Combinatorial thinking in chemistry and biology



Yüklə 269,5 Kb.
Pdf görüntüsü
səhifə1/6
tarix16.08.2023
ölçüsü269,5 Kb.
#139565
  1   2   3   4   5   6
pnas.94.7.2779 (1)



Proc. Natl. Acad. Sci. USA
Vol. 94, pp. 2779–2782, April 1997
From the Academy
This paper serves as a summary of a symposium session as part of the Frontiers of Science series, held November 7–9,
1996, at the Arnold and Mabel Beckman Center of the National Academies of Sciences and Engineering in Irvine, CA.
Combinatorial thinking in chemistry and biology
J
ONATHAN
E
LLMAN
*, B
ARRY
S
TODDARD

,
AND
J
IM
W
ELLS

*Department of Chemistry, University of California, Berkeley, CA 94720;

Fred Hutchinson Cancer Research Center, 1124 Columbia Street, Seattle, WA 98104;
and

Department of Protein Engineering, Genentech, 460 Point San Bruno Boulevard, South San Francisco, CA 94080
Every scientific and technical field has a collection of problems
that are exceedingly difficult, if not impossible, to solve simply
because of the sheer number of possible answers. The advent
of increasingly powerful computers is now allowing some of
these problems to be addressed. For example, the problem of
describing and modeling turbulence in fluid dynamics (con-
sidered an intractable problem for many decades) is now
increasingly amenable to computational simulation and anal-
ysis (1). Problems of similar complexity are the biochemist’s
attempts to computationally design molecules that bind tightly
to a specific macromolecule. This goal has proven to be very
difficult, because the thermodynamic and kinetic factors that
determine the specificity and affinity of a binding event are
extremely complex. As a result, most drug leads have been
identified as a result of the random screening of biological
extracts or libraries of thousands of unrelated compounds.
Such methods, however, represent a relatively sparse sampling
of the almost countless number of potential molecules that can
be synthesized through current technologies.
Therefore, any method that accelerates the discovery of
such molecules, and provides an experimental foothold for
rigorous computational studies, is worthy of being described as
a ‘‘Frontier of Science.’’ The techniques described in this
session, termed ‘‘combinatorial’’ chemistry, provide methods
for the efficient synthesis and screening of libraries of related
compounds with well-defined levels of diversity. These meth-
ods can be used either to generate and screen large, unbiased
chemical libraries for a novel binding activity, or to create
smaller, less diverse libraries of compounds that are all de-
scended from a parental molecule with a previously deter-
mined biological activity. Combinatorial experiments are at-
tractive to biochemists because they allow the systematic,
rigorous screening of a large number of related compounds, in
search of molecules that can be further optimized for specific
purposes. As illustrated by the two talks in this session,
combinatorial chemistry has been facilitated by the develop-
ment of several technologies: (i) efficient methods for the
parallel synthesis of many unique compounds, each produced
by the coupling of individual reactants selected from large
collections of related building blocks; (ii) DNA cloning and
expression, which allows the generation of large numbers of
protein or nucleic acid molecules; and (iii) automated hard-
ware for the screening and analysis of the resulting libraries of
compounds.
This session described the field of combinatorial thinking in
two stages. First, the session built a general definition of what
is meant by combinatorial synthesis, including the issues of
molecular diversity and screening strategies (Stoddard). This
was followed by a pair of talks describing two very different
applications of combinatorial chemistry. The first (Ellman)
described the synthesis and screening of small libraries of
closely related organic compounds, generated from an initial
parental molecule. These libraries are screened for specific
enzyme inhibitors that might be candidates for new drug
molecules. The second talk (Wells) built on these themes,
describing the generation of large libraries of protein growth
hormone mutants using genetic techniques. These libraries are
screened for antagonists to signaling by the hormone receptor.

Yüklə 269,5 Kb.

Dostları ilə paylaş:
  1   2   3   4   5   6




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

gir | qeydiyyatdan keç
    Ana səhifə


yükləyin