. A., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A. &
Gordon, E. M. (1994) J. Med. Chem. 37, 1233–1251.
3.
Gordon, E. M., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A. &
Gallop, M. A. (1994) J. Med. Chem. 37, 1386–1401.
4.
Scott, J. K. & Craig, L. (1994) Curr. Opin. Biotechnol. 5, 40–48.
5.
Houghten, R. A. (1994) Curr. Biol. 4, 564–567.
6.
Martin, E. J. (1995) J. Med. Chem. 38, 1431–1437.
7.
Uphoff, K. W., Bell, S. D. & Ellington, A. D. (1996) Curr. Opin.
Struct. Biol. 6, 281–288.
8.
Service, R. F. (1996) Science 272, 1266–1267.
9.
Thompson, L. A. & Ellman, J. A. (1996) Chem. Rev. 96, 555–600.
10.
Kick, E. K. & Ellman, J. A. (1995) J. Med. Chem. 38, 1427–1430.
11.
Smith, G. P. (1991) Curr. Opin. Struct. Biol. 1, 668–673.
12.
Clackson, T. & Wells, J. A. (1994) Trends Biotechnol. 12, 173–184.
13.
Wells, J. A. & de Vos, A. M. (1996) Annu. Rev. Biochem. 65,
609–634.
14.
Gallop, M. A., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A. &
Gordon, E. M. (1994) J. Med. Chem. 37, 1233–1251.
2782
From the Academy: Ellman et al.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997)
Downloaded from https://www.pnas.org by 213.230.111.12 on June 5, 2023 from IP address 213.230.111.12.